5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Рациональная_фармакотерапия_лекарственных_средств

окстрифиллин, содержащий 60% тео филлина и 40% холина.

При пероральном приеме теофиллин быстро и практически полностью всасы вается, однако абсорбция и биодоступ ность в значительной степени зависят от лекарственной формы. Биодоступность

(f) ЛС короткого действия в таблетках и водных растворах составляет 90—99%, в спиртовых растворах — 100%.

При приеме внутрь 7,6 мг/кг теофил лина в таблетках максимальная концен трация (Сmax) составляет 15,3 мкг/мл, в водном растворе — 14,6±0,6 мкг/мл. Время достижения максимальной кон центрации (Тmax) — 2±0,3 ч и 1,4±0,3 ч соответственно, по другим данным — 0,5—2 ч.

При ректальном введении растворы теофиллина также быстро и легко вса сываются, а абсорбция из суппозитори ев, как правило, снижена, отсрочена и непостоянна.

Пища в большинстве случаев не влия ет на полноту всасывания теофиллина. Однако прием пищи приводит к замед лению абсорбции теофиллина из ЛС ко роткого действия на 2—3 ч вследствие задержки эвакуации из желудка. Прием пищи существенно замедляет скорость всасывания многих теофиллинсодержа щих ЛС пролонгированного действия. Есть данные о замедлении всасывания теофиллина в ночное время.

При приеме пролонгированных ЛС би одоступность теофиллина зависит от особенностей лекарственной формы. Эти ЛС характеризуются медленным и по степенным высвобождением действую щего вещества, отсутствием пиковой концентрации, большим периодом полу

элиминации (Т1/2) и при 1—2 кратном приеме позволяют поддерживать кон

центрацию теофиллина в плазме крови в пределах терапевтического интервала. При регулярном приеме через 4—5 дней

после начала лечения наступает дина мическое равновесие с постоянной кон центрацией теофиллина в течение суток.

ЛС пролонгированного действия, в за висимости от скорости абсорбции и вели чины периода полуэлиминации, подраз деляются на 2 поколения: ЛС 1 го поко ления действуют до 12 ч и требуют дву кратного применения, ЛС 2 го поколения действуют 20—24 ч и назначаются 1 раз

всутки. При использовании идеального пролонгированного ЛС абсорбция тео филлина должна быть полной, не зави сеть от рН содержимого желудочно ки шечного тракта и протекать с постоян ной скоростью (для препаратов 1 го по коления — 8% дозы в час в течение 12 ч). Концентрация теофиллина в плазме крови, составляющая 75% от пиковых значений, должна поддерживаться не менее 6 ч. Имеют значение также время всасывания 75% дозы (t), среднее время всасывания (MAT), среднее время удер жания в организме (MRT).

Удельный объем распределения (Vd) теофиллина составляет 0,5±0,16 (0,3— 0,7) л/кг. Это значит, что у лиц с массой тела (М) 70 кг объем распределения (Vd) равен 35 л. При суммарном объеме крови и экстрацеллюлярной жидкости около 14 л, 60—65% введенной дозы находится

втканях.

Унедоношенных детей с гестационным возрастом 25—32 недели удельный объ ем распределения составляет в среднем 0,69 (0,43—1,07) л/кг. По мере роста он снижается. Так, у грудных детей в воз расте 10—20 недель этот показатель со ставляет в среднем 0,5 л/кг. У детей в возрасте 1 года — 0,45 л/кг, т.е. прибли жается к таковому у взрослых. У пожи лых людей отмечается тенденция к сни жению объема распределения.

При внутривенном введении распре деление теофиллина может быть описа но с помощью двухкамерной открытой

ных из за незрелости печеночных фер ментов интенсивность метаболизма зна чительно снижена, в связи с чем увели чивается доля теофиллина, выводящая ся с мочой в неизмененном виде: 60% у детей и 10% у взрослых. Скорость био трансформации теофиллина у детей увеличивается до 9—11 летнего возрас та, причем наибольшее ускорение отме чается до 1 года. Затем к 13—14 годам она приближается к таковой у взрослых. После 18—20 лет скорость метаболизма постепенно снижается (каждый год в среднем на 10—13%). Низкая скорость биотрансформации теофиллина у ново рожденных сопровождается низкой ско ростью его экскреции. Средние значения Т1/2 и клиренса теофиллина у новорож денных составляют 19,9±35,5 ч и I7,6±39,0 мл/кг/ч. Кроме того, у недоно шенных существует коррелляция меж ду скоростью выведения теофиллина и гестационным возрастом. У детей, пере несших асфиксию, средний клиренс был достоверно выше (16,4 мл/кг/ч). Общий клиренс теофиллина при внутривенной инфузии у взрослых составляет в сред нем 63,4 мл/мин (0,65 мл/кг/мин). У мужчин он на 20—30% выше, чем у жен щин. Общий клиренс теофиллина у де тей 4—17 лет равен 1,4 мл/кг/мин, 1— 4 лет — 1,7 мл/кг/мин.

