Тема: обмен и функции углеводов

ЛЕКЦИЯ 3

ГЛЮКОНЕОГЕНЕЗ.

РЕГУЛЯЦИЯ ОБМЕНА УГЛЕВОДОВ НА УРОВНЕ ОРГАНИЗМА.

ПАТОЛОГИЯ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА.

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА У ЧЕЛОВЕКА.

План

1. глюконеогенез.

2. общие представления о гликоконьюгатах.

3. общая схема углеводного обмена в организме.

4. регуляция обмена углеводов на уровне организма.

5. патология углеводного обмена

6. наследственные или первичные нарушения обмена углеводов

   1. Непереносимость лактозы

   2. Галактоземия

   3. наследственная непереносимость фруктозы

   4. гликогеновые болезни

   5. лизосомные болезни накопления

7. вторичные нарушения углеводного обмена

8. исследование состояния углеводного обмена

При недостаточном поступлении углеводов с пищей или даже их полного отсутствия все необходимые для организма человека углеводы могут синтезироваться в клетках.

Процесс синтеза глюкозы из соединений неуглеводной природы носит название глюконеогенез. В качестве соединений, углеродные атомы которых используются при биосинтезе глюкозы, выступают лактат, пируват, глицерол, аминокислоты.

Биологическая роль глюконеогенеза чрезвычайно велика:

• прежде всего глюконеогенез обеспечивает органы и ткани глюкозой. За сутки в организме человека может быть синтезировано до 100-120 г глюкозы, которая в условиях дефицита углеводов в пище в первую очередь идет на обеспечение энергетики клеток головного мозга;

• кроме того, глюкоза необходима клеткам жировой ткани как источник глицерола для синтеза резервных триглицеридов;

• глюкоза необходима клеткам различных тканей для поддержания нужной им концентрации промежуточных метаболитов цикла Кребса;

• глюкоза служит единственным видом энергетического топлива в мышцах в условиях гипоксии,

• окисление глюкозы является единственным источником энергии для эритроцитов;

• в процессе глюконеогенеза перерабатывается образующийся в тканях лактат, препятствуя тем самым развитию лактат-ацидоза.

Глюконеогенез в основном протекает в печени и менее интенсивно – в корковом веществе почек, а также слизистой оболочке кишечника.

Рассмотрим процесс синтеза глюкозы из лактата.

Глюконеогенез из лактата не может быть простым обращением процесса гликолиза, так как в гликолиз включены три киназные реакции: гексокиназная, фосфофруктокиназная и пируваткиназная — необратимые по термодинамическим причинам. Вместе с тем, в ходе глюконеогенеза используются ферменты гликолиза, катализирующие соответствующие обратимые равновесные реакции, типа альдолазы или енолазы.

Глюконеогенез из лактата начинается с превращения последнего в пируват с участием фермента лактатдегидрогеназы

Пируваткиназная реакция гликолиза необратима, поэтому невозможно получить фосфоенолпируват (ФЭП) непосредственно из пирувата. В клетке эта трудность преодолевается с помощью обходного пути, в котором участвуют два дополнительных фермента, не работающие при гликолизе. Вначале пируват подвергается энергозависимому карбоксилированию до щавелевоуксусной кислоты с участием биотинзависимого фермента пируваткарбоксилазы А затем в результате энергозависимого декарбоксилирования щавелевоуксусная кислота превращается в ФЭП. Эту реакцию катализирует фермент фосфоенолпируваткарбоксикиназа (ФЭП-карбоксикиназа), а источником энергии является ГТФ

Далее все реакции гликолиза вплоть до реакции, катализируемой фосфофруктокиназой обратимы. Необходимо лишь наличие 2 молекул восстановленного НАД, но они получены ранее в ходе лактатдегидрогеназной реакции. Кроме того, необходимы 2 молекулы АТФ для обращения фосфоглицераткиназной киназной реакции:

