5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Рациональная_фармакотерапия_лекарственных_средств

стью в отношении этих микроорганиз мов. Позднее, в 70 е годы, в клинической практике появились цефалоспорины II поколения, а в 80 е годы — ЛС III поко ления.

Цефалоспорины II поколения (цефа мандол, цефуроксим, цефокситин) име ли повышенную по сравнению с цефало споринами I поколения активность в от ношении грамотрицательных возбудите лей, прежде всего H. influenzae, и боль шую устойчивость к действию бета лак тамаз. В то же время эти ЛС сохраняли высокую активность в отношении грам положительных бактерий. Применение ЛС II поколения при госпитальных ин фекциях ограничивали низкая актив ность в отношении некоторых грамотри цательных микроорганизмов (Enterobac ter spp., Citrobacter spp., Serratia spp., P. rettgeri, Klebsiella spp., P. vulgaris) и отсутствие природной чувствительности к названным ЛС у Pseudomonas spp. и Acinetobacter spp.

Появление цефалоспоринов III поко ления (цефотаксим, цефтриаксон, цеф тазидим, цефоперазон), высоко актив ных в отношении большинства грамот рицательных микроорганизмов, позво лило подобрать ключ к решению пробле мы возрастающей резистентности госпи тальных штаммов грамотрицательных бактерий и давало определенные надеж ды на прогресс в лечении серьезных ин фекций в стационаре. Действительно, в 80 е годы большинство госпитальных штаммов микроорганизмов проявляло высокую чувствительность к цефалоспо ринам III поколения.

В конце 80 х годов были созданы ЛС IV поколения, которые сочетали в себе высокую активность цефалоспоринов I—II поколений в отношении стафило кокков и цефалоспоринов III поколения в отношении грамотрицательных мик роорганизмов.

На сегодняшний день ЛС IV поколения имеют наиболее широкий спектр анти микробной активности среди цефалоспо риновых антибиотиков. Цефалоспорины IV поколения в некоторых случаях про являют активность в отношении тех штаммов Enterobacteriaceae, которые устойчивы к ЛС III поколения.

Таким образом, у цефалоспоринов от I к IV поколению увеличивается актив ность в отношении грамотрицательных бактерий и пневмококков, и немного сни жается активность в отношении стафи лококков от I к III поколению.

Цефалоспорины с выраженной анти анаэробной активностью (цефамицины): цефокситин, цефотетан, цефметазол.

Цефалоспорины с активностью в отно шении P. aeruginosa и других нефермен тирующих микроорганизмов: цефтази дим, цефоперазон, цефепим, цефопера зон/сульбактам.

Все цефалоспорины практически ли шены активности против энтерококков, малоактивны против грамположитель ных анаэробов и слабоактивны против грамотрицательных анаэробов.

Природная активность и приобретенная резистентность микроорганизмов к цефа лоспоринам представлены в таблице 16.2.

Цефалоспорины хорошо переносятся. Наиболее частые нежелательные явле

Таблица 16.2. Сравнительная активность in vitro цефалоспориновых антибиотиков

ния при их применении — аллергичес кие реакции (2—3%), хотя они возникают существенно реже по сравнению с пени циллинами. Примерно у 10% больных с гиперчувствительностью к пенициллину возникают перекрестные реакции на це фалоспорины.

Из других нежелательных реакций следует отметить местную болезнен ность при в/м введении цефалоспоринов. Флебиты при в/в введении наблюдаются редко (менее 1%).

Реакции желудочно кишечного тракта встречаются нечасто (около 2%), обычно при применении оральных ЛС. Паренте ральные цефалоспорины, выделяющиеся с желчью (цефоперазон, цефтриаксон), чаще вызывают диарею. Описано разви тие псевдохолелитиаза при применении цефтриаксона. Следует помнить, что при применении цефалоспоринов, как и дру гих антибиотиков, возможно развитие тя желой антибиотик ассоциированной диа реи, вызванной C. difficile, и псевдомемб ранозного колита, хотя частота этого ос ложнения невысока (менее 1%).

При применении цефалоспоринов I по коления (цефалоридин) были описаны нефротоксические эффекты, особенно при сочетании этих ЛС с аминогликози дами. Современные ЛС цефалоспоринов лишены нефротоксических свойств.

Некоторые цефалоспорины, имеющие в структуре метилтиотетразольную группу в позиции 3 (цефамандол, цефме тазол, цефоперазон, цефотетан), вызы вают дисульфирам подобные реакции при приеме алкоголя, а также геморра гический синдром в результате наруше ния синтеза протромбина и всасывания витамина К в кишечнике.

