5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Рациональная_фармакотерапия_лекарственных_средств

ном диабете, артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, сердечных аритмиях, тиреотоксикозе, беременности, а также у детей младше 2 лет, потому что интервал между терапевтической и ток сической дозой ЛС невелик.

Важную роль играет форма выпуска ЛС. Обычные носовые капли практически невозможно дозировать, так как большая часть введенного раствора сразу же сте кает по дну полости носа в глотку. В этом случае не только не достигается необхо димый лечебный эффект, но и возникает угроза передозировки ЛС. В этом плане предпочтительнее назначение дозиро ванных аэрозолей ксилометазолина.

Взаимодействия

Топические глюкокортикоиды повыша ют терапевтическую эффективность де конгестантов. Другие сосудосуживаю щие средства, ингибиторы МАО, три циклические и тетрациклические анти депрессанты усиливают системные по бочные эффекты адреномиметиков.

Литература

1.Руководство по диагностике и лечению бронхиальной астмы. Пер. с англ. под ред. А.Н. Цой. М., 1998; 50 с.

2.Barnes P. Effect of beta#agonists on inflammatory cells. J. Allergy Clin. Im# munol. № 2, 1999; 104: 10—17.

3.Bremner P., Burgess C., McHaffie D. et al. The effect of hypercapnia and hypoxemia on the cardiovascular responses to isoproterenol. Clin. Pharmacol. Ther. 1994; 56: 302—308.

4.Canаdian asthma consensus report, 1999. CMAJ. 1999; 161: 11 Suppl.

5.Global initiative for chronic obstructive lung disease. National Heart, Lung and Blood Institute, NIH and WHO. 2001.

6.International Consensus Report on Diag# nosis and Treatment of Asthma. National Heart, Lung and Blood Institute, National Institutes of Health. NIH publication. Eur Respir J. 1992; 5: 601—641.

7.Johnson M. β2#Adrenoceptor agonists: optimal pharmacological profile. The role of β2#agonists in asthma management. The Medicine Group, Oxford. 1993; 6—8.

8.Johnson M., Butchers P., Coleman R. et al. The pharmacology of salmeterol. Life Sci. 1993; 52: 2131—2147.

9.Johnson M., Coleman R. Mechanisms of action β2#adrenireceptor agonists. Asthma and Rhinitis. Ed. W. Busse, S. Holgate.

Blackwell Science. 1995; 1278—1308.

10.Lipworth B. Treatment of acute asthma. Lancet. 1997; 350 (Suppl II): 18—23.

11.Lipworth B., Clark D., Koch P. et al.

Pharmacokinetics and extrapulmonary β2#adrenoceptor activity of nebulised racemic salbutamol and its R and S iso#

mers in healthy volunteers. Thorax. 1997; 52: 849—852.

12.Madison M.J., Irvin R.S. Chronic obstruc# tive pulmonary disease. Lancet. 1998; 352: 467—473.

13.Malm L., Anggard A. Vasoconstrictors. Mygind N., Naclerio R.M. (eds.). Allergic and non#allergic rhinitis. Clinical aspects. Copenhagen: Munksgaard. 1993; 95—100.

14.Newhouse M., Chapman K., McCallum A. et al. Cardiovascular safety of high doses of inhaled fenoterol and albuterol in acute severe asthma. Chest. 1996; 110: 595—603.

15.Pauwels R., Lofdahl C.#G., Postma D. et al. Effect of inhaled formoterol and budesonide on exacerbations of asthma. N

Engl J Med. 1997; 337: 1405—1411.

16. Suissa S., Ernst P., Boivin J.#F. et al. A cohort analysis of excess mortality in asthma and the use of inhaled beta ago# nists. Am J Respir Crit Care Med. 1994; 149: 604—610.

Важная роль гистамина в патогенезе большинства аллергических заболеваний обусловливает широкое использование антагонистов Н1 рецепторов гистамина в качестве противоаллергических средств.

Еще в 1937 г. Bouvet и Staub описали тормозящее действие некоторых аро матических аминов на сокращение гладкой мускулатуры, вызванное гис тамином. В клинической практике эти соединения не использовались из за их высокой токсичности.

