5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Рациональная_фармакотерапия_заболеваний_органов_дыхания_Чучалин
.pdfРАЗДЕЛ I
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ
2Адреномиметики (бронхоспазмолитики и деконгестанты)
2Диметилксантины
2М холинолитики
2Антагонисты лейкотриеновых рецепторов
2Стабилизаторы мембран тучных клеток
2Глюкокортикоиды
2Комбинированные средства для терапии бронхообструктивного синдрома
2Муколитики и отхаркивающие средства
2Противокашлевые средства
2Антигистаминные средства
2Препараты легочного сурфактанта
2Стимуляторы дыхания
2Газы, применяемые для лечения заболеваний органов дыхания
2Топические средства для лечения заболеваний верхних дыхательных путей
2Противотуберкулезные средства
2Антимикробные лекарственные средства
33
РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ
Глава 1. Адреномиметики (бронхоспазмолитики и деконгестанты)
Указатель описаний ЛС
Адреномиметики |
|
бронхоспазмолитики |
|
Гексопреналин |
|
Дэфедрин |
|
Изопреналин |
|
Кленбутерол |
|
Орципреналин |
|
Салметерол |
748 |
Сальбутамол |
750 |
Сальбен |
749 |
Сальгим |
753 |
Сальтос |
753 |
Биастен |
642 |
Тербуталин |
768 |
Фенотерол |
772 |
Беротек Н |
638 |
Формотерол |
787 |
Оксис Турбухалер |
726 |
Форадил |
785 |
Эпинефрин |
812 |
Эфедрин |
819 |
Адреномиметики |
|
деконгестанты |
|
Инданазоламин |
|
Ксилометазолин |
|
Нафазолин |
|
Оксиметазолин |
724 |
Тетризолин |
|
Фенилэфрин |
|
Как известно, вещества, стимулирующие адреноре цепторы (адреномиметики) по направленности дейст вия классифицируются на α адреномиметики (норэ пинефрин, фенилэфрин, этафедрин), в том числе для местного применения — топические (фенилэфрин, ксилометазолин, оксиметазолин, нафазолин, индана золамин, тетризолин), α и β адреномиметики (эпине фрин, эфедрин, дэфедрин), β (β1 и β2) адреномимети ки (изопреналин, гексопреналин, орципреналин) и се лективные β2 адреномиметики короткого (тербута лин, сальбутамол, фенотерол) и длительного (кленбу терол, салметерол, формотерол) действия. ЛС данной группы подразделяются по типу действия на прямые адреномиметики, непосредственно стимулирующие адренорецепторы (норэпинефрин, эпинефрин, изо преналин и др.), непрямые (симпатомиметики), вызы вающие выделение медиатора норэпинефрина в си наптическую щель или способствующие его образо ванию в пресинаптических пузырьках (орципрена лин), и смешанного действия (эфедрин, дэфедрин).
Адреномиметики2
бронхоспазмолитики
Первым ЛС этой группы, предложенным для купи рования приступов БА, был эпинефрин, который применялся в виде инъекций, а с 1940 х гг. — и пу тем ингаляций. Несмотря на сравнительно высокую эффективность, он вызывает множество нежела тельных явлений, в основном связанных с чрезмер ной симпатической стимуляцией сердечно сосуди стой системы и проаритмогенным действием. Кроме того, ингаляции адреналина могут вызывать тяже лые повреждения эпителия дыхательных путей.
Первая химическая модификация адреналина привела к синтезу в 1941 г. изопреналина, неселек тивного стимулятора β2 адренорецепторов, кото
34
Глава 1. Адреномиметики (бронхоспазмолитики и деконгестанты)
рый был предназначен для ингаляцион ного применения. Оба ЛС оказывали кратковременный эффект. Кроме того, один из метаболитов изопреналина — метоксиизопреналин — обладал β бло кирующим действием.
Активное применение неселективных β2 адреностимуляторов привело в нача ле 1960 х гг. к увеличению смертности у больных с БА. Считается, что причиной этого явилось бесконтрольное (при от сутствии терапии ГКС) применение этих ЛС, вследствие чего увеличивался риск накопления метаболитов с β бло кирующей активностью и нежелатель ных реакций со стороны сердечно сосу дистой системы.
