Добавил:
kiopkiopkiop18@yandex.ru Вовсе не секретарь, но почту проверяю Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:

5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Рациональная_фармакотерапия_лекарственных_средств

.pdf
Скачиваний:
0
Добавлен:
24.03.2024
Размер:
5.12 Mб
Скачать

Глава 3. М холинолитики

нитах, в патогенезе которых значи тельную роль играет повышение пара симпатического тонуса.

Фармакокинетика

Для ипратропия бромида, тровентола, окситропия бромида и тиотропия бро мида вследствие их четвертичной структуры характерна низкая раство римость в жирах и крайне низкое про никновение через биологические обо лочки (слизистая оболочка трахео бронхиального дерева, ЖКТ, ГЭБ). Концентрация активного вещества в плазме крови находится на нижней границе определения, и измерить ее можно лишь в случае его значительной передозировки (соответствующей 28 ингаляционным дозам ипратропия бро мида), а также при использовании спе цифических методов обогащения. При ингаляции терапевтических доз значи мые сывороточные концентрации ип ратропия бромида в 1000 раз ниже, чем после приема внутрь и внутривенного введения. Кумуляции не обнаружено. Т1/2 ипратропия бромида — 64 мин, ти отропия бромида — 300 мин. При попа дании или введении в ЖКТ основная часть ЛС не всасывается и выводится в неизмененном виде через кишечник. Небольшое количество всасавшихся ЛС метаболизируется в печени и экс кретируется почками.

Действие тровентола начинается через 30—60 мин после ингаляции, достигает максимума к 1,5—2 ч и продолжается от 3—4 до 5—6 ч. Действие ипратропия бро мида наступает через 20—40 мин, дости гает максимума через 1—2 ч и продол жается 5—6 ч. Максимальный эффект тиотропия бромида отмечается в период от 1 до 4 ч после ингаляции и сохраняет ся в течение 10—15 (до 32) ч.

Место в терапии

Ингаляционные М холинолитики оказы вают лечебный и профилактический эф фект при бронхиальной астме легкой и средней степени тяжести, хроническом обструктивном бронхите. ЛС уменьшают бронхообструктивный синдром при хро ническом обструктивном бронхите, эм физеме легких и других бронхолегочных заболеваниях.

Эффективность ипратропия бромида и тиотропия бромида при ХОБЛ доказана в рандомизированных, плацебо контро лируемых клинических исследованиях. На фоне лечения этими ЛС происходило значимое улучшение показателей ФВД (увеличение ФЖЕЛ, ОФВ1, ПСВ), сни жение потребности в β2 адреномимети ках, уменьшение одышки и улучшение качества жизни.

Эффективность антихолинергичес ких ЛС при ХОБЛ выше, чем при брон хиальной астме. Отмечено также, что при обострениях ХОБЛ ингаляционные М холинолитики равны или превосхо дят по эффективности β2 адреномиме тики, которые вызывают расслабление гладкой мускулатуры бронхов незави симо от природы бронхоконстриктор ных стимулов.

К преимуществам ингаляционных М холинолитиков относится также и то, что не развивается тахифилаксия при длительном применении и не сни жается чувствительность у больных пожилого возраста. У больных с брон хиальной астмой и сопутствующей сер дечно сосудистой патологией М холи нолитики могут быть альтернативой адреномиметикам.

Применение М холинолитиков обосно вано также при ринитах, в патогенезе которых значительную роль играет по вышение парасимпатического тонуса.

57

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ

Блокируя мускариновые рецепторы же лез слизистой оболочки носа, ЛС преры вают парасимпатическую стимуляцию и уменьшают ринорею, в частности, при аллергическом, вазомоторном рините и на ранней стадии ОИР.

Ингаляционные М холинолитики при меняются и для диагностики бронхиаль ной астмы (выполнения фармакологиче ских проб).

Противопоказания

Противопоказаний, кроме гиперчувст вительности к компонентам ЛС, нет.

Побочные эффекты

Нежелательные эффекты встречаются у 3% больных. Они включают сухость и горечь во рту, боль в горле или в груди, кашель, очень редко — парадоксаль ный бронхоспазм, аллергические реак ции, тахикардию (при введении боль ших доз).