2 ФЭП + 2 НАДН+Н⁺ + 2 АТФ –– Фр-1,6-бисФ + 2 НАД⁺ + 2 АДФ + 2 Ф

Необратимость фосфофруктокиназной реакции преодолевается путем гидролитического отщепления от Фр-1,6-бисФ остатка фосфорной кислоты, но для этого требуется дополнительный фермент фруктозо-1,6-бисфосфатаза:

Фр-1,6-бисФ + Н₂О ––Фр-6-ф + Ф

Фруктозо-6-фосфат изомеризуется в глюкозо-6-фосфат, а от последнего гидролитическим путем при участии фермента глюкозо-6-фосфатазы отщепляется остаток фосфорной кислоты, чем преодолевается необратимость гексокиназной реакции:

Гл-6-Ф + Н₂О –– Глюкоза + Ф

Суммарное уравнение глюконеогенеза из лактата:

2 лактат + 4 АТФ + 2 ГТФ + 6 Н₂О –– Глюкоза+ 4 АДФ + 2 ГДФ + 6 Ф

Из уравнения следует, что на синтез 1 молекулы глюкозы из 2 молекул лактата клетка затрачивает 6 макроэргических эквивалентов. Это означает, что синтез глюкозы будет идти лишь в том случае, когда клетка хорошо обеспечена энергией.

Промежуточным метаболитом глюконеогенеза является щавелевоуксусная кислота, которая одновременно является и промежуточным метаболитом цикла трикарбоновых кислот. Отсюда следует, что любое соединение, углеродный скелет которого в ходе обменных процессов может быть превращен в один из промежуточных продуктов цикла Кребса или в пируват, через преобразование его в щавелевоуксусную кислоту может быть использовано для синтеза глюкозы. Этим путем используются углеродные скелеты ряда аминокислот.

При расщеплении глицерола в клетках в качестве промежуточного продукта образуется 3-фосфоглицериновый альдегид, который тоже может включаться в глюконеогенез.

Регуляторными ферментами глюконеогенеза являются пируваткарбоксилаза и фруктозо-1,6-бисфосфатаза. Активность пируваткарбоксилазы ингибируется по аллостерическому механизму высокими концентрациями АДФ, а активность Фр-1,6-бисфосфатазы также по аллостерическому механизму угнетается высокими концентрациями АМФ.

Важным звеном в регуляции глюконеогенеза являются регуляторные эффекты ацетил-КоА, накопление которого в клетке ингибирует аэробное окисление глюкозы и стимулирует её синтез.

ОБЩИЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ГЛИКОКОНЬЮГАТАХ.

Соединения смешанной природы, одним из компонентов которых является углевод, получили собирательное название гликоконьюгаты, которые принято делить на три класса:

1.Гликолипиды.

2.Гликопротеиды (на углеводный компонент приходится не более 20% общей массы молекулы).

3.Гликозаминопротеогликаны (на белковую часть молекулы обычно приходится 2‑3% общей массы молекулы).

В качестве пластического материала для синтеза гликопротеидов используются активированные остатки моносахаридов или их производных, например, УДФ-производные мономеров, ГДФ-манноза или ЦДФ-сиаловая кислота. Углеводные компоненты могут быть присоединены к белковой части молекулы с помощью О-гликозидной связи через ОН-группу радикала серина или с помощью N-гликозидной связи через амидный азот радикала аспарагина

Углеводными компонентами гликозаминопротеогликанов являются гетерополисахариды: гиалуроновая кислота, хондроитинсульфаты, кератансульфат или дерматансульфат, присоединенные к полипептидной части молекулы с помощью О‑гликозидной связи через остаток серина.

ОБЩАЯ СХЕМА УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА В ОРГАНИЗМЕ.

Углеводы пищи поступают во внутреннюю среду организма в виде гексоз, которые в клетках подвергаются фосфорилированию. Гексозофосфаты используются в клетках:

• во-первых, для синтеза резервного гликогена;

• во-вторых, или непосредственно, или через свои производные идут на синтез структурных олиго- и гетерополисахаридов;

• в третьих, подвергаются расщеплению до конечных продуктов через триозофосфаты, пируват и ацетил-КоА.