Поэтому в последующем разработка новых β2 АС была направлена на созда ние ЛС, характеризующихся высокой се лективностью в отношении β2 адреноре цепторов, мало подвергающихся воздей ствию ферментов (тербуталин, сальбута мол, фенотерол) и обладающих большой продолжительностью действия (формо терол и салметерол) — табл. 1.1.
Дальнейшее развитие ЛС этой груп пы связано с появлением комбиниро ванных ЛС (β2 АС длительного дейст
вия в сочетании с ингаляционными ГКС), которые имеют ряд преимуществ по сравнению с назначением их компо нентов в отдельности.
См. гл. 7. "Комбинированные средства для терапии бронхообструктивного синдрома".
Механизм действия и фармакологические эффекты
Фармакологические эффекты ЛС этой группы опосредованы стимуляцией β2 адренорецепторов в бронхах, плотность которых увеличивается по мере умень шения диаметра последних, а также че рез стимуляцию β2 адренорецепторов на поверхности тучных клеток, лимфоци тов, эозинофилов и др. (табл. 1.1).
При присоединении молекулы агонис та к β2 адренорецептору происходит из менение конформации рецептора, акти вированный рецептор взаимодействует с регуляторным Gs белком, который в свою очередь активизирует фермент аденилатциклазу (рис. 1.1), способствуя синтезу и увеличению внутриклеточной концентрации цАМФ. Основными эф
Таблица 1.1. Фармакологические эффекты β2 АС
Эффекторные органы |
Фармакологические эффекты |
и клетки, преобладающий |
|
тип β адренорецепторов |
|
Тучные клетки (β2) |
Уменьшение секреции медиаторов аллергии |
Мышцы бронхов (β2) |
Расслабление |
Сердце (β1) |
Увеличение частоты и силы сердечных сокращений |
Миометрий (β2 ) |
Расслабление |
Сосуды (β2) |
Вазодилатация |
Скелетная мускулатура (β2) |
Сокращение, тремор, гликогенолиз |
Почки (β1) |
Увеличение секреции ренина |
Печень (β2) |
Гликогенолиз |
Желудочно<кишечный тракт (β2) |
Уменьшение моторики |
Жировая ткань (β1β2) |
Липолиз |
Щитовидная железа (β2) |
Повышение секреции йодсодержащих гормонов |
Клетки Лейдига (β2) |
Усиление стероидогенеза |
35
РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ
фектами накопления в клетке цАМФ яв |
|
|
|
|
|
|
|
|
||
ляются индукция протеинкиназы А, что |
|
|
|
|
β<агонист |
|||||
стимулирует |
процесс транскрипции |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ДНК, и снижение внутриклеточной кон |
|
|
|
|
|
|
|
|
||
центрации Ca2+, приводящее к расслаб |
|
|
|
|
|
|
|
|
||
лению гладкой мускулатуры. Кроме того, |
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
γ |
β2 |
|
|
|||
накопление цАМФ способствует перехо |
|
|
|
β |
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|||||
ду рецептора в неактивное состояние. |
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
α |
|
|
|
|||
β2 АС препятствуют поступлению ио |
|
|
АС |
|
|
|
|
|||
нов Са2+ в клетки, ингибируют активиро |
|
|
|
|
Gs |
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
ванное аллергеном высвобождение меди |
|
|
|
|
|
|
|
|
||
аторов аллергии (гистамина, лейкотрие |
|
АТФ |
|
цАМФ |
|
|
|
|||
нов и др.) из тучных клеток, обладают не |
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
которыми противовоспалительными эф |
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
фектами, в частности, уменьшая прони |
|
|
|
|
|
|
|
|
||
цаемость сосудов. β2 АС оказывают про |
— активация протеинкиназы А |
|
|
|
||||||
филактический эффект на гистамин ин |
|
|
|
|||||||
— регуляция процессов транскрипции |
