Мутанты-долгожители среди нас

Инвестор и филантроп Ирвинг Кан умер в 2015 году, а до этого был самым старым брокером на Уолл-стрит. Он родился в 1905 году, начал работу на бирже еще в 1929-м, как раз перед Великой депрессией. С тех пор брокер продолжал работать даже после того, как отпраздновал 100-й день рождения. Что еще более удивительно, обе сестры Ирвина Кана прожили больше 100 лет, оставаясь, насколько это, конечно, возможно, в добром здравии и твердой памяти.

Профессор Нир Барзилай, врач-эндокринолог, один из самых влиятельных исследователей старения и биотех-предприниматель, во время своих публичных выступлений рассказывает о знакомстве с семейством Канов. Старшая сестра Ирвина Хелен Райхерт умерла незадолго до своего 110-го дня рождения и оставалась курильщицей на протяжении более 80 лет. На вопрос о том, известно ли ей о вреде этой привычки и не предупреждали ли ее врачи о необходимости бросить, женщина улыбалась и отвечала, что да, конечно, предупреждали, все четыре моих доктора. Но все они, к сожалению, уже умерли.

История про целое семейство долгожителей, достигших возраста 100 лет, звучит невероятно. Однако никому из родственников не удалось стать супердолгожителем и преодолеть отметку 110 лет. По каким-то причинам этот рубеж чрезвычайно трудно преодолеть представителям нашего вида (согласно статистике — один шанс на примерно 20 млн человек). Национальный центр статистики здравоохранения США сообщал о 72 197 жителях старше 100 лет

(данные на 2014 год61), а граждан старше 110 лет исследователи из Медицинской школы Бостонского университета насчитали всего 130

(данные на 2015 год62).

Попробуем разобраться, что требуется, чтобы прожить 110 лет или больше. Можно ли считать, что речь идет об уникальной генетике? Или долголетие может быть достигнуто за счет здорового образа жизни? Поможет ли тут следование какому-то плану или все решает случай?

Самым драматическим примером генетических факторов, связанных с долголетием, является редкое (один случай примерно на 18 млн родов) генетическое заболевание прогерия, или болезнь Хатчинсона–Гилфорда. В переводе с греческого «прогерия» — это в

https://t.me/medicina_free

буквальном смысле «преждевременное старение». Несмотря на то что болезнь связана с генами, она не является в прямом смысле наследуемой. Проблема возникает в результате спонтанной мутации — повреждения гена LMNA, кодирующего белок ламин А/С. «Сломанный» ген просто не может быть передан по наследству: большинство детей с прогерией не доживают до 13 лет.

Неудивительно, что исследования болезни Хатчинсона–Гилфорда привлекают внимание специалистов-геронтологов. В клинических условиях для лечения прогерии испытывают в числе прочих и перспективные препараты против старения человека. Так, например, в США набирают пациентов для исследования комбинации лекарств, куда входит, в частности, эверолимус, препарат — аналог рапамицина. В конце 2020 года в США закончились клинические испытания и зарегистрирован препарат лонафарниб — ингибитор фарнезилтрансферазы против болезни Хатчинсона–Гилфорда. Эверолимус в сочетании с лонафарнибом увеличивали продолжительность жизни модельных организмов.

Скептики резонно возражают, что вдохновляющие результаты в лечении больных с тяжелыми заболеваниями, пусть даже и похожими внешне на старение, пусть даже и препаратами, способными затормозить старение у лабораторных животных, едва ли можно экстраполировать на миллиарды обычных граждан. В конце концов, вылечить тяжелое генетическое заболевание — это не то же самое, что пытаться улучшить здоровье человека сверх «положенной от природы нормы».

Интересным и позитивным — разумеется, только в контексте нашего повествования о старении — примером является другое редкое генетическое заболевание — синдром Ларона. Признаками ее являются малый рост (в среднем 130 и 120 см у мужчин и женщин). В большинстве случаев карликовость возникает из-за недостаточной выработки гормона роста, но у пациентов с синдромом Ларона уровень гормона роста был не меньше, а зачастую выше нормы! Гормон роста в обычных условиях связывается со своими рецепторами в печени и других тканях и запускает выработку инсулиноподобного фактора роста IGF-1 (он стимулирует рост костей в длину). Но из-за мутации гена, отвечающего за рецептор гормона роста, у пациентов, страдающих от болезни, отмечался чрезвычайно низкий уровень IGF-

https://t.me/medicina_free

1, что, как мы уже знаем, приводит к увеличению продолжительности жизни у модельных организмов, вроде нематод и летучих мышей.