58

Взаимодействия

При одновременном применении М хо линолитики потенцируют бронхолити ческий эффект β2 адреномиметиков и ксантинов.

Литература

1.Синопальников А.И., Клячкина И.Л. Тио тропиум бромид: новые возможности в лечении хронической обструктивной болезни легких. РМЖ. № 15, 2001; 9: 658—661.

2.Чучалин А.Г. Хронические обструктив ные болезни легких. М., 1999; 512 с.

3.Pharmacological Sciences 1996 receptor and ion channel nomenclature supplement, ed. 7. New York: Elsevier Science, 1996; p. 5.

4.Middleton. Allergy: Principles and Practice. 5th ed. Mosby—Year Book., 1998; 668—670.

5.Disse, B., Reicl, R., Speck, G. et al. Ba 679 BR, a novel long acting anticholinergic bronchodilator. Life Sci. 1993; 52: 537—544.

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Глава 4. Антагонисты лейкотриеновых рецепторов

Глава 4. Антагонисты лейкотриеновых рецепторов

 

 

Цистеиниловые лейкотриены (лейкотриены С4, D4

Указатель описаний ЛС

 

 

и Е4) — биологически активные вещества, относя

 

 

Зафирлукаст

667

щиеся к числу наиболее важных медиаторов ал

Монтелукаст

718

лергического воспаления.

 

 

ЛТ, являясь медиаторами аллергии и воспаления,

 

 

оказывают различные негативные эффекты на ды

 

 

хательную систему и приводят к нарушению бронхи

 

 

альной проходимости. ЛТ — жирные кислоты, обра

 

 

зующиеся из арахидоновой кислоты под действием

 

 

5 ЛО и имеющие в 5 м положении гидроксигруппу, а

 

 

в 6 м положении — несколько боковых серосодержа

 

 

щих цепей. Боковыми цепями могут быть глутатион

 

 

(ЛТС4), цистеинилглицин (ЛТД4) или цистеин (ЛТЕ4).

 

 

В настоящее время идентифицированы следую

 

 

щие ЛТ: ЛТА4, ЛТВ4, ЛТС4, ЛТД4 и ЛТЕ4. Сначала

 

 

образуется ЛТА4, из него — ЛТВ4 и ЛТС4.

 

 

ЛТС4 быстро выделяется во внеклеточную среду, где

 

 

под действием глутамилтрансфераз превращается в

 

 

ЛТД4, из которого под влиянием аминопептидаз или

 

 

карбоксипептидаз в плазме крови, лейкоцитах и тка

 

 

нях в конечном итоге образуется ЛТЕ4. Превращение

 

 

ЛТС4 в ЛТД4 происходит в течение 3—5 мин, поэтому в

 

 

первые 15 мин синтеза ЛТД4 является основным ЛТ, в

 

 

то время как образование ЛТЕ4 — процесс более мед

 

 

ленный. ЛТЕ4 — конечный метаболит, он в значитель

 

 

ных количествах выводится с мочой и желчью.

 

 

ЛТ индуцируют стойкий бронхоспазм, гиперсе

 

 

крецию слизи, увеличивают проницаемость мелких

 

 

сосудов, вызывают инфильтрацию стенок бронхов

 

 

клетками воспаления, пролиферацию волокон

 

 

гладкой мускулатуры бронхов и т.д. ЛТ действуют

 

 

на бронхи через ЦЛТ1 рецепторы.

Механизм действия

Механизм действия антагонистов ЛТ определяется точкой их приложения:

2 антагонисты ЛТ рецепторов (зафирлукаст, мон телукаст) блокируют ЦЛT1 рецепторы;

2 зилеутон ингибирует 5ЛО.

59

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ

В настоящее время создано несколь ко ЛС — блокаторов ЛТ рецепторов: монтелукаст (сингуляр), зафирлукаст (аколат), пранлукаст (онон), побилу каст, верлукаст, циналукаст, иралу каст, томелукаст и др. Из них лишь за фирлукаст и монтелукаст зарегистри рованы в России. Ингибитор синтеза ЛТ зилеутон также не зарегистриро ван в нашей стране.

