Стадии аллергических реакций. Медиаторы аллергии
В процессе формирования аллергической реакции с определенными допущениями выделяются три связанных между собой стадии, а именно — иммунных изменений (сенсибилизация), патохимическая и патофизиологическая (патоморфологическая).
Стадия иммунных изменений начинается с момента появления в организме аллергена и завершается образованием комплексов аллерген — антитело. Сенсибилизация (от лат. sensibilibus — чувствительность) — состояние повышенной чувствительности организма к аллергену, в основе которого лежит накопление в организме аллергических антител.
Однако сенсибилизация — это не только трансформация деятельности иммунной системы; в данный период происходит изменение активности нейронов разных уровней ЦНС, эндокринных желез, кровообращения и др. Колебания активности органов и систем не имеют выраженной степени, но они постоянно регистрируются и свидетельствуют об изменении свойств всего организма, хотя клинически могут не проявляться в виде каких-либо заметных расстройств.
Сенсибилизация может быть активной или пассивной. В первом случае в организме появляется аллерген, вырабатываются антитела; аллергия, как правило, развивается при повторном появлении аллергена. Во втором случае в организме появляются уже "готовые" антитела, некоторое время сохраняющиеся в нем; аллергия развивается при первоначальном появлении аллергена. Пассивная сенсибилизация может быть искусственной, возникающей обычно при введении лечебных сывороток, и естественной, развивающейся при появлении антител у ребенка вследствие их прохождения через плаценту или попадании с молоком от матери при кормлении.
Пассивная аллергия широко используется в медицинской практике для выявления аллергена или обнаружения у пациентов аллергических антител и состояния сенсибилизации. Сенсибилизация может быть к одному или нескольким аллергенам, соответственно — моновалентная и поливалентная; иногда применяют понятие перекрестная сенсибилизация, под которой понимают повышение чувствительности к разным аллергенам, имеющим общие детерминантные группы.
При аллергии в организме человека могут накапливаться различные антитела, характерные для определенных ее форм и во многом обусловливающие своеобразие проявлений аллергии. Выделяют гуморальные и клеточные аллергические антитела; первые представляют собой иммуноглобулины (Ig), вторые — Т-лимфоциты. Гуморальные антитела появляются при изменении деятельности В-субсистемы, а клеточные — Т-субсистемы иммунитета, хотя следует учитывать тесную регуляторную связь обеих этих систем, возможность возникновения комбинированной формы аллергии с участием и В-, и Т-субсистем, а также вероятность последовательного их включения.
Гуморальные антитела имеют ведущее значение в развитии гиперчувствительности немедленного типа — ГНТ (анафилаксия и атопия), а клеточные антитела — в развитии гиперчувствительности замедленного типа — ГЗТ (бактериальная, контактная аллергия и др.).
В динамике любой аллергической реакции можно выделить три последовательно развивающиеся стадии: иммуногенную, патобиохимическую и клинических проявлений.
Иммуногенная стадия аллергий
Иммуногенная стадия аллергий (сенсибилизации, первичного контакта) заключается в развитии нескольких последовательных и взаимосвязанных явлений. • Обнаружение аллергена (Аг) иммунокомпетентными клетками. • Процессинг Аг антигенпредставляющими клетками и передача информации о нём или о части Аг лимфоцитам (презентация). • Синтез плазматическими клетками аллергических пулов Ig и/или пролиферация сенсибилизированных лимфоцитов. • Образование клеток иммунной памяти. • Фиксации Ig и сенсибилизированных лимфоцитов преимущественно в регионе локализации сенсибилизирующего аллергена и предстоящей аллергической реакции (при развитии её местной формы), либо в биологических жидкостях — крови, лимфе, ликворе (при её генерализованной форме).
Клинически состояние сенсибилизации практически не проявляется. Оно может длиться несколько дней, месяцев и даже лет. Вместе с тем можно обнаружить отклонения от нормы реактивных свойств сенсибилизированных органов, активности некоторых ферментов, концентрации Ig, числа отдельных пулов иммуноцитов и другие изменения в организме.