Первым антигистаминным препара том, примененным в клинике, был хлоропирамин, предложенный и изу ченный Halpern в 1942 г. Позже им же были описаны фенотиазин и его про изводные, широко применяемые в клинической практике до настоящего времени.

Принято разделять АГЛС на седа тивные, или I поколения (классичес кие), и неседативные, или II поколе ния.

Классификация классических АГЛС строится на основании характеристики группы "Х", соединенной с этиламино вым ядром (табл. 10.2).

Антигистаминной активностью обла дают также некоторые ЛС с мембрано стабилизирующей противоаллергичес кой активностью. Так как данные ЛС об ладают некоторыми характеристиками АГ I поколения, они представлены в дан ном разделе (табл. 10.3).

Механизм действия

Механизм действия антигистаминных препаратов состоит в блокировании ими Н1 рецепторов гистамина. АГЛС, в част ности фенотиазины, блокируют такие эффекты гистамина, как сокращение гладкой мускулатуры кишечника и брон хов, повышение проницаемости сосудис той стенки и т.д. В то же время эти препа раты не снимают стимулируемую гиста мином секрецию соляной кислоты в же лудке и вызванные гистамином измене ния тонуса матки.

Классические Н1 антагонисты являются конкурентными блокаторами Н1 рецепто

Таблица 10.2. Классификация антигистаминных препаратов

I поколения по химической структуре

Таблица 10.3. Н1&антагонисты с мембраностабилизирующим действием на тучные клетки

ров, их связывание с рецепторами быст рое и обратимое, поэтому для достижения фармакологического эффекта необходи мы достаточно высокие дозы препаратов.

Вследствие этого чаще проявляются нежелательные эффекты классических АГЛС. Большинство ЛС I поколения ока зывают кратковременное действие, по этому необходим их прием 3 раза в сутки.

Практически все АГЛС I поколения, помимо гистаминовых, блокируют и дру гие рецепторы, в частности, холинерги ческие мускариновые рецепторы.

Фармакологические эффекты АГЛС I поколения:

2 антигистаминное действие (блокада Н1 гистаминовых рецепторов и устра нение эффектов гистамина);

2антихолинергическое действие (умень шение экзокринной секреции, повыше ние вязкости секретов);

2центральная холинолитическая ак тивность (седативное, снотворное дей ствие);

2усиление действия депрессантов ЦНС;

2потенцирование эффектов катехола минов (колебания АД);

2местноанестезирующее действие.

Некоторые ЛС обладают антисерото ниновой (пиперидины) и антидопамино вой (фенотиазины) активностью. Фено тиазиновые препараты могут блокиро вать α адренергические рецепторы. От дельные АГЛС проявляют свойства ме стных анестетиков, оказывают стабили зирующее действие на мембраны, хини диноподобные эффекты на сердечную

мышцу, что может проявляться умень шением рефрактерной фазы и развити ем желудочковой тахикардии.

Антагонисты Н1 гистаминовых ре цепторов I поколения обладают следу ющими недостатками:

2 неполная связь с Н1 рецепторами, в связи с этим необходимы относитель но высокие дозы;

2кратковременный эффект;

2блокирование М холинорецепторов, α адренорецепторов, Д рецепторов,

5 НТ рецепторов, кокаиноподобное и хинидиноподобное действие;

2побочные эффекты АГЛС I поколения не позволяют достигать высоких кон центраций в крови, достаточных для выраженной блокады Н1 рецепторов;

2из за развития тахифилаксии необхо димо чередование АГЛС разных групп каждые 2—3 недели.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства основ ных Н1 гистаминоблокаторов I поколе ния приведены в таблице 10.4.

Место в терапии

Несмотря на перечисленные выше недо статки, Н1 антагонисты I поколения про должают использоваться в клинической практике (табл. 10.5). Несомненным до стоинством их является возможность как перорального, так и парентерального введения препаратов (выпуск препара тов в ампулах и таблетках).