ЛС данной группы являются конку рентными селективными антагонистами ЦЛТ1 рецепторов, по отношению к кото рым они обладают высоким сродством, ингибируя эффекты цистеиниловых ЛТ С4, Д4 и Е4. Монтелукаст, зафирлукаст и др. не действуют на ЛТ рецепторы II ти па (ЦЛТ2), рецепторы к простагландинам

итромбоксанам, холинергические и гис таминовые рецепторы.

Вызываемые ЛТ спазм гладкой мус кулатуры бронхов, повышенная прони цаемость сосудов, гиперсекреция сли зи, замедление мукоцилиарного транс порта, хемотаксис эозинофилов и эози нофильная инфильтрация, гиперреак тивность бронхов, гиперплазия их гладкомышечных клеток устраняются или предотвращаются блокаторами

ЦЛТ1. Они оказывают противовоспали тельное действие, подавляя клеточные

инеклеточные компоненты воспаления

в бронхах, вызываемого антигенной провокацией. Эти ЛС ослабляют как ранний (аллергическую реакцию не медленного типа), так и поздний (через 4—8 ч после воздействия аллергена) астматический ответ. Они позволяют предупреждать приступы БА, вызван ные антигенами, аспирином, физичес кой нагрузкой и холодным воздухом

(табл. 4.1).

Терапевтический эффект монтелукас та достигается после первой дозы и под держивается на протяжении 24 ч. Тера певтический эффект зафирлукаста раз вивается в течение первых дней приема ЛС 2 раза в сутки.

Фармакокинетика

Все антогонисты ЛТ рецепторов явля ются ЛС для приема внутрь. Монтелу каст, зафирлукаст и зилеутон всасыва ются быстро и достаточно полно (табл. 4.2). Монтелукаст и зафирлукаст почти полностью связываются с белка ми плазмы, зилеутон — на 93%. Антого нисты ЛТ рецепторов метаболизиру ются в печени, имеют средний период полуэлиминации. Экскреция антогони стов ЛТ рецепторов происходит пре имущественно с желчью.

Таблица 4.1. Влияние ингибиторов ЛТ на различные виды бронхоспазма

 

 

Зафирлукаст

Монтелукаст

Зилеутон*

LТD4 — индуцированный бронхоспазм

+

+

 

Бронхоспастический ответ на провокацию аллергенами:

 

 

 

ранний

+

+

 

 

 

 

 

 

поздний

+

+

 

Астма физической нагрузки

+

+

 

Бронхиальная гиперреактивность

+

+

+

Холодовая астма

+

 

+

Аспириновая астма

+

+

+

 

 

 

 

 

Хроническая БА

+

+

 

 

 

 

 

 

60

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Глава 4. Антагонисты лейкотриеновых рецепторов

Таблица 4.2. Фармакокинетические свойства блокаторов ЛТ!рецепторов

Параметры/

F, %

Тmаx

СБ, %

Стер,

Продолжи!

Т1/2, ч Экскр.

Экскр.

препараты

 

 

 

мкг/мл

тельность

 

моч., %

желч., %

 

 

 

 

 

 

действия, ч

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Зафирлукаст

75%

3 ч

99%

0,25—4

12

10

10

89

Монтелукаст

 

 

99%

0,12—1,27

24

3—6

0,5

86

Обычные табл.

64%

3 ч

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Жевательные табл.

73%

2 ч

 

 

 

 

 

 

F — биодоступность; Тmax — время достижения максимальной концентрации в плазме крови; СБ — связь с белками плазмы; Стер — терапевтическая концентрация; Т1/2 — период полувыведения из плазмы крови

Место в клинической практике

В настоящее время продемонстрирована клиническая эффективность примене ния монтелукаста, зафирлукаста, пран лукаста и других антилейкотриеновых ЛС для лечения различных форм БА, в том числе у детей: атопической, аспири новой, астмы физического усилия. Бло каторы ЛТ рецепторов с успехом приме нялись в качестве основного патогенети ческого ЛС при легком и среднетяжелом течении заболевания и в сочетании с ГКС при тяжелом течении БА.