С этой целью проводят специальные аллергические пробы, например, путём нанесения на кожу предполагаемого аллергена. При сенсибилизации организма этим аллергеном в зоне его аппликации на коже развивается характерная реакция (покраснение, отёк, сопровождающиеся зудом, болезненностью и другими признаками). При невозможности или опасности для здоровья пациента аллергические пробы выполняют in vitro с использованием предполагаемых аллергенов и крови пациента или его лейкоцитов.
Патобиохимическая (биохимических реакций) стадия аллергии развивается при повторном попадании в организм или образовании в нём того же Аг, которым он был сенсибилизирован. При этом образуются комплексы аллергена со специфическими AT и/или сенсибилизированными лимфоцитами. В ряде реакций в этот комплекс включаются и факторы системы комплемента.
• Иммунные комплексы фиксируются в местах наибольшей концентрации аллергена и AT (при местных аллергических реакциях, например — феномене Артюса) либо в биологических жидкостях (при генерализованной аллергии, например — анафилактическом шоке или сывороточной болезни).
• Под действием указанных комплексов в различных клетках образуются, активируются и высвобождаются БАВ различного спектра действия — медиаторы аллергии. При каждом типе аллергической реакции набор медиаторов аллергии иной.
• Медиаторы аллергии обусловливают как дальнейшее развитие аллергической реакции (её динамику, специфику, выраженность, длительность), так и формирование характерных для неё общих и местных признаков. Под действием иммунных комплексов, медиаторов аллергии и вторичных метаболитов, образующихся в клетках, тканях и органах — мишенях — развиваются характерные для отдельных форм аллергических реакций физико-химические и функциональные изменения.
Стадия клинических проявлений аллергии
Стадия клинических проявлений аллергии (аллергических реакций, патофизиологическая) характеризуется развитием как местных патологических процессов (в клетках-мишенях и тканях-мишенях), так и генерализованными расстройствами жизнедеятельности организма.
• Патологические процессы местного характера. Они состоят в развитии различных видов дистрофий, воспаления, повышения проницаемости сосудистых стенок, расстройствах регионарного кровообращения, капилляротрофи-ческой недостаточности, гипоксии, тромбоза микрососудов, отёка тканей.
• Расстройства жизнедеятельности организма в целом. Так, при аллергической бронхиальной астме развивается дыхательная недостаточность, при аллергическом постинфарктном миокарде (синдроме Дресслера) — сердечная недостаточность, диффузном гломерулонефрите — почечная недостаточность, тиреоидите Хасимото — недостаточность гормонов щитовидной железы, при аллергическом энтероколите — нарушение всасывания продуктов питания (синдромы мальабсорбции) и т.д.
Анафилактические антитела класса IgG являются комплементсвязывающими, их появление не обусловлено наследственной предрасположенностью к аллергии; они имеют максимальное сродство, т.е. фиксируются на цитолемме лаброцитов, базофилов, миоцитов гладких мышц и некоторых других. Анафилактические антитела или комплементарный аллерген могут быть обнаружены с помощью реакции Овери, представляющей собой пассивную кожную анафилаксию.
Морской свинке внутрикожно вводят 0,1 мл сыворотки больного с анафилаксией, а в дальнейшем, спустя 4—8 ч, внутривенно вводят предполагаемый аллерген в объеме 1 мл с синей краской Эванса. При соответствии аллергических антител и аллергена в месте инъекции сыворотки, где на клеточных элементах фиксируются антитела, появляется синее прокрашивание кожи (положительная реакция Овери).
Атопические антитела класса IgE называют реагинами, или кожносенсибилизирующими антителами, так как они имеют максимальное сродство к клеткам кожи и слизистых оболочек, где могут сохраняться продолжительное время. Нарастание IgE и развитие атопических реакций связано с наследственной предрасположенностью к аллергии. Наиболее часто такая предрасположенность наследуется как аутосомный рецессивный признак. У рецессивных гомозигот по данному признаку титр IgE в сыворотке высокий, а атопические реакции наблюдаются обычно с раннего детского возраста.