Болезнь впервые была описана в 1966 году эндокринологом Цви Лароном, который обнаружил сразу трех детей-карликов в одной семье евреев — выходцев из Йемена. На наследственную природу заболевания указывало также близкое родство родителей. Диагноз крайне редкий: всего известно чуть более сотни случаев. Оказалось, что вторым «очагом» болезни (около 50 случаев) является местность в Южном Эквадоре.

Как ни удивительно, мутация, найденная у пациентов доктора Ларона в Израиле и позже у жителей Эквадора, оказалась одинаковой. «Генетическая» археология — анализ вроде того, что позволил узнать, когда разошлись эволюционные пути голых землекопов и других млекопитающих, — заставляет думать, что генетический дефект у ныне живущих пациентов с синдромом Ларона появился от одного общего предка, скорее всего, жившего в Испании XV–XVI столетия. Можно предположить, что, спасаясь от религиозного преследования, какие-то носители генетической мутации эмигрировали в Марокко и другие страны Средиземноморья, где в конце концов их далекие потомки и попали к доктору Ларону. Другие — переехали в Новый Свет еще в ранние колониальные времена, и их потомки до сих пор компактно проживают в эквадорской провинции Лоха. Еще один небольшой «кластер» больных удалось найти на острове Крк в Хорватии.

По мере исследования и лечения жителей Эквадора неожиданно выяснилось, что никто из пациентов с синдромом Ларона не умер от рака или диабета. Несмотря на скромную по размеру выборку, этот факт едва ли может быть совпадением: онкологические заболевания были причиной смерти у 20% ближайших родственников больных, проживающих в той же местности.

Из 99 известных случаев синдрома Ларона, где удалось получить клинические данные, онкологические заболевания развились только у двух пациентов. Мутация, связанная с болезнью, делает людей устойчивыми к развитию по крайней мере двух ключевых возрастзависимых заболеваний.

Люди-карлики с синдромом Ларона не живут по 150–200 лет. В Эквадоре их продолжительность жизни составляет 70–80 лет. Строго

https://t.me/medicina_free

говоря, влияние мутации на продолжительность жизни установить довольно сложно: выборка мала, а условия жизни пациентов очень разнородны. Например, в ходе исследований стало известно, что пациенты с синдромом Ларона, удачно избежавшие рака и диабета, чаще погибают в результате несчастных случаев.

Эксперименты с лабораторными животными показывают, что выключение рецептора, активизирующего выработку IGF-1, приводит к увеличению продолжительности жизни практически всех организмов, на которых это удалось опробовать. Расшифровка генома долгоживущих летучих мышей указывает на мутацию рецептора IGF-1 как на ключевой фактор, обеспечивающий долголетие этих животных. Статистика возрастзависимых заболеваний у пациентов с синдромом Ларона заставляет думать, что IGF-1 связан со старением и у человека. Но одной такой мутации оказывается недостаточно для того, чтобы остановить старение. А раз так, нам нужен способ найти если не все, то хотя бы дюжину самых сильных по эффекту генов долголетия.

Старение и гены

IGF1 лишь один из генов, возможно, связанных со старением у человека. Систематический поиск генетических вариантов, связанных с продолжительностью жизни человека, стал возможным начиная с 2003 года. В этом году завершился один из самых масштабных научных проектов в истории человечества — расшифровка генома человека (цена научного прорыва составила $2,7 млрд или примерно $4,8 млрд в ценах 2021 года).

Постараюсь на пальцах объяснить, что вообще пришлось делать ученым. Генетическая информация записана в молекулах ДНК в последовательности четырех химических «букв» — А, Ц, Г и Т. Каждой из них соответствует один из химических фрагментов — аденин, цитозин, гуанин и тимин. Комбинации трех букв (триплеты) кодируют аминокислоты — составные части и строительные блоки всех белковых молекул. Таким образом, в последовательности букв генетического кода в молекуле ДНК зашифрована вся информация об организме — всего более 3 млрд пар букв (ДНК представляет собой двойную спираль, потому общее число «букв» в геноме около 6 млрд).

https://t.me/medicina_free

Для сравнения: количество символов (букв и знаков препинания) в «Войне и мире» Льва Толстого не дотягивает до 3 млн.