||||||||||
дуцированный бронхоспазм, тормозят ос |
||||||||||
— снижение внутриклеточной концентрации Са2+ |
||||||||||
трую аллергическую реакцию, бронхос |
— расслабление гладкой мускулатуры |
|||||||||
пазм, провоцируемый физической на |
|
|
|
|
|
|
|
|
||
грузкой и холодным воздухом, повышают |
Рис. 1.1. β адренорецептор и эффекты |
|||||||||
секрецию воды в бронхиальный просвет, |
его стимуляции |
|
|
|
|
|||||
увеличивают мукоцилиарный транспорт |
|
|
|
|
|
|
|
|
||
и улучшают работу дыхательных мыщц. |
|
|
|
|
|
|
|
|
||
Важнейшим свойством β2 АС является |
Фармакокинетика |
|
|
|
||||||
их селективность в отношении β2 адрено |
|
|
|
|
|
|
|
|
||
Фармакокинетика β2 АС зависит от пути |
||||||||||
рецепторов. В частности, селективностью |
||||||||||
определяется выраженность кардиальных |
введения. Эпинефрин при пероральном |
|||||||||
эффектов β агонистов. Она оценивается |
приеме полностью инактивируется в же |
|||||||||
соотношением |
дозы ЛС, обладающей |
лудке. Эфедрин, дэфедрин, гексопрена |
||||||||
бронхолитическим свойством (стимуля |
лин, орципреналин, тербуталин, сальбу |
|||||||||
ция β2 АР) к дозе, оказывающей возбуж |
тамол, фенотерол и кленбутерол всасыва |
|||||||||
дающее действие на миокард (стимуляция |
ются из желудочно кишечного тракта. |
|||||||||
β1 АР). Селективные β2 АС оказывают |
Эпинефрин, эфедрин, гексопреналин, ор |
|||||||||
меньшее влияние на кардиальные β1 АР. |
ципреналин, тербуталин и сальбутамол |
|||||||||
Например, по сравнению с изопротерено |
могут также вводиться парентерально. |
|||||||||
лом, фенотерол обладает в 20 раз мень |
Однако наиболее рациональный путь вве |
|||||||||
шим, а салметерол — в 10 000 раз меньшим |
дения — ингаляционный. β2 АС после |
|||||||||
стимулирующим воздействием на сердце. |
приема внутрь подвергаются интенсивно |
|||||||||
Если принять степень селективности изо |
му пресистемному метаболизму при пер |
|||||||||
протеренола за 1, то селективность фено |
вом прохождении через печень, поэтому |
|||||||||
терола составит 120, сальбутамола — 1375, |
биодоступность пероральных форм β2 АС |
|||||||||
а салметерола — 85 000. Еще большим |
очень низкая. При ингаляционном пути |
|||||||||
сродством к β2 АР обладает формотерол, |
введения часть дозы по различным при |
|||||||||
являющийся в отличие от салметерола |
чинам не достигает бронхов (адсорбирует |
|||||||||
(частичный агонист) их полным агонистом. |
ся в полости рта или покидает дыхатель |
36
|
Глава 1. Адреномиметики (бронхоспазмолитики и деконгестанты) |
ные пути с выдыхаемым воздухом). При |
изопреналин начинает действовать через |
применении дозированного аэрозоля в |
1 мин и сохраняет эффект в течение 1— |
легкие попадает всего лишь 5—15% от до |
2 ч, действие орципреналина начинается |
зы, при вдыхании сухой пудры несколько |
через 30—60 с и сохраняется в течение |
больше — до 30—38%, а при использова |
3—5 ч. Тербуталин, сальбутамол и фено |
нии небулайзера — 5—7%. |
терол при ингаляционном введении оказы |
ЛС этой группы мало связываются с |
вают быстрое бронхолитическое действие |
белками плазмы крови (14—25 %, исклю |
продолжительностью до 4—6 ч (у тербута |
чение составляет формотерол — 61— |
лина и сальбутамола) и 7—8 ч (у феноте |
65%). У β2 АС отсутствует зависимость |
рола). Формотерол и салметерол обладают |
между уровнем концентрации ЛС в |
наиболее длительным бронхолитическим |
плазме крови, длительностью и выра |
