исследования для определения предрасположенностей, связанных со спортом, особенностей метаболизма и т.д. Genotek сотрудничает с клиниками из 71 страны: выявляет хромосомные патологии пациентов, проводит диагностику редких наследственных заболеваний, неинвазивные пренатальные генетические тесты и другое. Компания использует технологию ДНК-микрочипов.
Старение и накопление мутаций
Мир не стоит на месте, и уже следующее поколение технологий секвенирования позволяет добиться практически полной расшифровки генома, а значит, и выявлять влияние очень редких генетических вариантов на здоровье человека. По понятным причинам самую важную и чаще негативную роль играют мутации, связанные с потерей функции гена. Со временем такие повреждения «убираются» из генома человека в результате естественного отбора.
Интуитивно понятно, что скорость исчезновения «вредных» мутаций тем больше, чем сильнее связь повреждения гена и здоровья или способности продолжить род. Это рассуждение подтверждается отдельными наблюдениями. Так, например, частота повреждающих аллелей действительно обратно пропорциональна эффекту генов, связанных с риском диабета 2-го типа.
Возрастание числа мутаций, связанных с потерей функции генов, повышает риски шизофрении, эпилепсии, аутизма, а также так называемых сложных болезней или наследственных признаков, то есть состояний, очевидно не связанных с повреждением какого-то одного из генов. В 2020 году специалисты крупнейшей фармацевтической компании BMS и Йельского университета показали, что число унаследованных мутаций в генах, связанных с риском онкологических заболеваний, пропорционально снижает возраст возникновения опухоли.
В 2019 году профессор Гарвардской медицинской школы Вадим Гладышев предложил изучить связь редких мутаций и долголетия. Для этого наряду с геномами из UK Biobank мы использовали генетические последовательности из еще одной когорты: посмертно
https://t.me/medicina_free
секвенированных жителей Англии в возрасте 16–105 лет. Результаты
нашей работы опубликованы в журнале eLife в 2020 году66. Выяснилось, что каждый из нас является носителем десятков генов
с практически гарантированной потерей своей функции. Генетический код устроен так, что самые на первый взгляд незначительные повреждения могут и вовсе воспрепятствовать трансляции, а значит, в конечном итоге синтезу белка.
Но не нужно беспокоиться! Во-первых, общее число генов крайне велико (по разным данным, всего примерно 20 000 генов). Во-вторых, в большинстве случаев (за исключением генов, находящихся на мужской хромосоме) каждый геном содержит две копии генов, происходящих соответственно от каждого из родителей. Так как речь идет о крайне редких мутациях, вероятность одновременного повреждения каждой из копий крайне мала, и потому в большинстве случаев у каждого из нас есть хотя бы одна работоспособная версия гена.
Выяснилось, что 90% человеческих генов хотя бы иногда, пусть и в нашей очень ограниченной выборке, содержат повреждающие мутации. Оставшиеся же гены получаются как бы «неприкасаемыми». Таким образом, повреждающие мутации в этих генах трудно обнаружить в популяции, а раз так, то эти гены являются критическими для развития и здоровья человека. Речь, конечно, не идет о том, что генетическая последовательность в определенных районах генома сделана из особого материала или оказывается особенно прочной в силу каких-то других причин. Просто всякий раз, когда критическое повреждение затрагивает один из таких жизненно важных генов, человеческий организм просто не в состоянии развиться и дожить до возраста сбора образцов (начиная с 40 лет) в биобанк.
Оказалось, что большинство мутаций, а также общее число критических мутаций в геноме никак не связаны с продолжительностью жизни. Однако, как только мы посмотрели на самые редкие повреждающие мутации (с частотой менее одной сотой процента), выяснилось, что общее число редчайших генетических повреждений пропорционально снижает продолжительность жизни и ассоциировано с увеличенным риском возрастзависимых заболеваний. Как и в случае с бомбардировщиками, именно редкие генетические
https://t.me/medicina_free
повреждения говорят нам многое о генах, связанных с контролем продолжительности жизни.