Прочитать почти 8000 томов «Войны и мира» (учитывая, что сам роман состоит из четырех томов), каждый из которых на порядок меньше толщины человеческого волоса, — задача сама по себе нетривиальная. Благо за годы, прошедшие с момента первой расшифровки человеческого генома, ученым и инженерам удалось значительно усовершенствовать процедуры — сегодня генотипирование может идти в лабораториях совершенно автоматически, без участия человека.

Самой массовой технологией стали ДНК-микрочипы: крохотные пластины с нанесенными на него «зондами» — фрагментами молекулы ДНК. В 2006 году в Калифорнии была создана компания 23andMe с амбициозной целью — генотипирование всех людей на планете. Первый продукт стартапа представлял собой анализ 500 000 самых часто встречающихся генетических вариантов — снипов (от англ. SNP — single nucleotide polymorphism) и стоил $999.

Предполагалось, однако, что анализ даже этого ограниченного набора генетической информации может помочь получить ценные знания о предпочтительном образе жизни, занятиях спортом, узнать о предрасположенности к наркотикам, рисках генетических и других заболеваний.

В 2012 году в 23andMe инвестировал наш бывший соотечественник, венчурный предприниматель Юрий Мильнер, что помогло снизить стоимость анализа до $99. Благодаря этому общее число клиентов компании исчисляется миллионами пользователей, и собранная база данных позволяет быстро выполнять серьезные исследования по выявлению связи генетических вариантов с рисками возникновения и характером протекания тех или иных заболеваний. 23andMe сотрудничает с гигантами фармацевтической промышленности, помогая выявлять связь генов с болезнями для поиска перспективных лекарственных препаратов.

База генетической информации 23andMe является закрытой и недоступна напрямую для широкого круга ученых. Это не проблема, потому как ДНК-микрочипы получили широкое распространение. Наиболее передовые государства с развитой системой оказания

https://t.me/medicina_free

медицинской помощи инвестируют в генотипирование населения. Так, например, в UK Biobank содержатся генетические данные полумиллиона добровольцев — жителей Великобритании, собранные начиная с 2006 года наравне с клинической историей болезни и антропометрическими данными.

Генотипы из UK Biobank (UKB) доступны для исследователей со всего мира. По состоянию на 2017 год на сайте биобанка зарегистрировано более 4000 ученых, включая коллектив Gero и наших ближайших коллег. Должен отметить, что администрация биобанка проводит политику открытости, предоставляя доступ к уникальным биомедицинским данным из соображений потенциальной научной значимости исследований, при этом оставляя на усмотрение этического комитета конкретные сложные случаи, такие как запросы в сфере страхования или медицинского маркетинга.

Чтобы вы могли оценить уровень открытий, которые все еще можно сделать в XXI веке, просто аккуратно проанализировав медицинские данные всего лишь полумиллиона человек, приведу один пример. Достаточно широко известно, что диабет бывает двух типов

— первого и второго. При этом было «доподлинно известно», что диабет 1-го типа проявляется в основном у молодых, а диабет 2-го типа — у людей зрелого возраста. Оказалось, что вероятность возникновения диабета 1-го типа одинакова вне зависимости от возраста. Выводы о преимущественном возникновении диабета 1-го типа у молодых пациентов были связаны с тем, что вероятность заболеть диабетом 2-го типа быстро увеличивается с возрастом, и потому доля пациентов с диабетом 1-го типа быстро убывает с возрастом.

На наших глазах медицина становится точной наукой, использующей огромные массивы данных. Создание биобанков национального масштаба — недешевое удовольствие. Только первоначальная стадия сбора данных для UKB потребовала более £60 млн. Аналогичные проекты существуют в Исландии (уникальная изолированная популяция людей с хорошо прослеживаемыми родственными связями дает преимущество для генетических исследований), а также в США, Европе, включая отдельный биобанк в Эстонии, и Китае. Будем надеяться, что со временем аналогичный биобанк появится и в России.

https://t.me/medicina_free

Вконце концов, сотни миллионов долларов, необходимые для создания таких проектов, не превышают бюджета, необходимого для оснащения небольшой части в военно-воздушных силах: один стратегический бомбардировщик B-2 стоит $2 млрд.