действием (до 12 ч), с различиями в скоро |
женностью бронхолитического эффекта. |
сти наступления эффекта: формотерол |
Например, биологический Т1/2 сальбута |
действуют быстро, а салметерол — не |
мола, оцененный по исчезновению тахи |
сколько медленнее (через 30 мин). |
кардии после его в/в болюсного введе |
Продолжительность действия β2 АС |
ния, составляет 15 мин, а бронхолитиче |
напрямую связана с размером молекулы |
ское действие сальбутамола продолжа |
и ее гидрофильными или липофильны |
ется более 3 ч, хотя при этом ЛС в плаз |
ми свойствами. Например, молекула |
ме крови не определяется. |
сальбутамола имеет небольшую длину и |
Период полувыведения из плазмы со |
гидрофильные свойства, благодаря чему |
ставляет от 2 мин (изопреналин), 2—3 ч |
он быстро связывается с активной час |
(тербуталин, формотерол) и до 5—7 ч |
тью рецептора, чем объясняют быстрое |
(сальбутамол, салметерол, фенотерол). β2 |
начало его действия. Однако из за высо |
АС подвергаются биотрансформации в |
кой гидрофильности сальбутамол срав |
печени, тканях и плазме крови под дейст |
нительно быстро "вымывается" из брон |
вием ферментов моноаминоксидазы |
хов, и продолжительность его действия |
(МАО) и катехоламин ортометилтранс |
не превышает 4—6 ч. Формотерол явля |
феразы (КОМТ). Метаболиты выводятся с |
ется умеренно липофильным ЛС. Это |
мочой. Некоторые из их метаболитов об |
позволяет ему быстро взаимодейство |
ладают фармакологической активностью. |
вать с рецептором, что обеспечивает бы |
Главный метаболит салметерола по своей |
строе начало действия и позволяет ис |
активности в 3—4 раза превосходит ак |
пользовать формотерол для купирова |
тивность салметерола, однако длитель |
ния приступов БА. С другой стороны, ЛС |
ность действия его составляет менее |
проникает во внутренний (липофиль |
20 мин. β2 АС (изопреналин, сальбутамол |
ный) слой клеточной мембраны, откуда |
и тербуталин) проникают через плаценту |
он постепенно выделяется и повторно |
и секретируются с грудным молоком. Дей |
взаимодействует с активным участком |
ствие эпинефрина после подкожного или |
рецептора. Таким образом, действие |
внутримышечного введения начинается |
формотерола начинается так же быстро, |
через 3—10 мин и продолжается 30— |
как и действие сальбутамола, но продол |
60 мин. Действие эфедрина начинается |
жается до 12 ч. Другой препарат дли |
через 15—20 мин после подкожного или |
тельного действия — салметерол — |
внутримышечного введения, через 30— |
представляет собой длинную (25°А) мо |
40 мин — после перорального приема и |
лекулу, которая по липофильности в |
продолжается 4—6 ч. После ингаляции |
10 000 раз превосходит сальбутамол. |
37
РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ
Благодаря |
высокой липофильности, |
отеком слизистой оболочки и гиперсе |
||
салметерол практически не задержива |
крецией вязкой мокроты, так как выра |
|||
ется в жидкости на поверхности дыха |
женная бронхообструкция препятству |
|||
тельных путей, а сразу (менее чем через |
ет проникновению аэрозоля в мелкие |
|||
1 мин) депонируется в мембране клетки. |
бронхи. |
|||
Затем молекулы салметерола медленно |
В последние годы было проведено |
|||
перемещаются к активной области β2 |
большое количество контролируемых |
|||
адренорецептора, поэтому активация |
клинических исследований β2 АС. Реко |
|||
рецепторов (и начало действия препара |
мендации, сформулированные на осно |
|||
