Средства, влияющие на процессы тканевого дыхания Общие представления о физиологии и патофизиологии тканевого дыхания.

Процесс тканевого дыхания – это процесс окисления углеводородных субстратов в митохондриях, сопровождающийся синтезом АТФ. В клетках организма человека преобладает аэробный (кислород-зависимый) метаболизм, который требует для окисления субстратов кислорода. На молекулы кислорода специальными ансамблями ферментов (дыхательными цепями) переносятся электроны и протоны от субстратов оксиления. Перепады энергии, которые образуются при переносе протонов фермент Н⁺-АТФаза преобразует в энергию макроэргических связей АТФ. Таким образом, процесс тканевого дыхания предполагает наличие 3 участников – субстратов, кислорода и макроэргических молекул – аккумуляторов энергии.

Субстраты окисления.

Основными субстратами окисления в организме являются углеводы (глюкоза и гликоген), которые расщепляются гликолитическим путем до молочной кислоты (при недостатке кислорода) или до СО₂ и Н₂О (при избытке кислорода). Процесс гликолиза – энергетически выгоден (1 моль глюкозы дает 38 моль АТФ) и весьма экономичен (на каждый потраченный моль кислорода синтезируется 6,33 моль АТФ). Однако, гликолитический путь имеет ряд ограничений:

• Углеводы – осмотически активные молекулы, они легко приобретают гидратную оболочку, что не позволяет создавать их большие запасы в организме, т.к. грозит водной перегрузкой.

• Гликолитический путь требует инсулина – единственного гормона, который способен обеспечить транспорт глюкозы в клетку.

• Гликолитический путь жестко регулируется количеством поступающего в клетку кислорода. Снижение парциального давления кислорода тормозит активность этого пути (эффект Пастера).

Гликолитический путь является основой метаболизма нервной ткани, преобладает в мышечной ткани в первые 15-20 мин работы.

Липолитический путь метаболизма представлен катаболизмом жирных кислот, которые обеспечивают организм энергией за счет процесса -окисления. Источником жирных кислот служат пищевые продукты и триглицериды жировых депо организма. Липолитический путь метаболизма имеет ряд преимуществ, по сравнению с гликолитическим путем:

• Триглицериды – осмотически неактивные вещества, они не способны задерживать в организме воду, поэтому объем жировых депо организма теоретически не может быть ограничен.

• Липолитический путь регулируется ансамблем ферментов и гормонов, функции которых взаимно дополняют и перекрывают друг друга. Если выпадает функция одного из регулирующих факторов работа липолитического пути существенно не страдает.

• Липолитический путь выгоднее гликолитического в плане энергопродукции. -Окисление гексановой кислоты (С₆ аналог глюкозы) дает на 1 моль вещества 45 моль АТФ.

• В процессе липолитического пути метаболизма может образоваться достаточное количество ацетил-КоА для синтеза кетоновых тел – транспортной формы энергетических субстратов для органов, где липолиз изначально протекать не может.

• Липолитический путь не подвержен эффекту Пастера и может протекать даже при весьма низком напряжении кислорода в тканях.

Схема 6. Свободно радикальные процессы в организме. Свободнорадикальные процессы включают процесс генерации активных форм кислорода (1) и процесс развития перекисного окисления (2). В прямоугольных блоках указаны вещества, способные нейтрализовать каждый из этапов развития данного процесса. SOD – супероксиддисмутаза, SH-Glu – глутатион, Vit – витамины, CoQ – коэнзим Q, LH – липид, содержащий легкоокисляемый протон.

К сожалению, одним из недостатков липолитического пути является его неэкономичность – потребление 1 моль кислорода позволяет организму получить только 5,63 моль АТФ. Липолитический путь получения энергии является одним из основных в миокарде (наряду с гликолитическим) и скелетных мышцах (через 15-20 мин после начала работы). Кетоновые тела, которые образуются в ходе липолитического пути в печени потребляются нервной тканью в качестве резервного источника энергии.

Кислород.

В нормальных условиях 98-99% молекулярного кислорода подвергается тетравалентному восстановлению, в результате переноса электронов и протонов по системе цитохромов дыхательных цепей митохондрий, путем следующей реакции:

.

Однако, 1-2% от общего количества кислорода подвергается одновалентному восстановлению, при этом образуются активные формы кислорода (АФК) – молекулы, которые имеют неспареный электрон: супероксидный анион (О₂^•), перекись водорода (Н₂О₂), гидроксильный радикал (^•ОН), синглетный кислород (¹О₂).