Промежуточные продукты распада фосфорных эфиров моносахаридов такие как:

• триозофосфаты и ацетил-КоА, используются для синтеза липидов;

• триозофосфаты, пируват и промежуточные продукты цикла Кребса используются для синтеза аминокислот;

• наконец, путем превращения пирувата в оксалоацетат углеродный скелет углеводов может использоваться для пополнения пула оксалоацетата в клетках.

• В свою очередь, триозофосфаты из липидов и углеродные скелеты многих аминокислот используются в клетках для глюконеогенеза

.

РЕГУЛЯЦИЯ ОБМЕНА УГЛЕВОДОВ НА УРОВНЕ ОРГАНИЗМА.

Контроль метаболизма углеводов в организме осуществляется единой нейро-гуморальной системой, в работе которой выделяют три группы механизмов:

1. Контроль с помощью нервных механизмов: возбуждение того или иного отдела ЦНС – передача импульсов по нервным стволам – выделение медиаторов – воздействие на обмен углеводов в клетках.

2. Контроль с помощью нейро-гормональных механизмов: возбуждение подкорковых метаболических центров – выделение гормонов гипоталамуса – выделение гормонов гипофиза – выделение гормонов периферических желез внутренней секреции – воздействие гормонов на метаболизм углеводов в клетках.

3. Контроль с помощью метаболитно-гуморальных механизмов типа: повышение концентрации глюкозы в крови – повышение продукции инсулина– активация процессов усвоения глюкозы клетками.

Одной из важнейших задач системы регуляции обмена углеводов является поддержание в крови на определенном уровне концентрации глюкозы — в пределах 3,3 - 5,5 ммоль/л — обеспечивающем нормальное снабжение клеток различных органов и тканей этим моносахаридом.

Важную роль в поддержании постоянной концентрации глюкозы в крови играет эндокринная система организма.

Целый ряд гормонов повышает содержание глюкозы в крови: глюкагон, адреналин, глюкокортикоиды (кортизол), соматотропный гормон, тироксин.

Глюкагон повышает содержание глюкозы в крови за счет стимуляции расщепления гликогена в печени и активации глюконеогенеза путем повышения активности фермента — фруктозо-1,6-бисфосфатазы.

Адреналин стимулирует расщепление гликогена в мышцах, обеспечивая миоциты энергетическим топливом; ускоряет расщепление гликогена в печени за счет активации фосфорилазы.

Кортизол тормозит поступление глюкозы из крови в клетки ряда периферических тканей (мышечная, соединительная ткани). Кортизол является основным стимулятором глюконеогенеза за счет увеличения скорости расщепления белков в периферических тканях, увеличения потребления аминокислот печенью и увеличения в гепатоцитах количества ферментов, принимающих участие в глюконеогенезе.

Соматотропный гормон гипофиза имеет двухфазный ответ. Механизм этой ответной реакции окончательно не выяснен. Предполагается, что в начале в течение первой четверти часа содержание глюкозы в крови снижается за счет небольшого нарастания содержание инсулина. Затем развивается продолжительное повышение её уровня в крови, что является следствием нескольких эффектов: уменьшения поступления глюкозы в ткани; повышения поступления в кровь глюкагона; уменьшения скорости окисления глюкозы в клетках в результате повышенного поступления в клетки более эффективного энергетического топлива — жирных кислот. Длительное введение соматотропного гормона приводит к развитию сахарного диабета.

Тироксин также вызывает повышение содержания глюкозы в крови, однако механизм этого эффекта до настоящего времени не ясен.

Гормоном, снижающим содержание глюкозы в крови, является инсулин:

• инсулин повышает проницаемость клеточных мембран для глюкозы, способствуя переходу глюкозы из крови и межклеточной жидкости в клетки;

• инсулин улучшает усвоение глюкозы клетками, стимулируя фосфорилирование глюкозы, её окислительный распад, а также ускоряя процессы перевода глюкозы в гликоген и превращения её в триглицериды;

• инсулин тормозит процессы глюконеогенеза и расщепления гликогена в гепатоцитах до глюкозы.

Ответнаяреакция на введение инсулина развивается быстро.