та) происходит не сразу, а спустя при |
вании этих исследований, сводятся к |
|||
мерно 30 мин. При этом длинная цепь |
следующим положениям. |
|||
молекулы прочно прикрепляется к кле |
2 При лечении БА β2 АС короткого |
|||
точной мембране, а активный центр мо |
действия являются ЛС скорой помо |
|||
лекулы ЛС может неоднократно активи |
щи для купирования симптомов забо |
|||
ровать рецептор, что и обеспечивает |
левания. Эти ЛС не должны использо |
|||
большую продолжительность действия. |
ваться для базисной терапии БА, так |
|||
Таким образом, связь салметерола с ре |
как они не обладают противовоспали |
|||
цептором является обратимой и некон |
тельным действием. Напротив, β2 АС |
|||
курентной, продолжительность его дей |
длительного действия (в сочетании с |
|||
ствия не зависит от дозы и составляет |
ГКС) входят в состав базисной тера |
|||
более 12 ч. Наиболее длительным дейст |
пии БА. Так, уже при умеренном те |
|||
вием обладают салметерол и формоте |
чении БА рекомендуется назначение |
|||
рол. Продолжительность действия саль |
β2 АС длительного действия вместе с |
|||
бутамола несколько короче, чем тербу |
ингаляционными ГКС, что позволяет |
|||
талина и фенотерола (табл. 1.2). |
улучшить контроль за течением забо |
|||
|
|
|
левания и повышает качество жизни |
|
|
|
|
больных. |
|
Место в терапии |
Для купирования приступов удушья |
|||
|
|
|
можно применять селективные β2 АС |
|
Показаниями к назначению β2 АС явля |
||||
короткого действия или формотерол, а |
||||
ются БА, ХОБЛ, бронхоспастический |
выбор способа доставки (небулайзер |
|||
синдром при других заболеваниях. |
или дозированный аэрозоль) зависит |
|||
Парентеральное введение β2 АС ис |
от умения пациента правильно поль |
|||
пользуется |
при тяжелых приступах |
зоваться ингалятором. Неоправданной |
||
БА, сопровождающихся выраженным |
является тактика тех врачей, которые |
Таблица 1.2. Начало и длительность бронхорасширяющего эффекта дозированных аэрозолей и сухой пудры β2 АС
β2 АС |
Доза (мг) на 1 вдох |
Начало |
Максимум |
Длительность |
|
|
действия (мин) |
эффекта |
действия (ч) |
Сальбутамол |
0,1 |
< 4 |
30 мин |
4—6 |
Фенотерол |
0,2 (0,1) |
< 4 |
45 мин |
5—6 |
Тербуталин |
0,25 |
< 4 |
45 мин |
5—6 |
Формотерол |
0,012 (0,0045) |
< 4 |
2 ч |
12 |
Салметерол |
0,05 |
> 30 |
2—4 ч |
12 |
|
|
|
|
|
38
|
|
Глава 1. Адреномиметики (бронхоспазмолитики и деконгестанты) |
|||
|
стремятся ограничить использование |
|
2 Основным способом контроля за эф |
||
|
β2 АС до 3—4 ингаляций в день. В слу |
|
фективностью бронхолитической те |
||
|
чае тяжелого удушья больной может |
|
рапии является исследование ФВД |
||
|
применять до 5—7 доз сальбутамола |
|
(показателей "поток объем") или про |
||
|
через спейсер с минимальным риском |
|
ведение пикфлоуметрии. Вместе с тем |
||
|
осложнений. |
|
потребность в ингаляциях β2 АС ко |
||
2 |
Для терапии обострений БА дополни |
|
роткого действия является критерием |
||
|
тельные преимущества дает комби |
|
тяжести состояния больного, на кото |
||
|
нация β2 АС с ипратропиумом бро |
|
рый можно ориентироваться при вы |
||
|
мидом (в отличие от обострений |
|
боре базисной терапии БА. |
||
|
ХОБЛ, при которых эта комбинация |
|
2 У больных ХОБЛ β2 АС способны |
||
|
не обладает дополнительной эффек |
|
уменьшать выраженность одышки и |
||
|
тивностью). По силе и скорости на |
|
улучшать качество жизни, но при этом |
||
|
ступления бронхолитического эф |