В ряде исследований отмечено ускоре ние элиминации теофиллина при высо кобелковой диете, что, очевидно, объяс няется активизацией микросомальных ферментов печени. Кроме того, концент рация метилксантинов в крови сущест венно повышается при злоупотреблении ксантиносодержащими продуктами (ко фе, чай, шоколад), так как пищевые ксантины также являются метаболичес кими субстратами цитохромов печени.

У детей Т1/2 теофиллина в среднем со ставляет 3—3,5 ч в возрасте от 1 до 6 лет, 6 ч — в возрасте от 6 до 12 лет. У взрослых

Т1/2 около 8 (3—13 ч). Курение ускоряет элиминацию теофиллина, что приводит к уменьшению Т1/2 до 5,5 ч. Нормализация Т1/2 происходит через 5 мес — 2 года по сле прекращения курения.

Существенных отличий в Т1/2 при перо ральном и внутривенном введении тео филлина не найдено (в среднем 6,6 и 6,1 ч).

БА не оказывает влияния на фармако кинетику теофиллина.

Место в клинической практике

В настоящее время теофиллин широко применяется для лечения бронхообст руктивных заболеваний, хотя постепен но вытесняется селективными β2 адре номиметиками и ингаляционными глю кокортикоидами. Создание в 1970—80 х годах препаратов пролонгированного действия позволило существенно повы сить эффективность и безопасность дли тельной терапии теофиллином.

Показаниями к назначению теофилли на являются БА (для купирования и про филактики приступов), бронхообструк тивный синдром при других заболевани ях (хронический обструктивный брон хит, ХОБЛ и т.д.), легочная гипертензия, легочное сердце, расстройство дыхания по типу Чейн—Стокса, ночное апноэ, ос трое ишемическое нарушение мозгового кровообращения, хроническая церебро васкулярная недостаточность, гломеру лонефрит (для повышения почечного кровотока и клубочковой фильтрации, улучшения микроциркуляции в почках).

Противопоказания и предостережения

Теофиллин противопоказан при аллер гии к нему и к другим ксантиновым про изводным, язвенной болезни желудка и

двенадцатиперстной кишки в стадии обо стрения, пароксизмальной тахикардии, тахиаритмии, экстрасистолии, артери альной гипотензии, сердечной недоста точности, стенокардии, остром инфаркте миокарда, геморрагическом инсульте, кровоизлиянии в сетчатку глаза, эпилеп сии, судорожном синдроме, тяжелой по чечной или печеночной недостаточности.

Теофиллин может оказывать следую щие побочные эффекты:

2Раздражающее действие на ткани (раз дражение слизистой оболочки при перо ральном и ректальном применении, не кроз при подкожном и резкая болезнен ность при внутримышечном введении).

2Со стороны желудочно кишечного тракта — тошнота, рвота, изжога, боли в животе, ульцерогенное действие, диа рея, значительное повышение кислот ности и объема желудочного сока, ре лаксация нижнего сфинктера пищевода.

2Со стороны центральной нервной сис темы — беспокойство, раздражитель ность, бессонница, головная боль, голо вокружение, тремор, судороги, галлю цинации, эпилептиформные припадки.

2Со стороны сердца — сердцебиение, тахикардия, тахиаритмия, экстрасис толия, артериальная гипертензия, ос трая левожелудочковая сердечная не достаточность, повышение потребнос ти миокарда в кислороде.

2Со стороны сосудов — гиперемия ко жи, субфебрильная температура, ар териальная гипотензия.

2Сo стороны мочевой системы — диу ретическое действие вследствие повы шения клубочковой фильтрации, за труднение мочеиспускания у пожи лых людей в результате релаксации детрузора.

2Аллергические реакции.