Атопические болезни встречаются лишь у человека, хотя в определенных условиях атопические реакции могут быть искусственно получены у собак. Реагины являются комплементнесвязывающими антителами; в отличие от анафилаксии искусственное снижение уровня комплемента мало отражается на развитии атопических реакций; следовательно, он не принимает участия в их формировании. Реагины или аллерген при атопических болезнях могут быть определены с помощью реакции Прауснитца — Кюстнера, которая представляет собой пассивную кожную аллергию. Здоровому добровольцу внутрикожно вводят 0,1 мл сыворотки больного и через 12—14 ч на это место кожи скарификацией наносят предполагаемый аллерген в объеме 1 мл. Развитие местной реакции в форме волдыря (отслойка эпидермиса и скопление жидкости) свидетельствует о положительной реакции, т.е. соответствии антител и аллергена.
Клеточные антитела представляют собой Тл-killer (сенсибилизированные Тл), получившие информацию об аллергене и уничтожающие клетки-мишени. Считается, что в сенсибилизированных Тл имеется аналог гуморального антитела — фактор переноса сенсибилизации. Для обнаружения сенсибилизированных Тл или аллергена при данной форме аллергии используют реакцию бластгрансформации. К культуре Тл, взятых от больного, добавляют предполагаемый аллерген (или другие специальные стимуляторы, например, фитогемагглютинин); при появлении лимфобластов реакция считается положительной, т.е. клеточное антитело и аллерген соответствуют друг другу.
После взаимодействия аллергена и антитела в гуморальных средах и/или на мембранах клеток разных тканей образуются комплексы аллерген — антитело; указанные комплексы активируют образование и высвобождение группы медиаторов аллергии, поэтому данную стадию развития аллергической реакции обычно называют патохимической. Своеобразие этой стадии и каскада медиаторов зависит от свойств аллергена и комплекса аллерген — антитело, а также от свойств организма. Выделяют две группы медиаторов, высвобождение которых связано с образованием либо гуморальных, либо клеточных антител и которые действуют соответственно либо при ГНТ, либо при ГЗТ.
К медиаторам ГНТ относятся анафилатоксин, гистамин, кинины, простагландины, медленнореагирующее вещество анафилаксии (МРВ-А), факторы полиморфно-ядерных лейкоцитов (ПЯЛ) и др. Анафилатоксин, т.е. СЗ, С5-фракции комплемента, высвобождается в результате повышения его эстеразной активности при связывании с комплексом аллерген — антитело. Анафилатоксин — один из наиболее сильных токсичных веществ, образующихся при анафилатоксическом шоке и вызывающих кратковременное сокращение гладких мышц сосудов, кишечника, бронхиол с последующим их расслаблением. Следствием последнего являются, в частности, вазодилатация и артериальная гипотензия. Анафилатоксин вызывает также либерацию гистамина из лаброцитов и активных лизосомных гидролаз из ПЯЛ.
Комплекс аллерген — антитело высвобождает гистамин из лаброцитов и базофилов, а также стимулирует систему калликреиноген — калликреин, в результате чего активный фермент калликреин из а2-глобулина (кининогена) образует биологически активные кинины (брадикинин и каллидин). Гистамин и кинины при усиленном высвобождении в процессе аллергических реакций вызывают те же эффекты, что и при воспалении. Вместе с тем, помимо местного действия при аллергии, данные медиаторы могут принимать участие в развитии общих нарушений, например шоковых и коллаптоидных состояний.
Простагландины (ПГЕ2), образуясь из арахидоновой кислоты под влиянием фермента циклоксигеназы в мембранах клеток-мишеней аллергических реакций, увеличивают проницаемость стенок микрососудов, вызывают вазодилатацию, агрегацию тромбоцитов и образование микротромбов. МРВ-А является сложным соединением, содержащим лейкотриены (ЛТ). ЛТ образуются в мембранах клеток-мишеней аллергической реакции из арахидоновой кислоты при активации фермента липоксигеназы в случае действия комплекса аллерген — антитело и анафилатоксина.