|
не оказывают значимого влияния на |
||
|
фекта при обострениях БА β2 АС |
|
показатели ФВД. |
|
|
|
значительно превосходят теофиллин |
|
|
|
|
|
и ипратропиум бромид. Внутривен |
|
|
|
|
|
ное введение β2 АС или эпинефрина |
|
Побочные эффекты |
|
|
|
показано только при угрожающих |
|
При чрезмерной стимуляции чувстви |
||
|
жизни ситуациях. Пероральные фор |
|
|||
|
мы для купирования приступов БА |
|
тельность β2 адренорецепторов умень |
||
|
использовать нецелесообразно. |
|
шается из за процесса "десенситиза |
||
2 |
Ингаляционные β2 агонисты длитель |
|
ции" рецепторов. Причиной кратковре |
||
|
ного действия (формотерол, салмете |
|
менной десенситизации считают разоб |
||
|
рол) следует назначать пациентам с |
|
щение рецептора с G белком и адени |
||
|
БА до повышения доз ИГКС в тех слу |
|
латциклазой. При сохранении избы |
||
|
чаях, когда стандартные дозы ИГКС |
|
точной стимуляции происходит умень |
||
|
не позволяют достичь ремиссии забо |
|
шение числа рецепторов на поверхнос |
||
|
левания (GINA, 2002). Крупные, хоро |
|
ти клетки (интернализация, или “даун |
||
|
шо спланированные рандомизирован |
|
регуляция”) и частично происходит их |
||
|
ные исследования доказали, что до |
|
деградация. Ответ рецепторов на сим |
||
|
бавление пролонгированных β2 аго |
|
патическую стимуляцию появляется в |
||
|
нистов к ИГКС у больных с персисти |
|
результате синтеза новых β2 адреноре |
||
|
рующей БА любой степени тяжести |
|
цепторов. Десенситизация β2 адрено |
||
|
является более эффективной схемой |
|
рецепторов приводит к снижению эф |
||
|
терапии по сравнению с увеличением |
|
фективности β2 адреномиметиков и за |
||
|
дозы ИГКС в 2 раза, и такая комбина |
|
ставляет больных увеличивать дозу и |
||
|
ция является новым "золотым стан |
|
частоту применения β2 АС. Это являет |
||
|
дартом" терапии БА. Высокая эффек |
|
ся частой причиной возникновения не |
||
|
тивность при БА комбинированной те |
|
желательных эффектов |
и снижения |
|
|
рапии β2 агонистов длительного дей |
|
эффективности лечения. Применение |
||
|
ствия с ИГКС послужила предпосыл |
|
α и β АС (эпинефрина, эфедрина) при |
||
|
кой к созданию фиксированных комби |
|
развившейся десенситизации и ре |
||
|
наций препаратов, таких как будесо |
|
фрактерности β2 адренорецепторов на |
||
|
нид/формотерол и салметерол/флу |
|
фоне передозировки |
селективных |
|
|
тиказон. |
|
β2 АС может привести к "синдрому ри |
39
РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ
кошета", т.е. резкому ухудшению брон |
(только неселективные β2 АС). Гипо |
|||
хиальной проходимости вследствие сти |
ксия значительно увеличивает риск не |
|||
муляции α адренорецепторов. С другой |
желательных эффектов β2 АС. Это со |
|||
стороны, селективные β2 АС способны |
стояние само по себе приводит к увели |
|||
вызывать "синдром |
запирания", т.е. |
чению ЧСС и сократимости миокарда. |
||
ухудшение откашливания мокроты из |
В результате повышается риск ишемии |
|||
за расширения сосудов подслизистого |
миокарда и аритмий, связанных с ис |
|||
слоя бронхов и нарушения их дренажной |
пользованием β2 АС. |
|||
функции. "Синдром запирания" не пред |
Иногда под действием β2 АС возможно |
|||
ставляет серьезной проблемы и устраня |
увеличение концентрации свободных |
|||
ется малыми дозами α и β АС, оказыва |
жирных кислот и глюкозы в плазме крови, |
|||
ющими сосудосуживающее действие. |