Клиническое значение геморрагичес кого синдрома, появившегося в резуль тате применения этих цефалоспоринов, невелико (реже 1%), но риск возрастает у пожилых людей и больных с почечной

184

или печеночной недостаточностью, по этому рекомендуется контролировать протромбиновое время.

Цефалоспориновые антибиотики не обладают тератогенными или эмбрио токсическими свойствами и при необхо димости могут применяться при лечении беременных.

Цефалоспорины I поколения делятся на парентеральные (цефазолин, цефало тин) и пероральные (цефалексин, цефад роксил).

Цефалоспорины I поколения активны преимущественно против грамположи тельных микроорганизмов. Некоторые грамотрицательные энтеробактерии (E. coli, P. mirabilis) природно чувствительны к цефалоспоринам I поколения, но приоб ретенная устойчивость к ним высокая.

Спектр пероральных и парентераль ных цефалоспоринов одинаковый, хотя активность немного выше у паренте ральных ЛС, среди которых наиболее активен цефазолин.

Цефалоспорины II поколения делятся на парентеральные (цефуроксим, цефа мандол, цефокситин, цефотетан, цефме тазол) и пероральные (цефуроксим аксе тил, цефаклор).

Цефалоспорины II поколения более активны в отношении грамотрицатель ных бактерий по сравнению с цефалос поринами I поколения. Пероральные и парентеральные ЛС по уровню активно сти существенно не различаются.

Некоторые цефалоспорины II поколе ния, относящиеся к группе цефамицинов (цефокситин, цефотетан), активны в от ношении анаэробных микроорганизмов, но по сравнению с цефуроксимом менее активны против аэробных бактерий.

Цефалоспорины III поколения делят ся на парентеральные (цефотаксим, цефтриаксон, цефтазидим, цефопера зон) и пероральные (цефиксим, цефти бутен, цефподоксим проксетил).

Цефалоспорины III поколения пре имущественно активны в отношении грамотрицательных микроорганизмов и стрептококков/пневмококков. Анти псевдомонадные цефалоспорины III по коления (цефтазидим, цефоперазон) ак тивны в отношении P. aeruginosa и неко торых других неферментирующих мик роорганизмов.

Цефалоспорины IV поколения имеют наиболее широкий спектр активности среди цефалоспоринов, сходный со спек тром цефалоспоринов III поколения, но с меньшей устойчивостью возбудителей (ЛС устойчиво к гидролизу хромосомны ми бета лактамазами класса С). Цефе пим, который является парентеральным ЛС, частично противостоит гидролизу

плазмидными бета лактамазами расши ренного спектра, проявляет высокую ак тивность в отношении P. aeruginosa (сравнимую с цефтазидимом) и других неферментирующих микроорганизмов.

К ингибиторозащищенным цефалос поринам относят цефоперазон/сульбак там.

В отличие от пенициллов только один цефалоспорин применяется в сочетании с ингибитором бета лактамаз. Это ком бинированное ЛС состоит из цефалоспо рина III поколения — цефоперазона и ингибитора — сульбактама. Спектр его активности более широкий из за умень шения частоты устойчивости к нему гра мотрицательных микроорганизмов, в том числе и анаэробных.

Макролиды

Указатель описаний ЛС

186

Антимикробные препараты группы макролидов широко используются в клинической практике бо лее 50 лет и за это время зарекомендовали себя как высокоэффективные и одни из наиболее безопас ных антибиотиков с минимальным числом проти вопоказаний к назначению. Основу химической структуры макролидов составляет макроцикличе ское лактонное кольцо с 1, 2 или 3 боковыми угле водородными цепями. По происхождению макро лиды подразделяются на природные, полусинте тические, кетолиды и пролекарства. В зависимости от числа атомов углерода, составляющих кольцо, выделяют 14 членные (эритромицин, олеандоми цин, телитромицин, рокситромицин, кларитроми цин, пролекарства), 15 членные (азитромицин) и 16 членные (все остальные) макролиды.

Первым из применяемых в клинической практи ке макролидов стал эритромицин А, полученный в 1952 г. из почвенного грибка Streptomyces erythreus. Дальнейшая разработка макролидов шла путем из менения размеров лактонного кольца и боковых це пей для получения новых ЛС с более высокой кис лотоустойчивостью, биодоступностью и минималь ным мотилиноподобным действием. Данный про цесс сопровождался и расширением спектра актив ности in vitro создаваемых антибиотиков.