В результате проведенных исследова ний были сформулированы показания к назначению зафирлукаста у взрослых больных БА: в качестве ЛС первого ряда в плановом лечении легкой персистирую щей БА, в комбинированной терапии БА средней степени тяжести в сочетании с β2 адреномиметиками или ксантиновыми производными, для длительной терапии БА и профилактики астмы физического усилия, как альтернатива ингаляцион ным ЛС у больных с плохой техникой проведения ингаляций, которым предпо чтительнее прием эффективного ЛС внутрь. Зафирлукаст в качестве ЛС для лечения БА одобрен FDA (Департамент по лекарственным средствам и пищевым продуктам США), включен в перечень противоастматических ЛС в ряде других

стран. Зафирлукаст разрешен у детей с 7 лет, монтелукаст разрешен у детей с 6 лет. В отличие от зафирлукаста, монте лукаст назначается лишь 1 раз в сутки.

Использование блокаторов ЛТ рецеп торов позволяет у ряда больных улуч шить контроль за течением БА и умень шить частоту приступов БА. В тоже вре мя противовоспалительное действие ЛС этой группы значительно уступает по выраженности ГКС. Применение антаго нистов ЛТ рецепторов является альтер нативой увеличения доз ингаляционных ГКС при недостаточном контроле за БА. Эти ЛС могут применяться совместно со средними и высокими дозами ингаляци онных ГКС. Другой сферой применения антагонистов ЛТ рецепторов является аспириновый вариант БА.

Противопоказания и предостережения

Общими противопоказаниями к исполь зованию антогонистов ЛТ рецепторов яв ляются гиперчувствительность к этим ЛС и детский возраст (для монтелукаста — до 6 лет, для зафирлукаста — до 7 лет).

Побочные эффекты

Препараты из группы блокаторов ЛТ рецепторов обычно хорошо пере

61

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ

носятся. Наименее токсичным из них

2

зафирлукаст в редких случаях может

является монтелукаст. При назначе

 

оказывать гепатотоксическое действие

нии его больным БА даже в дозах

 

— от повышения активности сыворо

200 мг в сутки в течение 22 недель и

 

точных трансаминаз до лекарственно

900 мг в сутки в течение 1 недели, что

 

го гепатита (вялость, утомляемость,

в 20—90 раз больше обычных доз,

 

апатия, тошнота, рвота, боли в правом

клинически

значимых нежелатель

 

подреберье, увеличение печени, жел

ных явлений не наблюдалось. Тем не

 

туха и зуд), которые проходят после

менее описаны следующие побочные

 

отмены ЛС;

эффекты:

 

2

зафирлукаст может вызывать фарин

2

головная боль (> 1% случаев);

 

гит и гриппоподобные симптомы, а у по

2

боли в животе (> 1% случаев примене

 

жилых пациентов повышать восприим

 

ния монтелукаста) и желудочно ки

 

чивость к респираторным инфекциям,

 

шечные расстройства (при использо

 

однако причинно следственная связь с

 

вании зафирлукаста и др.);

 

приемом препарата не установлена.

2 аллергические реакции (редко): кра

 

 

 

 

пивница,

ангионевротический отек,

 

С осторожностью ЛС этой группы на

 

сыпь;

 

значаются у больных с печеночной недо

2 во время терапии зафирлукастом в

статочностью, циррозом печени.

 

редких случаях возможно повышение

 

Применение этих ЛС у беременных

 

уровня трансаминаз сыворотки крови.

нежелательно (степень тератогенности

 

В случае возникновения клинических

— категория С), так как безопасность их

 

признаков, указывающих на дисфунк

у беременных женщин не установлена.

 

цию печени (вялость, утомляемость,

 

 

 

 

апатия, тошнота, рвота, боли в правом

 

 

 

 

подреберье, увеличение печени, жел

Взаимодействия

 

туха и зуд), препарат следует отме

 

 

 

 

Взаимодействие блокаторов ЛТ рецеп

 

нить. Данные явления проходят после

 

отмены ЛС;

торов описано в таблице 4.3.