Медицинские данные из биобанков позволяют выявить факторы риска заболеваний, пригодные для лечения и профилактики. В качестве примера напомню об Анджелине Джоли. После генетического исследования известная актриса решила прибегнуть к мастэктомии (удалению молочных желез), чтобы избежать рака груди.

Внаследство от родителей (мать актрисы умерла от рака яичников в возрасте 56 лет) Анджелина получила дефектный вариант гена BRCA1 и вместе с ним — высокий риск повторить судьбу матери.

Поиск генов, связанных с риском онкологических заболеваний, начался даже несколько раньше, чем расшифровка генома человека, в 1988-м. Уже в 1990 году команда исследователей под руководством Мэри-Клэр Кинг из Калифорнийского университета в Беркли

объявила63 об открытии генов BRCA1 и BRCA2, ассоциированных с повышенным риском рака (отсюда и названия, BReast CAncer susceptibility genes 1 and 2). В 1994-м специалисты компании Myriad Genetics расшифровали последовательность гена BRCA1.

Впоследствии выяснилось, что оба гена кодируют белки, играющие ключевую роль в исправлении повреждений ДНК, снижая вероятность возникновения опухолей. Вот почему поврежденные формы этих генов связаны с риском рака молочных желез и яичников. Кроме того, у пациентов с мутацией в BRCA1 чаще возникают опухоли, устойчивые к лекарствам. У мужчин дефектные версии генов BRCA приводят к увеличению рисков рака простаты и молочных желез (да, у мужчин они тоже есть).

Мутации, приводящие к потере функциональности генов BRCA1 и BRCA2, довольно редкие (один шанс на тысячу). В то время как в Великобритании женщина в среднем рискует заболеть раком молочной железы в 12% случаев, пациенты с дефектными формами генов BRCA заболевают с вероятностью 60–90% (риск рака яичника вырастает до

40–60%).

Гены BRCA — это длинные последовательности, в которых известна не одна, а многие мутации, приводящие к потере или снижению функции. Микрочипы, используемые для генотипирования

https://t.me/medicina_free

в компаниях вроде 23andMe, распознают лишь несколько возможных форм повреждения генов BRCA, а потому не позволяют адекватно определить риски онкологических заболеваний — велика вероятность ложноотрицательного результата. Это одна из причин, почему американские регуляторы долго ограничивали выдачу результатов генетических тестов потребителям.

Итак, генетических данных (генотипов) становится все больше. «К сожалению», генотипирование представляет собой новую технологию. А раз так, то практически все люди с расшифрованными геномами еще живы и, следовательно, дату их смерти мы знать не можем. В том же UKB максимальная временная разница между датой анализагенотипирования и последними медицинскими записями составляет всего 12 лет. За это время умерло «всего лишь» чуть больше 15 000 человек на полмиллиона участников биобанка. Поскольку прямой статистический анализ связи генов с долголетием в этой ситуации не представляется возможным, исследователи используют косвенные методы.

Остроумный способ исследования генетики старения предложил Питер Джоши из Университета Эдинбурга. Не могу не отметить, что профессор Джоши — замечательный современный продолжатель национальной традиции. Вслед за Бенджамином Гомперцем состоявшийся актуарий переключился на исследования генетических факторов, определяющих актуарные риски (то есть риск смерти от всех причин), и получает фундаментальные научные результаты.

Идея проста: родители участников UK Biobank, очевидно, значительно старше и примерно две трети из них уже мертвы, а возраст смерти известен точно. Так как гены родителей продолжают жить в детях, оценку влияния наследственности на долголетие родителей можно оценить, используя генотипы детей!

Первый такой анализ был выполнен в 2016 году64, в то время, когда было доступно всего лишь 116 425 геномов. Самыми сильными маркерами оказались вариант гена APOE и полиморфизмы рядом с геном CHRNA3/5. Впоследствии, в 2017 году, работа была расширена на 600 000 генотипов из UK Biobank, а также генотипов из европейских, африканских и американских исследований. Работа не прекращается, и к 2019 году исследования включали данные более 1 млн пациентов.

https://t.me/medicina_free

Ген APOE заслуживает того, чтобы остановиться на нем подробнее. Он кодирует белок аполипопротеин Е, связанный с метаболизмом жиров в организме. У человека встречаются три главных варианта, или, как говорят генетики, аллели, этого гена: e2, e3 (имеет максимальное распространение) и e4.