Нежелательные эффекты теофиллина возможны при концентрации его в плаз

50

ме крови 15 мкг/мл и выше. При концент рациях 15—25 мкг/мл наблюдаются уме ренно выраженные побочные эффекты, при концентрациях выше 25 мкг/мл — тяжелые токсические реакции. При уровне теофиллина 20—40 мкг/мл суще ствует опасность развития сердечных аритмий, а выше 40 мкг/мл возможно возникновение судорожных припадков и остановки сердца. Гастроинтестиналь ные побочные эффекты чаще встреча ются при пероральном, а кардиоваску лярные — при внутривенном примене нии препаратов теофиллина. Частота по бочных эффектов у женщин в 3 раза вы ше, чем у мужчин. Побочные явления те офиллина значительно реже встречают ся при назначении препаратов пролонги рованного действия. Применение мето дов определения концентрации теофил лина в плазме крови позволяет снизить риск интоксикации теофиллином.

Взаимодействия

Взаимодействия теофиллина с другими ЛС хорошо изучены.

Фармацевтическое

(физико#химическое)

взаимодействие

Теофиллин образует с барбамилом, ами допирином, анестезином, димедролом, никотиновой и аскорбиновой кислотами смеси, интенсивно впитывающие воду. Он несовместим с солями кальция, алка лоидами и дибазолом. Инактивирует бензилпенициллина натриевую соль.

Фармакокинетическое

взаимодействие

Антациды снижают скорость всасыва ния теофиллина, не влияя на величину абсорбции. Это не относится к ЛС — сло филлину и теодуру.

Аллопуринол, ингибируя микросомаль ные ферменты печени (ксантиновую ок сидазу), приводит к повышению концент рации теофиллина и его активного мета болита в плазме крови. В дозе 300 мг/сут

увзрослых аллопуринол незначительно снижает клиренс теофиллина, но в дозе 600 мг/сут клиренс теофиллина снижает ся на 25%, что может привести к появле нию токсических эффектов и требует коррекции режима дозирования.

Циметидин, ингибирующий цитохром Р450, замедляет инактивацию теофил лина в печени, снижает его общий кли ренс на 39—40%, увеличивает период полуэлиминации на 73%. В результате концентрация теофиллина в плазме крови возрастает через 24 ч на 30—40%, а через 2—3 суток — в 2 раза. Поэтому при необходимости одновременного ле

чения теофиллином и Н2 гистаминоли тиками во избежание нежелательных

эффектов рекомендуется снижать дозу теофиллина на 30% и более либо вместо циметидина назначать ранитидин, кото рый на концентрацию теофиллина в крови не влияет.

Эритромицин, олеандомицин и тетра циклин, ингибируя систему цитохромов, также замедляют биотрансформацию теофиллина в печени и уменьшают его общий клиренс. Это приводит к повыше нию концентрации теофиллина в плазме крови на 50% за первые сутки под влия нием олеандомицина и на 25% (9—40%), а

удетей на 100% через 5—7 дней под вли

янием эритромицина и увеличению Т1/2 на 15—60%. Это требует снижения дозы

теофиллина на 25%, а у детей — на 30— 50%. Когда эритромицин применялся ме нее 5 дней, существенного взаимодейст вия не отмечалось.

Аналогично с теофиллином взаимо действуют некоторые фторхинолоны. В частности, под влиянием эноксацина уровень теофиллина в крови повышает

ся с 4,4 до 15,1 мкг/мл на 6 день совмест ного применения. В меньшей степени это характерно для ципрофлоксацина. Оф локсацин не вызывает повышения кон центрации теофиллина в крови.

Антагонисты кальция (верапамил, ни федипин, дилтиазем) также вызывают снижение клиренса теофиллина, но зна чительно меньше, чем циметидин, эрит ромицин, олеандомицин, эноксацин.

Общий клиренс теофиллина снижает ся в среднем на 30% на фоне приема пе роральных контрацептивов, содержа щих преимущественно эстрогены, что требует снижения дозы теофиллина так же на 30%.

Пропранолол снижает клиренс тео филлина на 37%.

Под влиянием кофеина период полу элиминации теофиллина удлиняется, а его общий клиренс уменьшается почти вдвое, что обусловлено, видимо, иден тичной локализацией биотрансформа ции этих ЛС в микросомальной фер ментной системе печени и конкуренцией субстратов. В случае необходимости совместного применения кофеина и тео филлина дозу последнего следует уменьшить.

Рекомбинантный человеческий интер ферон альфа 2а вызывает длительное (до 4 недель) и значительное (на 33—81%) снижение клиренса теофиллина и увели чение периода его полуэлиминации, что может приводить к существенному повы шению концентрации теофиллина в кро ви, развитию токсических эффектов и требует снижения дозы ЛС.