что важно учитывать у больных сахарным |
|||
Центральной проблемой безопаснос |
диабетом. Селективные β2 АС в начале |
|||
ти β2 АС является их нежелательное |
лечения могут вызывать тремор мышц. |
|||
действие на сердечно сосудистую сис |
|
|||
тему. Изопреналин и фенотерол обла |
|
|||
дают меньшей селективностью в отно |
Противопоказания |
|||
шении β2 адренорецепторов, чем саль |
и предостережения |
|||
бутамол и тербуталин, поэтому при их |
Противопоказаниями к назначению β2 |
|||
применении чаще возникает тахикар |
||||
дия, аритмия и повышение АД (вслед |
АС являются гиперчувствительность к |
|||
ствие увеличения сердечного выброса). |
ним, ишемическая болезнь сердца, тахи |
|||
Кроме того, фенотерол оказывает вы |
аритмии, артериальная гипертензия, ги |
|||
раженное влияние на уровень калия в |
пертиреоз. Для получения максимально |
|||
сыворотке крови. Сердечно сосудистые |
го эффекта при применении ЛС в виде |
|||
эффекты при применении β2 АС зави |
дозированного аэрозоля необходимо чет |
|||
сят не только от селективности, но и от |
кое выполнение следующих инструкций: |
|||
дозы и способа введения. Побочное дей |
2 встряхивание баллончика с аэрозолем |
|||
ствие |
фенотерола |
и |
сальбутамола |
перед каждым использованием; |
обычно максимально проявляется по |
2 синхронизация вдоха и поступления |
|||
сле 20—40 вдохов (по 100 мкг) через до |
ЛС; |
|||
зированный ингалятор. Среди β2 АС |
2 максимально глубокий, интенсивный и |
|||
наибольшей кардиотоксичностью обла |
продолжительный вдох; |
|||
дает изопреналин, способный вызывать |
2 задержка дыхания после ингаляции |
|||
субэндокардиальную ишемию. У боль |
ЛС на 10 с; |
|||
ных с |
хроническими |
заболеваниями |
2 использование спейсера, увеличиваю |
|
миокарда (при которых в миокарде уве |
щего дыхательный объем и устраняю |
|||
личивается доля β2 адренорецепторов) |
щего неточности асинхронного вдоха. |
|||
усиливается токсическое действие этих |
|
|||
ЛС. У больных с тяжелым течением БА |
Контроль за безопасностью лечения |
|||
β2 АС могут вызывать резкое снижение |
должен включать ЭКГ (продолжитель |
|||
РаO2 (вследствие нарушения соотноше |
ность интервала QT не должна увеличи |
|||
ний вентиляция/перфузия). В редких |
ваться более чем на 15%) и определение |
|||
случаях встречается |
тошнота, рвота, |
калия сыворотки крови, особенно у боль |
||
запор, деструкция мерцательного эпи |
ных с факторами риска сердечно сосу |
|||
телия |
слизистой оболочки бронхов |
дистых заболеваний. |
40
Глава 1. Адреномиметики (бронхоспазмолитики и деконгестанты)
Взаимодействия
См. таблицу 1.3.
Таблица 1.3. Лекарственные взаимодействия β2 АС
ЛС |
Эффекты взаимодействия |
β2<АС + β<адреноблокаторы |
Антагонизм |
β2<АС + МХЛ |
Потенцирование |
β2<АС + ТФ |
Потенцирование |
β2<АС + ГКС |
Синергизм: повышение чувствительности β2<адренорецепторов |
Адреномиметики2деконгестанты
Механизм действия и фармакологические эффекты
По механизму действия большинство местных сосудосуживающих ЛС (де конгестантов) являются α адреномиме тиками, причем они могут избиратель но действовать на α1 или α2 рецепто ры. Особняком стоят эпинефрин и эфе дрин, которые стимулируют как α , так и β адренорецепторы. Как отмечалось выше, эфедрин, являясь адреномиме тиком смешанного типа действия, не только непосредственно стимулирует адренорецепторы, но и вызывает вы свобождение норадреналина из преси наптических везикул симпатических синапсов (табл. 1.4).