Таблица 4.3. Взаимодействие блокаторов ЛТ!рецепторов с другими ЛС

 

 

 

 

Блокаторы

Другие ЛС

 

Результат взаимодействия

ЛТ!рецепторов

 

 

 

 

 

 

 

 

Зафирлукаст

Теофиллин

 

Снижение концентрации зафирлукаста в

 

 

 

 

плазме крови на 30%

 

 

 

 

Повышение концентрации теофиллина

 

 

 

 

в плазме крови вдвое

Зафирлукаст

Эритромицин

 

Снижение концентрации зафирлукаста

 

 

 

 

в плазме крови на 40%

Зафирлукаст

Ацетилсалициловая кислота

Повышение концентрации зафирлукаста

 

 

 

 

в плазме крови на 45%

 

 

 

 

 

Зафирлукаст

Варфарин

 

Увеличение протромбинового времени на 35%

Зафирлукаст

Терфенадин

 

Уменьшение AUC зафирлукаста на 54%

 

 

 

 

 

Зафирлукаст

ГКС

 

Повышение эффективности

Монтелукаст

β2@адреномиметики

 

 

 

 

 

Лоратадин

 

 

 

Монтелукаст

Фенобарбитал

 

Уменьшение AUC монтелукаста на 40%

 

 

 

 

 

 

62

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Глава 4. Антагонисты лейкотриеновых рецепторов

Литература

1.Колганова Н.А., Осипова Г.Л., Горячкина Л.А. и др. Аколат — антагонист лейко триенов, новый препарат для базисной терапии бронхиальной астмы. Пульмо нология. № 3, 1998; 24—28.

2.Лукьянов С.В., Духанин А.С., Белоусов Ю.Б., Середа Е.В., Лукина О.Ф. Функци ональное состояние лейкотриеновых рецепторов эозинофилов у детей с брон хиальной астмой на фоне лечения мон телукастом. Клиническая фармаколо гия и терапия. № 5, 2000; 17—20.

3.Adkins J.C., Brogden R.N. Zafirlukast. A review of its pharmacology and thera peutic potential in the management of asthma. Drugs. № 1, 1998; 55: 121—144.

4.Аharony D. Pharmacology of leukotriene receptor antagonists. Am J Respir Crit Care Med. № 6, 1998; 157 (Pt 2): 214—218; dis cussion 218—219, 247—248.

5.Chanez P., Bougeard Y.H., Vachier I., Godard P. Leukotriene antagonists. A new approach in asthma. Presse Med. № 5, 1997; 26: 234—239.

6.Devillier P., Millart H., Advenier C. The anti leukotrienes: their use in asthma. Rev. Med. Brux. № 4, 1997; 18: 279—285.

7.Drazen J.M. Clinical pharmacology of leukotriene receptor antagonists and 5 lipoxigenase inhibitors. Am J Respir Crit Care Med. № 6, Jun. 1998; 157 (Pt 2): 233— 237; discussion 247—248.

8.Drazen J.M. Pharmacology of leukotriene receptor antagonists and 5 lipoxigenase inhibitors in the management of asthma. Pharmacotherapy. № 1, Jan. 1997; 17 (Pt 2): 22—30.

9.Hay D.W. Pharmacology of leukotriene receptor antagonists. More than inhibitors of bronchoconstriction. Chest. № 2, Feb. 1997; 111: 35—45.

10.Henriksen A.H., Bjermer L. Leukotrienes and asthma. Clinical and experimental experiences with leukotriene receptor antagonists and leukotriene synthesis inhibitors. Tidsskr. Nor. Laegeforen. № 5, Feb. 1997; 117: 647—651.

11.NHLBI/WHO Workshop Report: Global Strategy for Asthma Management and Prevention. NIH Publication № 02 3659. Feb. 2002; 1—177.

12.Sorkness C.A. The use of 5 lipoxigenase inhibitors and leukotriene receptor antag onist in the treatment of chronic asthma. Pharmacotherapy. № 1, Jan. 1997; 17 (Pt 2): 50—54.

13.Tan R.A. The role of antileukotriens in asthma management. Curr. Opin. Pulm. Med. № 1, Jan. 1998; 4: 25—30.

14.Tan R.A., Spetor S.L. Antileukotriene agents. Curr. Opin. Pulm. Med. № 3, May 1997; 3: 215—220.