Средства, подщелачивающие мочу, снижают ионизацию теофиллина и об легчают его канальцевую реабсорбцию. В результате экскреция теофиллина почками снижается, а концентрация его в крови повышается. Средства, подкис ляющие мочу, оказывают противопо ложный эффект.

Фенобарбитал и другие барбитураты, карбамазепин (финлепсин), производные бензодиазепина и дифенин, являясь ин дукторами микросомального окисления, ускоряют биотрансформацию теофилли на в печени и могут ослаблять его тера певтическое действие при БА. Клиничес ки значимый эффект взаимодействия мо жет развиваться через 10—14 дней сов местного применения этих ЛС. Так, фено барбитал увеличивает клиренс теофил лина на 25% через 3—4 недели, карбама зепин увеличивает его в 2 раза со сниже нием плазменной концентрации на 50%, дифенин увеличивает клиренс теофил лина на 50—75% через 10 дней. То есть при длительном совместном применении этих ЛС необходима коррекция дозы тео филлина. В свою очередь под влиянием теофиллина действие дифенина умень шается, так как снижается его всасыва ние и ускоряется биотрансформация. Те офиллин приводит также к ослаблению действия препаратов лития, поскольку снижает их концентрацию в крови, уско ряя их выведение через почки.

Рифампицин, стимулируя систему ци тохромов, увеличивает клиренс теофил лина на 25—82%, по другим данным — на 50—75%.

Изониазид, сульфинпиразон, аминог лутетимид и морацизин также ускоряют элиминацию теофиллина, а этанол, ди сульфирам, метотрексат, мексилетин, пропафенон, тиабендазол и тиклопидин ее замедляют.

Тербуталин при парентеральном вве дении снижает концентрацию теофил лина в крови за счет повышения его сис темного клиренса. Изопреналин вызыва ет увеличение клиренса теофиллина на 21±13,5% и снижение его концентрации в крови на 30%.

Фуросемид не приводит к существен ному изменению концентрации теофил лина в крови и моче.

При совместном применении теофил лина и витамина В6 уровень последнего снижается.

У больных с менингококковым менин гитом отмечается почти двукратное уве личение концентрации бензилпеницил лина в ликворе при сочетании его с внут ривенным введением эуфиллина.

Фармакодинамическое

взаимодействие

При сочетании ЛС теофиллина с β2 адре номиметиками наблюдается синергизм их бронходилатирующего действия. По сравнению с применением одних β2 ад реномиметиков эта комбинация вызыва ет тахикардию, но не сопровождается ко личественными и качественными сдвига ми предсердной или желудочковой экто пической активности. Эфедрин усилива ет токсичность теофиллина, что прояв ляется возбуждением, особенно у детей, бессонницей, нервозностью, тремором рук, тахикардией, аритмией, абдоми нальным дискомфортом и т.п.

Теофиллин и глюкокортикоиды также проявляют синергизм.

У страдающих БА детей при комбини рованном применении теофиллина с ке тотифеном сопротивление дыхательных путей и потребность в β2 адреностиму ляторах намного меньше, чем при лече нии только теофиллином. Кроме того, совместное назначение этих ЛС умень шает кожные воспалительные явления и зуд, если они наблюдались.

Эффективность терапии БА возраста ет и при сочетании теофиллина с кромо лин натрием.

Теофиллин и β адренолитики являют ся умеренными двусторонними фарма кодинамическими антагонистами. В ча стности, пропранолол снижает бронхос пазмолитическое действие теофиллина, но может быть использован при передо зировке последнего.

16.Ялкут С.И., Котова С.А., Белова О.Б. Особенности действия эуфиллина и активность форм фосфодиэстеразы цАМФ в лимфоцитах больных брон хиальной астмой. Фармакология и токсикология. № 5, 1989; 81—84.

17.Aubier M., Barnes P.J. Theophylline and phosphodiesterase inhibitors. Eur Respir J. № 3, 1995; 8: 457—462, 347—348.

18.Barnes P.J., Pauwels R.A. Theophylline in asthma: time for reappraisal. Eur Res pir J. 1994; 7: 579—591.

19.Bernocchi D., Castiglioni C.L. Theophy lline. J In Med Res. 1988; 16: 1—18.

20.Ellis E., Hendeles M. Theophylline. Texbook for clinical application of therapeutic drug monitoring. Irving, Texas, 1985; 185—205.

21.Hendeles M., Weinberger W. Theophyl line: A "state of art" review. Pharmaco therapy. 1983; 3: 2—44.

22.Jacobson K.A., van Galen P.J.M., Wil liams M. Adenosine receptors: pharma cology, structure activity relationship, and therapeutic potential. J Med Chem. 1992; 35: 407—422.