Применяемые в виде капель и аэрозо лей, деконгестанты действуют на регу ляцию тонуса кровеносных сосудов по лости носа. Активируя адренергические рецепторы, они вызывают сокращение кавернозной ткани носовых раковин и, как следствие, расширение носовых хо дов и облегчение носового дыхания.
Данные риноманометрии показали, что ксилометазолин уменьшает сопротивле
ние воздушному потоку в полости носа на 8 ч с его максимальным снижением на 33%, в то время как фенилэфрин — толь ко на 0,5—2 ч с максимальным снижением носового сопротивления на 17%. Продол жительный эффект α2 адреномиметиков объясняется их замедленным выведени ем из полости носа вследствие уменьше ния кровотока в слизистой оболочке.
Деконгестанты различаются по выра женности и продолжительности тера певтического и побочного действия. Все эти ЛС при длительном применении вы зывают развитие "синдрома рикошета". В меньшей степени это свойственно фе нилэфрину, который, обладая мягким
Таблица 1.4. Адреномиметики местного применения
Механизм действия |
МНН |
α1<адреномиметики |
Фенилэфрин |
α2<адреномиметики |
Оксиметазолин |
|
Ксилометазолин |
|
Нафазолин |
|
Инданазоламин |
|
|
|
Тетризолин |
α< и β<адреномиметики |
Эпинефрин |
|
Эфедрин |
|
|
41
РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ
вазоконстрикторным действием за счет агонизма к α1 адренорецепторам, не вызывает значительного уменьшения кровотока в слизистой оболочке носа. В то же время лечебный эффект фе нилэфрина менее выражен и менее про должителен.
Место в терапии
Короткие курсы лечения топическими деконгестантами продолжительностью не более 10 дней могут применяться для уменьшения сильной заложенности но са, в частности, при остром и обостре нии хронического инфекционного рини та в комплексе с другими методами ле чения, а также при аллергических ри нитах, конъюнктивитах, синуситах и для облегчения риноскопии. Сосудосу живающие ЛС можно использовать и ситуационно, например, при воздушных перелетах у лиц с нарушенной баро функцией среднего уха и околоносовых пазух для профилактики развития ба роотита и синусита.
Фармакокинетика
При использовании ЛС в терапевтичес ких дозах они практически не всасыва ются со слизистой оболочки и не посту пают в системный кровоток.
Побочные эффекты
В редких случаях отмечается чувство жжения, покалывания и сухости в полос ти носа. При высокой гиперреактивности слизистой оболочки носа интраназальное введение препаратов вызывает ее раз дражение, сопровождающееся чиханием и слизетечением. Большинство исследо
ваний показало, что кратковременные курсы лечения топическими деконгес тантами не приводят к функциональным и морфологическим изменениям в слизи стой оболочке. Длительное (свыше 10 дней) использование этих ЛС может вы зывать выраженный отек в полости носа с нарушением носового дыхания (вслед ствие тахифилаксии), назальную гипер реактивность, изменения гистологичес кого строения (ремоделирование) слизис той оболочки, то есть развитие медика ментозного гипертрофического или атро фического ринита.
Очень редко встречаются аллергичес кие реакции — сыпь, ангионевротичес кий отек. Следует также помнить о воз можных побочных эффектах бензалко ниума хлорида — консерванта, который входит в состав большинства топических деконгестантов.
При неправильном применении ЛС (передозировке, проглатывании или по падании в глаза) возможны системные побочные эффекты — головная боль, го ловокружение, повышенная возбуди мость, бессонница или сонливость, тре мор, расширение зрачков, повышение внутриглазного давления, нарушение зрения, тошнота, рвота, тахикардия, аритмия, повышение АД, одышка, брон хоспазм, гипергликемия и др.
Противопоказания и предостережения
Противопоказаниями являются повы шенная чувствительность к ЛС, состоя ние после транссфеноидальной гипофи зэктомии. Не следует применять деконге станты более 10 дней, их следует с осто рожностью назначать при наличии атро фических и субатрофических изменений слизистой оболочки, при хроническом ри ните, закрытоугольной глаукоме, сахар
42