Генерация кислородных радикалов протекает в 2 этапа:

1. Ферментативное образование супероксидного радикала:

   • В нейтрофилах, моноцитах и макрофагах есть фермент НАДФ-оксидаза, который за счет элеткронов НАДФ восстанавливает кислород (т.н. «кислородный взрыв» макрофагов).

   • В кишечнике, печени, почках есть фермент ксантин-дегидрогеназа, который обеспечивает окисление гипоксантина (продукт обмена пуринов) в мочевую кислоту. В условиях гипоксии этот фермент окисляется и превращается в ксантин-оксидазу, которая выполняет окисление гипоксантина с одновременной генерацией супероксидного радикала.

   • Аутоокисление гемоглобина до метгемоглобина, также сопровождается генерацией супероксидного радикала.

   • Синтез катехоламинов Р₄₅₀-гидроксилазными системами, также связан с генерацией супероксидного радикала.

2. Неферментативная генерация активных форм кислорода. Осуществляетс при помощи 2 реакций:

   • Реакция Haber-Weiss – реакция образования активных форм кислорода из суперокисдного радикала в пристуствии перекиси водорода или металлов с переменной валентностью (Fe³⁺, Cu²⁺):

О₂^•+Н₂О₂ → О₂+НО^-+НО^•;

Fe³⁺+О₂^• → Fe²⁺+¹О₂;

Cu²⁺+О₂^• → Cu⁺+¹О₂

• Реакция Fenton – реакция образования активных форм кислорода из перекиси при участии Fe²⁺:

Fe²⁺+Н₂О₂ → Fe³⁺+НО^-+НО^•.

Образовавшиеся активные формы кислорода – высокореакционные молекулы, которые имеют весьма короткий период существования, но способны вызвать окисление ряда макромолекул организма. Процесс окисления макромолекул – важный физиологический процесс, но если он выходит из-под контроля, то может нанести весьма существенный вред (таблица 6).

Таблица 6. Мишени воздействия активных форм кислорода и их значение.

Макромолекулы-мишени	Физиологическая роль	Патофизиологическая роль
Гиалуроновая кислота. Под влиянием АФК происходит образование эндоперикисей кислоты и разрыв ее цепей на мелкие фрагменты	Обеспечивает миграцию макрофагов из сосудов к очагу воспаления или инфекции.	Вызывает деградацию суставных хрящей, развитие артритов и артрозов
Нуклеиновые кислоты. АФК вызывают модификацию остатков азотистых оснований: тимин → тимин-гликоль метилурацил → 5-гидрокси-метилурацил гуанин → 8-гидроксигуанин Такая модификация приводит либо к аномальным разрывам ДНК, либо к неправильному спариванию оснований.		Активация онкогенов, канцерогенный эффект.
Белки. Происходит модификация остатков аминокислот: метионин → метионин-сульфоксид; пролин → дециклизация с разрывом пептида и образованием глутаминовой кислоты	Инактивация экзотоксинов бактерий; Нарушение метаболизма у бактерий.	Окисление долгоживущих белков хрусталика (кристаллина, вителлина и др.) с развитием катаракты.
Липиды. Окисление ненасыщенных связей с образованием эндоперикисей, которые в последующем распадаются на алифатический углеводород, малоновый диальдегид и короткоцепочечную жирную кислоту.	Синтез эйкозаноидов: простагландинов, лейкотриенов. Инактивация бактериального липополисахарида (эндотоксина).	Окисление ЛПОНП и ЛПНП с повышением их атерогенности. Окисление липидов мембран в очаге ишемии после восстановления кровотока и рост зоны инфаркта («реперфузионное повреждение»).

Система, при помощи которой клетки сдерживают процесс перекисного окисления в допустимых физиологических границах называется системой антиоксидантов. Различают 2 группы антиоксидантов:

1. Антиоксиданты, которые непосредственно нейтрализуют АФК:

   • Супероксиддисмутаза, простагландины Е₂ и D₂ – нейтрализуют супероксидный радикал в реакции: О₂^•+ 2Н⁺ → О₂+Н₂О₂.

   • Каталаза, глутатион-пероксидаза (при участии восстановленной формы глутатиона) – нейтрализуют перекиси в реакциях:

2SH-Glu+Н₂О₂ → 2Н₂О+Glu-S-S-Glu;

2H₂O₂ → O₂+2H₂O.

• Мочевина – нейтрализует гидроксильные радикалы.