Наблюдаемый в течение последнего десятилетия рост устойчивости ряда возбудителей (S. pneumo niae, S. pyogenes) к макролидам послужил импуль сом для поиска новых химических соединений, в результате чего на основе 14 членного макролак тонного кольца были синтезированы кетолиды (те литромицин).

Антимикробная активность

Макролиды имеют примерно одинаковый спектр активности in vitro, включающий грамположитель ные, ряд грамотрицательных, а также внутрикле точные возбудители (табл. 16.3).

Однако существуют и различия, клиническое значение которых не всегда очевидно. Так, против

риальной активностью, дающей прежде всего противовоспалительный эффект. Данные особенности, наряду с активнос тью против C. pneumoniae и M. pneumo niaе, послужили основанием для изуче ния эффективности макролидов при бронхиальной астме и атеросклерозе.

Механизм действия

Структурно различающиеся макролиды, линкозамиды и стрептограмины объеди няются в группу MLS антибиотиков, име ющих одинаковый механизм действия. Суть его состоит в обратимом связывании с различными доменами каталитического пептидил трансферазного центра 50S субъединицы рибосом. В результате этого нарушаются процессы транслока ции/транспептидации и преждевременно отщепляется растущая тРНК полипеп тидная цепочка, что приводит к прекра щению сборки белковой молекулы.

Обычно макролиды описываются как бактериостатические препараты, хотя в определенных условиях, зависящих от вида микроорганизма, концентрации ан тибиотика и размера микробной нагруз ки, можно наблюдать и бактерицидное действие (например, в отношении S. pyo genes, S. pneumoniae, N. meningitidis, возбудителей коклюша, дифтерии).

Антимикробный эффект в отношении

H. influenzae и S. pneumoniae азитроми цина, телитромицина и в некоторой сте пени кларитромицина зависит от созда ваемой в очаге инфекции концентрации, а для остальных макролидов — от под держания концентрации выше МПК на протяжении как минимум 40—50% вре менного интервала между приемом доз.

Резистентность

Широкое применение макролидов обус ловливает рост устойчивости среди

188

штаммов S. pneumoniae и S. pyogenes —

основных возбудителей внебольничных пневмоний (ВП) и острого тонзилофа рингита.

Известно, что устойчивость микроор ганизмов к макролидам в основном (> 90%) определяется двумя механизма ми: модификацией мишени их действия

(это происходит вследствие выработки микроорганизмами фермента метилазы эритромицинрезистентности) и актив ным выведением препарата (эффлюк сом) из микробной клетки.

Под действием метилазы 14 , 15 и 16 членные макролиды, линкозамиды и стрептограмин В теряют способность связывания с рибосомами (MLSB фено тип), а микроорганизм приобретает высо кий уровень устойчивости (> 32— 64 мг/л). Кетолиды преодолевают MLSB устойчивость. Данный механизм резис тентности характерен для S. aureus, M. pneumoniae, S. pneumoniae, S. pyo genes, Enterococcus spp. и Bacteroides spp.

Другой распространенный механизм устойчивости к макролидам обусловлен активным выведением препарата (эфф люксом) из микробной клетки (М фено тип). В результате формируется устой чивость к 14 и 15 членным макролидам, но менее выраженная (МПК=1—32 мг/л), чем в случаях MLSB фенотипа резистентности. Штаммы, обладающие М фенотипом резистентности, сохраня ют чувствительность к 16 членным мак ролидам, кетолидам, линкозамидам, стрептограминам группы В. Эффлюкс характерен для S. pneumoniae, S. pyo genes, S. epidermidis, S. aureus, Entero coccus spp.

Согласно результатам международного многоцентрового исследования PROTEKT (2002 г.), распространенность S. pneumo niae, резистентных к эритромицину, со ставила 31,5%. Резистентность пневмо кокков к макролидам в Европе в 2000—

2001 гг. варьировала в широких преде лах — от 12,2% (Великобритания) до 36,6% и 58,1% (Испания и Франция соот ветственно).