При аллергии наибольшее значение имеет ЛТВ4, вызывающий активацию фагоцитоза, а также ЛТС4 и ЛТ04, приводящие к спазму бронхиол и гиперсекреции желез их слизистых оболочек, следствием чего становится затруднение выдоха при аллергической бронхиальной астме. Как гистамин и кинины, ЛТ повышают проницаемость стенок микрососудов и вызывают выход плазмы крови в ткань, способствуя развитию аллергических отеков.
ущественную роль в формировании аллергических реакций играют ПЯЛ, особенно нейтрофилы. При аллергической стимуляции нейтрофилы высвобождают лизосомные гидролазы, повреждающие ткани и стенки сосудов, либераторы гистамина и тромбоцитактивирующий фактор (ТАФ); последний представляет собой совокупность фосфолипидов, вызывающих агрегацию тромбоцитов, высвобождение из них серотонина и тромбозы. ТАФ стимулирует также образование ЛТ и повышает проницаемость стенок микрососудов.
Своеобразную медиаторную функцию выполняют активные формы кислорода и галоидов (прежде всего анионрадикал кислорода — 02), перекись водорода (Н202) и активированный хлор (НОС1), продуцируемые ПЯЛ под влиянием аллергенов и комплексов аллерген — антитело. Этот так называемый окислительный взрыв (окислительный фагоцитоз) обеспечивает уничтожение возбудителей инфекций (а следовательно, их антигенов) и может участвовать в аллергическом повреждении ткани.
Ко второй группе медиаторов, выделяемых при ГЗТ сенсибилизированными лимфоцитами и макрофагами при их взаимодействии с клетками-мишенями, относятся лимфокины. Среди лимфокинов выделяют лимфотоксины, митогенные факторы (факторы бласттрансформации) и модуляторы аллергической реакции. Лимфотоксины представляют собой, вероятно, лизосомные ферменты, вызывающие повреждение и гибель клеток-мишеней, в том числе собственных тканей, вызвавших аллергическую реакцию. Митогенные факторы, например ИЛ-2, выделяемый Тл-helper, стимулируют пролиферацию лимфоцитов, предварительно трансформируя их в лимфобласты, и обеспечивают появление клона сенсибилизированных Тл-кШег. Последние имеют аффинитет к аллергену.
Факторы-модуляторы представляют собой разнообразные вещества, выделяемые лимфоцитами и макрофагами, они определяют характер и выраженность аллергической реакции. Например, фактор повышения проницаемости лимфатических узлов увеличивает проницаемость стенок микрососудов, способствуя выходу и перемещению лимфоцитов в область аллергической реакции. Фактор торможения миграции макрофагов определяет их скопление в области реакции, лимфомоноцитарную инфильтрацию и формирование гранулем.
Помимо медиаторов, при аллергии высвобождаются и действуют антимедиаторы. Значение последних состоит в снижении чрезмерно усиленных реакций и прекращении их; недостаточность антимедиаторных механизмов может стать одним из факторов, способствующих развитию аллергии, например аутоаллергии (недостаточность Тл-supressor). Многие аллергические реакции нередко сопровождаются скоплением эозинофилов, которые фагоцитируют комплексы аллерген — антитело и высвобождают группу соединений, разрушающих медиаторы аллергии.
Стимулом скопления эозинофилов в зоне развертывания аллергической реакции является хемотаксический фактор эозинофилов (ХФЭ), который высвобождается нейтрофилами. Таким образом, оказывается, что клетки, генерирующие медиаторы аллергии, параллельно включают и антимедиаторы. Эозинофилы высвобождают эстеразы, разрушающие анафилатоксин; гистаминазу, инактивирующую гистамин; карбоксиполипептидазу, разрушающую кинины; арилсульфатазу, вызывающую распад МРВ-А. Эти антимедиаторы действуют главным образом при ГНТ.