Н1 антагонисты I поколения имеют преимущества в следующих случаях:

2 купирование острых аллергических реакций (крапивница, отек Квинке), когда требуется парентеральное вве дение лекарственных средств;

2симптоматическая терапия острых ре спираторных вирусных инфекций (ме стное и пероральное назначение в со ставе комбинированных препаратов) устраняет зуд в носу, чихание;

2холинергическая крапивница.

Показания к применению Н1 антаго нистов I поколения:

2аллергические заболевания:

—сезонный аллергический ринит, конъюнктивит;

—круглогодичный аллергический ри нит, конъюнктивит;

—острая крапивница и отек Квинке;

—хроническая рецидивирующая крапивница;

—пищевая аллергия;

—лекарственная аллергия;

—инсектная аллергия;

—атопический дерматит;

2повышенная чувствительность неаллер гического генеза, вызванная гистамино либерацией или профилактическое при менение при введении либераторов гис тамина (реакции на рентгеноконтраст ные средства, на введение декстранов, медикаментозная, пищевая и др.);

2профилактическое применение при введении либераторов гистамина;

2бессонница;

2рвота беременных;

2вестибулярные расстройства;

2простудные заболевания (ОРВИ).

Побочные эффекты

Классические Н1 антагонисты могут оказывать снотворный эффект, связан ный с проникновением препаратов через гематоэнцефалический барьер и блока дой Н1 рецепторов в ЦНС, чему способ ствует их липофильность. Другими про явлениями действия этих препаратов на ЦНС могут быть нарушения координа

ции, вялость, головокружение, снижение способности концентрировать внимание.

Известно противорвотное действие АГЛС (этаноламинов), которое связано как с Н1 антагонистическим действием, так и отчасти с холинолитической и се дативной активностью. Этот эффект АГЛС используется в лечебных целях.

При приеме Н1 антагонистов I поколе ния могут наблюдаться побочные явле ния со стороны пищеварительной систе мы (повышение или снижение аппетита, тошнота, рвота, понос, неприятные ощу щения в эпигастральной области).

При длительном использовании клас сических Н1 антагонистов часто развива ется снижение терапевтической эффек тивности препаратов (тахифилаксия).

Некоторые препараты обладают мест ноанестезирующими свойствами.

В редких случаях возможно кардио токсическое действие (удлинение интер вала QT).

Противопоказания и предостережения

Противопоказания к применению АГЛС I поколения, кроме гиперчувствительно сти к препарату, относительные:

2беременность;

2кормление грудью;

2работа, требующая высокой психичес кой и двигательной активности, кон центрации внимания;

2задержка мочеиспускания.

Учитывая наличие атропиноподобного эффекта, препараты этой группы не сле дует назначать больным бронхиальной астмой, глаукомой и аденомой предста тельной железы. Осторожность требует ся при назначении АГЛС I поколения при астенодепрессивных состояниях и сердечно сосудистых заболеваниях.

Взаимодействия

АГЛС I поколения потенцируют антихо линергическое действие М холинобло каторов, синтетических противосудо рожных препаратов, нейролептиков, трициклических антидепрессантов, ин гибиторов МАО, средств для лечения паркинсонизма.

АГЛС усиливают центральное депрес сивное действие гипнотических средств (общих анестетиков), седативных и сно творных средств, транквилизаторов, нейролептиков, анальгетиков централь ного действия, алкоголя.

Антигистаминные препараты для местного применения

Антигистаминные ЛС для местного при менения представляют собой эффектив ные и высокоспецифичные антагонисты H1 гистаминорецепторов, выпускаемые в виде назального спрея и глазных ка пель. Назальный спрей обладает эффек том, сравнимым с пероральными антиги стаминными ЛС.

К Н1 гистаминоблокаторам для мест ного применения относятся азеластин, левокабастин и антазолин.

Применение левокабастина и азелас тина может быть рекомендовано при лег ких формах заболевания, ограниченных только одним органом (при аллергичес ком рините, конъюнктивите) или "по по требности" на фоне лечения другими препаратами. Действие этих лекарст венных средств только местное. При ал лергическом рините левокабастин и азе ластин эффективно снимают зуд, чиха ние, ринорею, а при аллергическом конъюнктивите — зуд, слезотечение, по краснение глаз. При регулярном исполь

зовании дважды в день они могут пре дотвратить развитие симптомов сезон ного и круглогодичного аллергического ринита.