23.Jenne W.J. Two New Roles for Theophyl line in Asthma. J. of Asthma. 1995; 32: 89—95.

24.Lam A., Newhouse M.T. Management of asthma and chronic airflow limitation. Are methylxanthines obsolete? Chest. 1990; 98: 44—52.

25.Lukyanov S.V., Dukhanin A.S., Belousov Y.B. et al. Adenosine recep tion in children with bronchial asthma. Annual congress of the European Respiratory Society. Madrid, 1999; 1252.

26.Persson C.G.A., Pauwels R.A. Phar macology of anti asthma xantines. Page C.P. et al. Handbook of Expe rimental Pharmacology. 1991; 98: 207—226.

27.Renaissance des Theophyllins. Munch. Med. Wschr. № 34, 1986; 128: 1.

28.Sullivan P., Bekir S., Jaffar Z. et al. Anti inflammatory effects of low dose oral theophylline in atopic asthma. Lancet. 1994; 343: 1006—1008.

29.Sutton P.P., Pavia D., Bateman I.R. The effect of oral aminophylline on lung mucociliary clearance in man. Chest. № 6, 1981; 80: 889—892.

30.Wanner A. Effects of methylxantines on airway mucociliary function. Am J Med. 1985; 79: 16—21.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Антихолинергические, или М холиноли тические, ЛС ослабляют, предотвраща ют или прекращают взаимодействие ацетилхолина с М холинорецепторами на уровне постсинаптической мембраны, в результате этого они тормозят реак ции, вызываемые активацией постганг лионарных парасимпатических нервов. В зависимости от химической структуры

ифизико химических свойств М холи нолитики различаются по преимущест венному влиянию на те или иные подти пы М холинорецепторов, а также по спо собности проникать через гисто гемати ческие барьеры, в том числе ГЭБ, дли тельности действия и некоторым другим свойствам.

"Классический" М холинолитик ат ропин является неселективным антаго нистом мускариновых рецепторов. Он обладает множеством нежелательных эффектов, связанных с его системным действием, в частности, из за проник новения через ГЭБ. Четвертичные про изводные атропина и скопаламина — тровентол, ипратропиум, окситропиум

итиотропиум бромид — очень близки по фармакологическим свойствам. Они высоко активны при ингаляционном применении, что позволяет назначать их в микродозах; они не проникают че рез ГЭБ, не имеют системных нежела тельных эффектов. Ипратропий бро мид, окситропий бромид и тровентол от носятся к неселективным антагонистам

М1 и М3 холинорецепторов. ЛС нового поколения — тиотропий бромид — де

монстрирует аффинность (сродство) по отношению к различным подтипам хо линорецепторов, сопоставимую с аф финностью ипратропия, но он в боль шей степени оказывает действие на

56

М3 холинорецепторы. Эти ЛС сущест венно отличаются по времени связи (Т1/2) с рецепторами. В то время как Т1/2 связи с рецептором у ипратропия бромида колеблется в зависимости от подтипа рецептора от 5 до 16 мин, тио тропий бромид демонстрирует нео бычно большую продолжительность Т1/2 связи — до 34,7 ч. Минимальная продолжительность взаимодействия тиотропия бромида с М холинорецеп торами наблюдается по отношению к М2 подтипу.

Блокируя М холинорецепторы, ЛС этой группы предотвращают опосредо ванную ацетилхолином стимуляцию чувствительных волокон блуждающего нерва при действии различных факто ров и подавляют рефлекторную брон хоконстрикцию. Они оказывают брон хорасширяющее действие при бронхо спазме, вызванном ацетилхолином, карбахолином, аллергеном, уменьшают секрецию бронхиальных желез. Дейст вие М холинолитиков не исчерпывает ся влиянием на тонус гладкой мускула туры. Существенную роль играет угне тение ими секреции бронхиальной сли зи. Известно, что прямая или опосредо ванная холинергическая стимуляция вызывает отчетливую активацию под слизистых желез и секреторной функ ции бокаловидных эпителиальных кле ток, что усиливает бронхиальную обст рукцию. В этих условиях ингаляция М холинолитиков, ограничивающих секрецию мокроты, может улучшать проходимость в периферических отде лах бронхолегочной системы. Опосре дованная ацетилхолином парасимпа тическая стимуляция слизистых желез полости носа вызывает секрецию обильного водянистного секрета и рас ширение кровеносных сосудов, снаб жающих железы. Поэтому применение М холинолитиков обосновано при ри