15.Wenzel S.E. New approaches to anti inflammatory therapy for asthma. Am J Med. № 3, Mar. 1998; 104: 287— 300.

63

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ

Глава 5. Стабилизаторы мембран тучных клеток

Указатель описаний ЛС

Кетотифен

678

Кромоглициевая

 

кислота

689

Недокромил

720

Стабилизаторы мембран тучных клеток широко ис пользуются для лечения больных с легким или среднетяжелым течением БА, а также с аллергиче ским ринитом.

К группе стабилизаторов мембран тучных клеток относятся кетотифен и производные кромона — кромоглициевая кислота и недокромил.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Механизм действия стабилизаторов мембран туч ных клеток обусловлен торможением высвобожде ния из клеток мишеней, особенно из тучных кле ток, медиаторов аллергии — гистамина и других биологически активных веществ. Высвобождение этих веществ из гранул тучных клеток происходит при взаимодействии на поверхности клетки антиге на с антителом. Предполагают, что кетотифен и кромоны опосредованно тормозят поступление в клетку необходимых для дегрануляции ионов Ca2+, блокируя проводимость мембранных каналов для ионов Cl , а также ингибируют фосфодиэстеразу и процесс окислительного фосфорилирования.

Торможение функции клеток мишеней аллергии делает возможным применение данных ЛС для предупреждения приступов БА, индуцируемых аллергенами, физической нагрузкой и холодным воздухом. При их регулярном применении наблю дается снижение частоты и тяжести обострений БА, уменьшение потребности в бронхоспазмолити ческих ЛС, предупреждение появления симптомов заболевания, вызванных физической нагрузкой.

Кетотифен обладает антианафилактическим и антигистаминным действием, ингибирует высво бождение медиаторов воспаления (гистамина, лей котриенов) тучными клетками и базофилами, явля ется антагонистом кальция, устраняет тахифилак сию β адренорецепторов. Он уменьшает гиперре активность дыхательных путей, связанную с фак

64

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Глава 5. Стабилизаторы мембран тучных клеток

тором активации тромбоцитов или воз действием аллергенов; подавляет накоп ление в дыхательных путях эозинофи лов. ЛС также блокирует Н1 гистамино вые рецепторы.

Кромогликат натрия предотвращает развитие ранней и поздней фазы аллер ген индуцируемой бронхообструкции, уменьшает бронхиальную гиперреак тивность, предупреждает бронхоспазм, вызванный физической нагрузкой, хо лодным воздухом и ингаляцией аллерге на. Вместе с тем он не обладает бронхо расширяющим и антигистаминным свой ствами. Основным механизмом его дей ствия является ингибирование высво бождения медиаторов аллергии из кле ток мишеней, предупреждение ранней и поздней стадий аллергической реакции в ответ на иммунологические и другие стимулы в легких. Известно, что кромог ликат натрия действует на рецепторный аппарат бронхов, повышает чувстви тельность и концентрацию β адреноре цепторов. ЛС блокирует рефлекторную бронхоконстрикцию ингибированием ак тивности С волокон чувствительных окончаний блуждающего нерва в брон хах, что приводит к высвобождению суб станции Р и других нейрокининов. По следние являются медиаторами нейро генного воспаления и вызывают бронхо констрикцию. Профилактическое ис пользование кромогликата натрия угне тает рефлекторный бронхоспазм, вы званный стимуляций чувствительный нервных С волокон.

Недокромил натрия сходен по химиче ской структуре и по механизму действия с кромогликатом натрия, однако, как по казали экспериментальные и клиничес кие исследования, недокромил натрия в 4—10 раз эффективнее кромогликата натрия в отношении предупреждения развития бронхиальной обструкции и аллергических реакций. Недокромил на

трия способен подавлять активацию и высобождение медиаторов аллергии из большего числа иммунокомпетентных клеток (эозинофилов, тучных клеток, ба зофилов, макрофагов, тромбоцитов), что связано с влиянием ЛС на хлорные кана лы клеточных мембран. Он тормозит IgE зависимую секрецию гистамина и простагландина D2 из тучных клеток легкого человека, предотвращает мигра цию эозинофилов из сосудистого русла и ингибирует их активность. ЛС восста навливает функциональную активность реснитчатых клеток, блокирует высво бождение эозинофильного катионного белка эозинофилами.