Антимедиаторные гормоны — глюкокортикоиды (кортизол, кортизон и кортикостерон) эффективны и при ГНТ, и при ГЗТ. Кроме того, действие этих гормонов распространяется на все стадии аллергической реакции, т.е. на сенсибилизацию, патохимическую и патофизиологическую стадии. Они ослабляют макрофагальную реакцию и ингибируют фагоцитоз, тормозят пролиферацию В- и Т-лимфоцитов, угнетают антителогенез, ослабляют синтез и высвобождение медиаторов аллергии, а также снижают их рецепцию и усиливают разрушение. Баланс, который устанавливается между медиаторами и антимедиаторами, определяет выраженность и динамику развития аллергических реакций, особенности их завершения.
Патофизиологическая (патоморфологическая) стадия аллергической реакции характеризуется изменением обмена, структуры и функции клеток, органов и систем, которые возникают под влиянием комплексов аллерген — антитело, медиаторов аллергии и вторично возникающих нарушений в организме. Проявления аллергической альтерации варьируют и зависят от распространенности и характера пораженных органов или систем; местно эта альтерация проявляется чаще всего васкулонекротическими изменениями, фибриноидным набуханием межуточной ткани при ГНТ и ее лимфомоноцитарной инфильтрацией при ГЗТ. Указанные морфологические нарушения сопровождаются расстройствами соответствующих функций клеток, органов и систем.
Для выделения форм используют различные критерии, которые отражают особенности этиологии, патогенеза и клинических проявлений аллергии. По происхождению аллергена ее разделяют на экзоаллергию и эндоаллергию, или аутоаллергию. Экзоаллергию по характеру аллергена обычно разделяют на пищевую, лекарственную, бытовую, бактериальную и т.п. В соответствии с разным происхождением антител аллергия бывает активная при активной сенсибилизации (введение аллергена) и пассивной при пассивной сенсибилизации (введение антител).
4., 6. Этиология и патогенез аллергических заболеваний 1-5 типов, (хар. аллергенов, стадии, медиаторы, патогенетические отличия и клинические проявления). Псевдоаллергии. Причины, патогенетические отличия от истинной аллергии.
В 1964 г. Джелл и Кумбс предложили классификацию, выделяющую четыре типа реакций гиперчувствительности, в основе которых лежат различия в иммунологических механизмах клинических проявлений реакций гиперчувствительности. Принадлежность к тому или иному типу определяется локализацией и классом AT, взаимодействующих с Аг с последующей активацией эффек-торных клеток и повреждением тканей.
• Первый (I) тип — реакции гиперчувствительности немедленного типа, или реагиновые реакции — опосредован AT класса IgE. Взаимодействие аллергена с фиксированными на поверхности тучных клеток или базофилов IgE-АТ приводит к активации клеток, сопровождающейся высвобождением депонированных и новообразованных медиаторов. • При втором (II) типе, определённом как цитотоксическое повреждение, образующиеся IgG- или IgM-AT направлены против Аг, находящихся на клетках собственных тканей индивидуума. Связывание AT с Аг на клеточной поверхности приводит к активации комплемента. Повреждающее действие мембраноатакующего комплекса дополняют привлекаемые лейкоциты. Кроме того, в процесс могут вовлекаться цитотоксические Т-лимфоци-ты с Fc-рецепторами для IgG. Связываясь с IgG, они участвуют в формировании АТ-зависимой клеточной цитотоксичности.
• К третьему (III) типу относят болезни иммунных комплексов, когда образуются комплексы Аг с IgG- и IgM-AT, имеющие критические размеры. Не удаляемые из кровотока комплексы задерживаются в капиллярах тканей организма, где активируют систему комплемента, вызывая приток лейкоцитов, активацию и внеклеточное высвобождение ферментов, повреждающих ткани, в которых фиксирован иммунный комплекс. • Четвёртый (IV) тип реакций — гиперчувствительность замедленного типа. Контакт Аг с Аг-специфическими рецепторами на Т-клетках приводит к клональному увеличению этой популяции лимфоцитов и их активации с выделением воспалительных лимфокинов.