Чтобы выяснить, как распространена резистентность клинических штаммов S. pneumoniae в России, в 2000—2001 гг. в различных регионах было проведено ис следование ПеГАС I. При этом штаммы были получены из мокроты (62%), ликво ра (9%), содержимого синусов (8,7%), от деляемого среднего уха (6,7%), жидкости БАЛа (5,5%), крови (3,3%) и др. Согласно полученным результатам, резистент ность к макролидам в среднем составила 6% (эритромицин) и 5,5% (азитромицин, кларитромицин). Более настораживаю щие данные были получены в 1998— 1999 гг. и 2000—2001 гг. в ходе проспек тивного исследования резистентности пневмококков, выделенных при респира торных инфекциях у госпитализирован ных пациентов в нескольких стационарах Москвы, в частности, к эритромицину — 12,1 и 8,4%, к азитромицину — 14,3 и 7,9% соответственно. При этом преобладают механизмы устойчивости пневмококков к макролидам, обусловленные активным выведением антибиотиков из бактери альных клеток (около 75%). Резистент ность, вызванная изменением мишени действия макролидов, т.е. метилировани ем рибосом, встречалась в 25%.

Однако, несмотря на многочисленные свидетельства едва ли не повсеместного роста резистентности пневмококка к ма кролидам, доказательств клинического значения этого микробиологического фе номена немного.

Это объясняется следующими причи нами:

P в большинстве случаев макролиды применяются в лечении больных в ам булаторных условиях, что существен но ограничивает возможности монито ринга резистентности;

Pинфекционные заболевания, по поводу которых назначаются макролиды, не редко протекают в легкой/среднетя желой форме и характеризуются тен денцией к спонтанному излечению;

Pу ряда больных макролиды использу ются в рамках комбинированной тера пии (например, вместе с бета лакта мами);

Pпри проведении контролируемых ис следований по оценке эффективности макролидов пациенты с факторами риска резистентности, как правило, исключаются и т.д.

Резистентность S. pyogenes к макроли дам неоднородна в пределах страны: от 0% в южном регионе до 25% в Сибири. При этом в 89,4% случаев она была обус ловлена метилированием рибосом, а в ос тальных случаях — активным выведе нием антибиотика из клетки.

Уровень резистентности H. pylori к кларитромицину среди взрослых колеб лется от 0 до 10%, достигая 28% у детей младше 5 лет, что отражает более частое применение макролидов в младшей воз растной группе. Обнадеживающим явля ется тот факт, что совместное примене ние макролидов с ингибиторами протон ной помпы в трети случаев восстанавли вает чувствительность изначально ус тойчивых штаммов H. pylori.

Фармакокинетика

Для макролидов характерно быстрое вса сывание в ЖКТ. Исключение составляет эритромицин основание: нестабильность в кислом желудочном содержимом и вы раженный мотилиноподобный эффект препарата объясняют его низкую биодос тупность. Пища оказывает разное влия ние на всасывание макролидов из ЖКТ: биодоступность телитромицина, кларит

ромицина, джозамицина и мидекамицина ацетата (миокамицина) никак от нее не зависит, мидекамицина — снижается не значительно, а эритромицина основания и спирамицина — существенно.

Фармакокинетика макролидов харак теризуется выраженной зависимостью от уровня рН среды, при снижении ко торого увеличивается ионизация и пре параты превращаются в неактивные формы; оптимальным уровнем pH для эритромицина, кларитромицина и осо бенно азитромицина является > 7,5

(табл. 16.4).

Проникновение в ткани

Макролиды хорошо проникают в раз личные ткани. Максимальное накопле ние наблюдаются в легочной ткани, жид кости, выстилающей слизистую бронхов, бронхиальном секрете, слюне, миндали нах, среднем ухе, синусах, слизистой ЖКТ, предстательной железе, конъюнк тиве и тканях глаза, коже, желчи, урет ре, матке, придатках и плаценте.

В отличие от многих других антибио тиков, макролиды хорошо проникают внутрь клеток организма человека, со здавая высокие внутриклеточные кон центрации, что имеет важное значения для лечения инфекционных заболева ний, вызываемых внутриклеточными возбудителями (Mycoplasma spp., Chla mydia spp., Legionella spp., Campylobac ter spp.). За исключением рокситромици на, их концентрация в моноцитах, макро фагах, фибробластах и полиморфонук леарах в десятки (а для азитромицина —

всотни) раз превышает сывороточную. Важной особенностью макролидов яв

ляется их способность накапливаться в фагоцитах с последующим выделением в очаге инфекции под воздействием бакте риальных стимулов, и обратный актив ный захват "неутилизированного" мик роорганизмами препарата.

190

Продолжительность периода полуэли минации отличается у различных мак ролидов: наибольшее ТЅ в крови у азит ромицина (до 96 ч), а наименьшее у эрит ромицина и джозамицина (1,5 ч).