Фармакокинетика

Кетотифен практически полностью вса сывается при приеме внутрь. Биодоступ ность составляет 50%. Время достиже ния максимальной концентрации состав ляет 2—4 ч. С белками плазмы связыва ется на 75%. Выводится из организма в основном с мочой. Причем выведение ЛС протекает в 2 фазы: короткая фаза име ет период полувыведения 3—5 ч, более длинная фаза — 21 ч. В течение 48 ч с мо чой выводится основная часть принятой разовой дозы: 1% — в неизмененной форме и 60—70% в виде неактивного ме таболита. Метаболизм кетотифена у де тей аналогичен взрослым, однако кли ренс более высокий, поэтому детям стар ше трех лет назначается суточная доза взрослых пациентов.

Молекула кромогликата натрия высо кополярна, обладает липофобными и кислотными свойствами. Плохо всасыва ется в ЖКТ. Медленная абсорбция ЛС обеспечивает его относительно длитель ное присутствие на слизистой оболочке бронхов. После ингаляции дозированного аэрозоля примерно 10% ЛС абсорбирует

65

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ

ся из дыхательных путей в системный кровоток. Остальная часть выводится с выдыхаемым воздухом или оседает на стенках ротоглотки, затем проглатыва ется и выводится из организма через пи щеварительный тракт, из которого в сис темный кровоток всасывается вновь 1% ЛС. Около 65% ЛС связывается с белка ми плазмы и не метаболизируется. При непосредственном введении кромогли ката натрия (1 мг) в бронх 2 го порядка начальный период полуэлиминации со ставляет 2 мин, конечный — около 65 мин и время достижения максималь ной концентрации (около 9 нг/мл) в кро ви — 15 мин. Кромогликат натрия не проникает в клетки, не метаболизирует ся и экскретируется в неизменном виде с мочой и желчью. После ингаляции около 10% недокромила натрия попадает в мелкие бронхи и легочную ткань, где действует на клетки мишени аллергии. 5% введенной дозы попадает в систем ный кровоток, 2—3% абсорбируется из ЖКТ. Связь с белками плазмы — до 89%. Не метаболизируется, выводится из ор ганизма в неизменном виде с мочой (око ло 70%) и калом (около 30%).

Место в терапии

Показания:

2БА, включая астму физического уси лия (в качестве средств базисной тера пии);

2поллиноз, аллергический ринит.

Кромогликат натрия в 70—80 е годы широко использовался в лечении аллер гического ринита в виде порошка, аэро золей, эндоназального электрофореза. Однако топические глюкокортикоиды и антигистаминные ЛС II—III поколений значительно превосходят кромоны и в эффективности, и в удобстве примене

66

ния для пациентов. Кромогликат натрия необходимо вводить 4—6 раз в течение дня, и это существенно снижает привер женность пациентов к лечению. Недо кромил натрия лишь не намного эффек тивнее и чуть быстрее начинает действо вать. С другой стороны, кромогликат и недокромил натрия безопасны и практи чески полностью лишены побочных эф фектов. Кромоны не всасываются с по верхности слизистой оболочки носа, ока зывая исключительно местный эффект. Та часть ЛС, которая попадает в желу док, также практически не всасывается (биодоступность не более 1%) и полно стью выводится через пищеварительный тракт. Кромоны оказывают действие лишь на определенные симптомы АР (чихание, жжение, ринорея), но значи тельно менее эффективны в отношении заложенности носа.

Противопоказания и предостережения

Противопоказания:

2гиперчувствительность;

2беременность;

2кормление грудью.

Стабилизаторы мембран тучных кле ток следует применять длительно, в на чале лечения не следует сразу отменять противоастматические и профилактиче ские ЛС, применяемые больным ранее. Пациент должен быть проинструктиро ван относительно регулярного приема стабилизаторов мембран тучных клеток в отличие от приема ЛС, эпизодически используемых для купирования явлений бронхиальной обструкции. Отменять стабилизаторы мембран тучных клеток нужно постепенно в течение 2—4 недель, причем в этот период возможен рецидив заболевания.

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/