Ниже приводится характеристика основных типов аллергии (реакций гиперчувствительности) в соответствии с патогенетическим принципом их классификации по Джеллу и Кумбсу.
Патогенез аллергических реакций типа I.
Аллергические реакции типа I
При развитии реакций гиперчувствительности типа I (реакции немедленного типа, атопические, реагиновые, анафилактические) происходит взаимодействие Аг с AT (IgE), приводящее к высвобождению БАВ (главным образом, гистами-на) из тучных клеток и базофилов.
Причиной аллергических реакций типа I чаще всего являются экзогенные агенты (компоненты пыльцы растений, трав, цветов, деревьев, животные и растительные белки, некоторые ЛС, органические и неорганические химические вещества).
Примеры реакций типа I — поллинозы, экзогенная (приобретённая) бронхиальная астма, анафилактический шок. К этому же типу относятся псевдоаллергические реакции (в том числе идиосинкразия).
Патогенез реакций этого типа приведён на рисунке.
Основные группы медиаторов аллергических реакций типа I и их эффекты
Стадия сенсибилизации аллергических реакций типа I
На начальных стадиях сенсибилизации осуществляется взаимодействие Аг (аллергена) с иммунокомпетентными клетками в виде процессинга и презентации Аг, формирования специфичных по отношению к Аг клонов плазматических клеток, синтезирующих IgE и IgG (у человека, по-видимому G4), Эти AT фиксируются на клетках-мишенях первого порядка (преимущественно тучных клетках), имеющих большое число высокоаффинных рецепторов к ним. Именно на этом этапе организм становится сенсибилизированным к данному аллергену.
Патобиохимическая стадия аллергических реакций типа I
При повторном попадании аллергена в организм происходит его взаимодействие с фиксированными на поверхности клеток-мишеней первого порядка (тучных клеток и базофильных лейкоцитов) молекулами IgE, что сопровождается немедленным выбросом содержимого гранул этих клеток в межклеточное пространство (дегрануляция). Дегрануляция тучных клеток и базофилов, как минимум, имеет два важных последствия: во-первых, во внутреннюю среду организма попадает большое количество разнообразных БАВ, оказывающих самые различные эффекты на разные эффекторные клетки (в особенности на сократительные и секреторные); во-вторых, многие БАВ, высвободившиеся при дегрануляции клеток-мишеней первого порядка, активируют клетки-мишени второго порядка (нейт-рофилы, эозинофилы, лимфоциты, тромбоциты, моноциты и макрофаги), их которых в свою очередь секретируются различные БАВ. БАВ, выделившиеся из клеток—мишеней первого и второго порядков, называют медиаторами аллергии. При участии медиаторов аллергии осуществляется каскад многочисленных эффектов, совокупность которых и реализует реакцию гиперчувствительности типа I.
Секреция клетками медиаторов аллергии и реализация их эффектов обусловливает: • повышение проницаемости стенок микрососудов и развитие отёка тканей, • нарушения кровообращения, • сужение просвета бронхиол, спазм кишечника, • гиперсекрецию слизи, • прямое повреждение клеток и неклеточных структур.
Стадия клинических проявлений аллергических реакций типа I
Определённая комбинация указанных выше и других эффектов и создаёт своеобразие клинической картины отдельных форм аллергии. Чаще всего по описанному механизму развиваются поллинозы, аллергические формы бронхиальной астмы, аллергические конъюнктивит, дерматит, гастроэнтероколит, а также анафилактический шок.