Все три изоформы возникли примерно 7,5 млн лет назад после отделения предков человека от остальных приматов. Первой появилась аллель e4. Аллели е2 и е3 возникли совсем недавно, соответственно

220 000 и 80 000 лет назад.

Изоформа е4 изучалась и до работы Джоши и считается самым большим известным генетическим фактором риска болезни Альцгеймера. Статистические исследования показывают, что наличие одной из двух копий гена в форме е4 немного повышает риск болезни. После поправки на возраст выясняется, что обладатели двух копий е4 имеют почти 20-кратный риск заболевания по сравнению с теми, у кого нет ни одной копии «опасного» варианта (то есть оба гена кодируют изоформы 2 или 3). Вторая и третья изоформы встречаются реже всего и потому могут считаться редкими аллелями — генетическими вариантами, защищающими от болезни Альцгеймера.

Примерно четверть всех ныне живущих людей — носители хотя бы одной «опасной» копии гена APOE. При этом нельзя сказать, что «поломка» в гене является причиной болезни Альцгеймера — далеко не все больные (лишь 60%) оказываются обладателями опасного генотипа, а значит, существует еще масса факторов либо в других генах, либо в условиях жизни, причудливо способствующих развитию болезни.

В отличие от генов BRCA, которые почти достоверно связаны с риском онкологических заболеваний, вариант APOE e4 грозит не только болезнью Альцгеймера, но и повышенными рисками атеросклероза, с ускорением снижения умственных способностей и объема гиппокампа с возрастом, более высоким риском заражения ВИЧ, повышенными рисками рассеянного склероза, а также ускорением сокращения теломер.

Несмотря на то что доля варианта APOE e4 в популяции сокращается, трудно поверить, что такая аллель могла выжить в ходе эволюции, если бы у ее обладателей не было никаких преимуществ по сравнению с «нейтральными» вариантами. Одна из таких, возможно,

https://t.me/medicina_free

положительных особенностей — это несколько повышенный уровень витамина D у носителей APOE е4.

Оказывается, можно найти обстоятельства, в которых «вредная» форма гена APOE окажется полезной. Исследователи из Университета

штата Аризона обследовали65 около 400 индейцев-аборигенов разных возрастов в Боливии, продолжающих жить традиционным образом, как охотники и собиратели. Оказалось, что у детей — носителей паразитов или инфекций (определяемых по уровню антител в крови)

— одна или две копии APOE e4 позволяли сохранить более высокий уровень интеллектуальных способностей. Вполне возможно, что снижение со временем доли APOE e4 в среднем по популяции отражает развитие гигиены и медицины.

Точные механизмы этого явления пока неизвестны, но результаты других исследований предполагают, что APOE e4 может защищать мозг от инфекций или от последствий экологического загрязнения. Очевидно, что у нас нет «плохих» генов — применительно к эволюции можно безопасно считать, что «всё ненужное уже давно отвалилось».

Связь вариантов гена APOE с целым рядом болезней, ассоциированных с возрастом и, собственно, с продолжительностью жизни, пусть и косвенная, заставляет думать, что APOE — ген, имеющий значение при старении. Хотя в анализе Джоши 10–20- кратное увеличение риска деменции для носителей двух аллелей APOE e4 превращается во всего лишь 10%-ное увеличение риска смерти от всех причин, качественно ситуация выглядит так, как если бы результат действия гена APOEe4 порождал дисфункцию и хроническую нагрузку на все системы организма, достаточную для повышения риска одной из болезней и небольшого снижения продолжительности жизни.

С геном APOE нам «повезло» больше, чем с BRCA. По крайней мере сейчас известно куда меньше связанных со старением или болезнями вариантов. Вот почему каждый из них определяется популярными ДНК-микрочипами, а потому компания 23andMe и все аналогичные сервисы позволяют узнать, какой из генетических вариантов довелось унаследовать вам.

Мой отчет из 23andMe показал, что в генетическую лотерею я не выиграл: у меня одна из копий этого гена — как раз изоформа е4. Получив возможность посмотреть на результаты генотипирования

https://t.me/medicina_free