Вкаждом из нас примерно пять мутаций такого рода, в более половине случаев таких генов оказывается от двух до восьми. Разница продолжительности жизни на границе такого распределения, то есть между счастливчиками, кто выиграл в генетическую лотерею, и теми, кому повезло меньше, составляет, согласно нашим оценкам, примерно полтора года. Мы проверили, что полное число поврежденных генов пусть и слабее, но также связано с возрастом смерти матерей, но не отцов участников UKB.
На первый взгляд, обнаруженный эффект редких мутаций кажется незначительным. Куда более интересный вывод можно получить, заметив, что влияние самых тяжелых генетических повреждений на продолжительность жизни позволяет математически отвергнуть теорию о том, что старение является результатом накопления мутаций.
Экспериментальные технологии последнего времени позволили секвенировать геном отдельных клеток и оценить количество генетических повреждений в зависимости от возраста. Самые точные измерения дают вероятность изменения нуклеотида в результате случайной мутации как 1 случай на 100 млн в год. Это очень небольшое число. Даже будучи умноженным на длину генома (число мутаций на геном в год) и скорректированным на долю нуклеотидов, кодирующую те самые «неприкасаемые» гены, мы получаем возникновение одного такого критического повреждения генома раз в несколько тысяч лет. Этого слишком мало для того, чтобы объяснить конечную и заметно меньшую продолжительность жизни у человека.
Наши результаты поддерживают предположения о том, что старение не может вызываться только накоплением случайных повреждений в геноме. В конце концов, эксперименты по клонированию животных показывают, что продолжительность жизни клонов не зависит от возраста «родителей».
Вто же время нельзя сказать, что мутации вообще не играют роли
впродолжительности жизни человека. Как мы увидим позже, генетическая нестабильность и масштабные изменения в геноме играют важнейшую роль в патогенезе многих хронических болезней и особо важны в последние годы жизни человека.
https://t.me/medicina_free
Бесспорно, что технологические прорывы, человеческая изобретательность и бизнес-инновации позволили в последние годы радикально расширить наши представления о влиянии генетических факторов на продолжительность жизни. По мере увеличения числа доступных генотипов получится подтвердить генетические варианты с самым большим эффектом, а также, возможно, найти редкие мутации чрезвычайно важных для развития и здоровья человека генов с потенциально еще большим влиянием на долголетие.
В то же время продолжительность жизни точно имеет компонент, не связанный напрямую с генетикой. Посмотрите на разницу между животными с одним и тем же геномом — муравьями или термитами, способными в зависимости от питания в детстве превратиться либо в рабочего муравья, живущего месяцы или год, либо в королеву, способную прожить десятки лет.
Полученные в последнее время результаты рисуют куда более сложную картину: связь генетики и старения куда сложнее, чем можно было бы ожидать, предполагая существование какой-то одной системы, этаких биологических часов, ход которых регулировал бы все фазы развития и старения организма. Открывшаяся нам картина скорее похожа на мозаику процессов, регулирующих друг друга в зависимости от факторов среды. Вот почему в следующем разделе мы отвлечемся от генетики и предопределенности и посмотрим на роль образа жизни в регулировании продолжительности жизни.
Что мы узнали?
Продолжительность жизни — это такой же признак, как рост, вес или цвет глаз, каждый из которых регулируется посредством естественного отбора в интересах вида.
Долголетие имеет генетический компонент, но не существует специального «гена старения».
В человеческой популяции представлены генетические варианты, регулирующие продолжительность жизни как в сторону увеличения, так и в сторону сокращения. Современные технологии позволяют выяснять связь тех или иных генетических вариантов с заболеваниями и внешними
https://t.me/medicina_free
признаками.
Изучение эффектов редких мутаций показывает, что роль накопления случайных генетических повреждений с возрастом в скорости старения человека мала.
https://t.me/medicina_free