Псевдоаллергические реакции аллергических реакций типа I
Сходные с описанными выше патобиохимические изменения при аллергических реакциях типа I наблюдаются и при так называемых псевдоаллергических реакциях. Последние развиваются после энтерального или парентерального попадания в организм различных агентов: продуктов питания (шоколада, яичного белка, рыбы, молока, цитрусовых, некоторых ягод и др.), ЛС, гербицидов, пестицидов и др. Одна из таких форм патологически повышенной чувствительности (часто наследуемая как предрасположенность) к отдельным продуктам питания и Л С получила специальное название «идиосинкразия». • Важной особенностью псевдоаллергических реакций является их развитие без видимого периода сенсибилизации. Существенно также, что они чаще выявляются у пациентов либо с тотальной печёночной недостаточностью (перенесших вирусные гепатиты, малярию; подвергавшихся хроническим воздействиям гепатотропных ядов), либо с избирательно нарушенной функцией печени по инактивации биогенных аминов (в частности, гистамина) и других вазоактивных веществ. • Быстрое и значительное нарастание содержания этих веществ в крови после внедрения в организм и приводит к проявлениям псевдоаллергических реакций: крапивницы, высыпаний различного вида, локального зуда, покраснения кожи, отёка Квинке, диареи, приступов удушья и даже состояний, напоминающих анафилактический шок.
При реакциях гиперчувствительности типа II AT (обычно IgG или IgM) связываются с Аг на поверхности клеток. Это приводит к фагоцитозу, активации клеток-киллеров или опосредованному системой комплемента лизису клеток. Клинические примеры включают поражения крови (иммунные цитопении), поражения лёгких и почек при синдроме Гудпасчера, острое отторжение трансплантата, гемолитическую болезнь новорождённых.
Прототипом аллергии типа II является цитотоксические (цитолитические) реакции иммунной системы, направленные на уничтожение отдельных чужеродных клеток — микробных, грибковых, опухолевых, вирусинфицированных, трансплантированных. Однако, в отличие от них, при аллергических реакциях типа II, во-первых, повреждаются собственные клетки организма; во-вторых, в связи с образованием избытка цитотропных медиаторов аллергии это повреждение клеток нередко приобретает генерализованный характер.
Причины аллергических реакций второго типа
Причиной аллергических реакций типа II наиболее часто являются химические вещества со сравнительно небольшой молекулярной массой (в том числе ЛС, содержащие золото, цинк, никель, медь, а также сульфаниламиды, антибиотики и гипотензивные средства) и гидролитические ферменты, в избытке накапливающиеся в межклеточной жидкости (например, ферменты лизосом клеток или микроорганизмов при их массированном разрушении), а также активные формы кислорода, свободные радикалы, перекиси органических и неорганических веществ.
Указанные (и вполне вероятно другие) агенты обусловливают единый общий результат — они изменяют антигенный профиль отдельных клеток и неклеточных структур. В результате образуются две категории аллергенов. • Изменённые белковые компоненты клеточной мембраны (клеток крови, почек, печени, сердца, мозга, селезёнки, эндокринных желёз и др.). • Изменённые неклеточные антигенные структуры (например, печени, миелина, базальной мембраны клубочков почек, коллагена и др.). Вовлечение в аллергические реакции неклеточных структур сопровождается повреждением и нередко лизисом близлежащих клеток.
В норме иммунная система обеспечивает уничтожение и элиминацию именно этих единичных и ставших антигенно чужеродными структур по типу волшебной пули. Развитие аллергической реакции делает этот процесс широкомасштабным, приводя к повреждению большого числа клеток. Кроме того, картина усугубляется вследствие закономерного развития воспаления в регионе аллергической реакции и появления повреждённых при воспалении клеток.
Cтадии аллергических реакций второго типа.
Стадия сенсибилизации аллергических реакций второго типа
• Коммитированные Аг В-лимфоциты трансформируются в плазматические клетки, синтезирующие IgG подклассов 1, 2 и 3, а также IgM. Указанные классы AT могут связываться с компонентами комплемента.
• Ig специфически взаимодействуют с изменёнными антигенными детерминантами на поверхности клеток и неклеточных структур организма. При этом реализуются комплемент — и антителозависимые иммунные механизмы ци-тотоксичности и цитолиза: - Комплементзависимого разрушения мембраны антигенно чужеродной клетки. - Антителозависимого клеточного повреждения и лизиса носителя чужеродного Аг.