Элиминация

Элиминация макролидов осуществляет ся печенью, почками и кишечной стенкой.

Метаболизм макролидов происходит в печени ферментами системы цитохрома Р450. По степени сродства с ферментами все макролиды могут быть разделены на три группы: наибольшим сродством об ладают олеандомицин и эритромицин, кларитромицин, мидекамицин, джоза мицин и рокситромицин — слабым, а у азитромицина, диритромицина и спира мицина взаимодействия с ферментами печени не происходит.

Некоторые метаболиты макролидов (кларитромицина, миокамицина, спира мицина) обладают самостоятельной ан тимикробной активностью. Причем один из метаболитов кларитромицина — 14 гидроксикларитромицин — характе ризуется большей антигемофильной ак тивностью и Т1/2, чем сам кларитромицин.

Макролиды выводятся из организма главным образом с желчью, подвергаясь кишечно печеночной рециркуляции.

Ввиду минимальной почечной экскре ции (5—10%) у больных с почечной недо статочностью величина Т1/2 большинства макролидов не изменяется и соответству ющей коррекции режимов дозирования не требуется. Исключение составляют кларитромицин и рокситромицин, экс креция которых при клиренсе креатини на < 30 мл/мин замедляется и требует двукратного уменьшения доз или увели чения интервала между приемами ЛС.

При циррозе печени может значитель но возрастать Т1/2 эритромицина, спира мицина и джозамицина, что увеличивает вероятность развития нежелательных

явлений, но не требует изменения режи ма введения. И только при применении рокситромицина в данной клинической ситуации обсуждается необходимость снижения дозы.

Место в антимикробной терапии

Показания

PВнебольничная пневмония.

PОбострение хронического бронхи та/хронической обструктивной болез ни легких.

PБолезни желудка и двенадцатиперст ной кишки (язва, гастрит).

PИнфекции, передаваемые половым путем.

PИнфекции органов малого таза.

PНеосложненные инфекции кожи и мягких тканей, вызванные стафило кокками или стрептококками.

PТоксоплазмоз беременных и новорож денных.

PАтипичные микобактериозы у ВИЧ инфицированных.

PОфтальмологические инфекции, тра хома.

PОстрый стрептококковый тонзилофа рингит.

PОстрый средний отит (не связанный с

H. influenzae инфекцией).

PОстрый синусит.

PКоклюш.

PДифтерия.

PПериодонтальные инфекции.

PЛепра.

PМуковисцидоз.

Показания к применению макролидов определяются спектром их активности, фармакокинетическими особенностями, переносимостью и в определенных слу чаях противовоспалительным действи ем. Внутриклеточное накопление позво ляет использовать их при инфекциях,

192

вызванных внутриклеточными возбуди телями. Высокие концентрации в очаге воспаления делают их средством выбора при лечении инфекций верхних и ниж них дыхательных путей, органов малого таза, кожи и мягких тканей, H. pylori ас социированной патологии (хронический гастрит — пангастрит или антральный, язвенная болезнь).

В настоящее время непредсказуемая биодоступность и плохая переносимость оральной формы эритромицина ограни чивают его применение случаями лече ния урогенитальных инфекций, вызван ных C. trachomatis, конъюнктивита у но ворожденных, дифтерии, коклюша, лис териоза и эритразмы, назначают его бе ременным и кормящим женщинам. В случае непереносимости пеницилли нов возможно применение эритромицина при лечении гонореи и сифилиса. Внут ривенное введение эритромицина оправ дано при лечении легионеллеза, а в ком бинации с другими препаратами (бета лактамами) — в рамках эмпирической терапии тяжелой внебольничной пнев монии. Однако и в этих случаях очевид ны преимущества новых макролидов (кларитромицина, азитромицина). По следние, наряду с аминопенициллинами и доксициклином, рассматриваются в качестве ЛС выбора в лечении нетяже лой внебольничной пневмонии.

Макролиды являются препаратами резерва при лечении неосложненных кокковых инфекций кожи и мягких тка ней, острых синуситов, острого среднего отита (бактериологическая неэффектив ность при отитах, вызванных H. influen zae, достигает 53—71%) и стрептококко вого тонзиллофарингита. В последнем случае они имеют эффективность, схо жую с амоксициллином. Однако рост ус тойчивости возбудителей, в том числе

S. aureus и S. pyogenes, вызванный уве личением потребления макролидов, тре