Очевидным преимуществом местных АГЛС является исключение побочных эффектов (в том числе снотворного), ко торые могут возникать при применении препаратов системного действия. Это объясняется тем, что при местном при менении Н1 АГЛС их концентрация в крови намного ниже той, которая способ на вызвать системное действие. Для то пических антигистаминных препаратов характерно достижение достаточно вы соких локальных концентраций препа рата при низкой дозе и быстрое начало терапевтического эффекта (через 15 мин после применения).

Топические антигистаминные ЛС об ладают также некоторым противовос палительным действием (азеластин мо жет тормозить активацию клеток ми шеней аллергии: тучных клеток, эози нофилов и нейтрофилов) и способнос тью быстро улучшать затрудненное но совое дыхание. Однако этот эффект значительно менее выражен и менее стоек по сравнению с топическими глю кокортикоидами.

Левокабастин назначают с осторожно стью при нарушении функции почек (70% выводится с мочой в неизмененном виде). Возможно появление горечи во рту при лечении азеластином в форме глаз ных капель. Редко отмечается сухость и раздражение слизистых оболочек крат ковременное извращение вкуса. Не реко мендовано использование контактных линз при применении глазных форм ме стных АГЛС.

Для местных АГЛС взаимодействие с другими ЛС не описано.

В конце 70 х годов прошлого века на фармацевтический рынок поступили Н1 антагонисты II поколения, имеющие ряд преимуществ, в том числе высокое сродство с Н1 рецепторами. Именно по этому Н1 антагонисты II поколения в те рапевтических дозах не оказывают ан тагонистического действия по отноше нию к таким медиаторам, как ацетилхо лин, катехоламины, дофамин, и, вслед ствие этого, не дают многих побочных эффектов, свойственных Н1 антагонис там I поколения.

В 1977 г. появились первые сообщения о терфенадине, в последующие годы стали известны другие соединения (астемизол, цетиризин, лоратадин, акривастин, эбас тин, фексофенадин, дезлоратадин), кото рые оказывали выраженный антигиста минный эффект и не имели заметного цен трального действия. Эти ЛС были названы Н1 антагонистами II поколения (табл. 10.6).

Таблица 10.6. Н1&антагонисты II поколения

Большинство этих препаратов имеют следующие преимущества:

2 высокая специфичность и высокое сродство к Н1 гистаминорецепторам;

2быстрое начало действия;

2большая продолжительность антигис таминного эффекта (до 24 ч);

2отсутствие блокады других типов ре цепторов;

2отсутствие проникновения через гема тоэнцефалический барьер в терапев тических дозах;

2отсутствие связи абсорбции и приемом пищи (кроме астемизола);

2отсутствие тахифилаксии.

Фармакокинетика

Н1 антагонисты хорошо всасываются из желудочно кишечного тракта при приеме внутрь, пик концентрации в крови через 2 ч. Большинство Н1 антагонистов II поко ления, за исключением фексофенадина и цетиризина, подвергается печеночному метаболизму с образованием активных со единений. Антигистаминный эффект боль шинства препаратов осуществляется за счет накопления в крови активных метабо литов в достаточной концентрации. Синтез метаболитов осуществляется изофермен том СYP3A4 системы цитохрома Р450.

Выведение Н1 блокаторов и их метабо литов осуществляется через почки и пе чень. При нарушении функции печени концентрация этих препаратов в крови повышается.

Скорость элиминации препаратов из крови варьирует в широких пределах от нескольких часов для терфенадина до нескольких дней для астемизола. Период полувыведения препаратов с возрастом увеличивается.

Максимальный антигистаминный эф фект блокаторов Н1 рецепторов наблю дается через несколько часов после пика концентрации препаратов в крови и про должается, даже если концентрация их в сыворотке низкая, вероятно, за счет дей ствия активных метаболитов.