Как видно, при аллергических реакциях типа II не только нейтрализуются чужеродные Аг, но также повреждаются и лизируются (особенно при участии комплементзависимых реакций) собственные клетки и неклеточные структуры.
Патобиохимическая стадия аллергических реакций второго типа
• Комплементзависимые реакции. Цитотоксичность и цитолиз реализуются путём нарушения целостности цитолеммы клетки-мишени и её опсонизации. - Нарушение целостности мембраны клетки-мишени достигается благодаря активации под действием комплекса «АТ+Аг» системы комплемента. Последовательная активация компонентов комплемента С5678 обусловливает относительно медленное повреждение мембраны клетки, С56789 — более быстрое. Ещё более эффективен комплекс СЗb56789. Указанные комплексы получили название мембраноатакующих. В результате в ци-толемме образуются поры 5—20 мм в диаметре. Через них в клетку пассивно поступают Na+, Ca2+ и другие ионы. В связи с этим быстро и значительно повышается внутриклеточное осмотическое давление. Клетка гипергидратируется, цитолемма её перерастягивается и разрывается — наступает «осмотический взрыв» клетки-мишени. - Цитолиз осуществляется благодаря опсонизации клеток-мишеней при помощи факторов комплемента, а также IgG и IgM. В данном случае под влиянием комплекса AT и Аг активируются главным образом (хотя и не только) факторы С4b2аЗЬ. Наличие их стимулирует адгезию к клетке-мишени фагоцитов, высвобождение из них и последующую активацию ферментов их лизосом, генерации ими активных форм кислорода, свободных радикалов, других агентов, которые лизируют антигенно чужеродную клетку. - Аналогичным образом могут повреждаться неклеточные структуры и базальные мембраны, на которых фиксирован чужеродный Аг. Активированные компоненты системы комплемента, находящиеся в жидких средах организма — крови, межклеточной жидкости и других, могут расширить масштаб повреждения, воздействуя не только на антигенно чужеродные структуры, но и на клетки и неклеточные образования, не имеющие такого Аг, Кроме того, генерализация повреждения достигается за счёт альтерации структур организма ферментами лизосом, активными формами кислорода, свободными радикалами, высвобождающимися из фагоцитов и других клеток в зоне аллергической реакции.
Основные группы медиаторов аллергических реакций типа II и их эффекты
• Антителозависимый клеточный цитолиз осуществляется без непосредственного участия факторов комплемента. - Прямой цитотоксический и цитолитический эффект оказывают клетки, обладающие киллерным действием: макрофаги, моноциты, гранулоциты (главным образом нейтрофилы), естественные киллеры, Т-киллеры. Все эти клетки не сенсибилизированы Аг. Киллерное действие они осуществляют путём контакта с IgG в области Fc-фрагмента AT. При этом FaB-фрагмент IgG взаимодействует с антигенной детерминантой на клетке-мишени. - Цитолитический эффект клетки-киллеры реализуют путём секреции гидролитических ферментов, генерации активных форм кислорода и свободных радикалов. Эти агенты достигают поверхности клетки-мишени, повреждают и лизируют её. - Наряду с антигенно изменёнными клетками в ходе реакций могут повреждаться и нормальные клетки. Это связано с тем, что цитолитические агенты (ферменты, свободные радикалы и др.) не «инъецируются» прицельно в клетку-мишень, а секретируются киллерами в межклеточную жидкость вблизи неё, где находятся и другие — антигенно неизменённые клетки. Последнее является одним из признаков, отличающих данный тип аллергической реакции от иммунного — прицельного цитолиза. - Медиаторы аллергической реакции типа II перечислены в таблице.
Стадия клинических проявлений аллергических реакций второго типа
Описанные выше цитотоксические и цитолитические реакции лежат в основе формирования ряда клинических синдромов аллергического характера: так называемых «лекарственных» цитопений (эритро-, лейко-, тромбоцитопений); агранулоцитоза; аллергических или инфекционно-аллергических форм нефрита, миокардита, энцефалита, гепатита, тиреоидита, полиневрита и др.