- •Введение. Общие вопросы фармакологии.
- •Определение фармакологии и ее место среди других медико-биологических наук. Цели и задачи фармакологии.
- •Природа лекарств. Основные понятия лекарствоведения.
- •Источники получения лекарственных средств. Пути изыскания новых лекарств. Основные этапы их внедрения в медицинскую практику.
- •Фармакологический и Фармакопейных комитеты и их назначение. Национальная и международная фармакопея.
- •Принципы классификации лекарственных средств
- •Понятие о международных непатентованных и фирменных (торговых) наименованиях лекарств.
- •Научная информация о лекарственных средствах
- •Фармакокинетика
- •Пути и способы введения лекарственных средств в организм. Сравнительная характеристика. Факторы, обуславливающие выбор пути введения и лекарственной формы.
- •Основные механизмы проникновения лекарства через биологические мембраны. Факторы, влияющие на процессы абсорбции лекарств.
- •Понятие о биодоступности
- •Транспорт и распределение лекарств
- •Элиминация лекарств
- •Биотрансформация лекарств. Несинтетические и синтетические реакции метаболизма.
- •Индивидуальные различия в скорости метаболизма лекарств
- •Эффект первого прохождения. Пролекарства. «Суицидальные» лекарства.
- •Выведение лекарственных средств из организма
- •Количественные законы элиминации лекарств. Кинетика элиминации первого и нулевого порядка.
- •Клиренс и период полуэлиминации, их значение для управления режимом дозирования.
- •Принципы дозирования лекарств. Доза, ее способы и варианты введения.
- •Дискретное (прерывистое) введение лекарств
- •Непрерывное внутрисосудистое введение
- •Терапевтический лекарственный мониторинг
- •Фармакоэкономические понятия
- •Фармакодинамика
- •Механизмы возникновения первичной фармакологической реакции. Природа рецепторов.
- •Взаимодействие лекарственных веществ с рецепторами.
- •Теории взаимодействия лекарственных веществ с рецепторами.
- •Соотношение между концентрацией лекарственного вещества и его фармакологическим эффектом Градуальная и квантовая кривые зависимости «доза-эффект»
- •Зависимость действия лекарств от их структуры, физико-химических свойств, лекарственной формы и путей введения.
- •Проблема биоэквивалентности лекарственных средств
- •Взаимодействие лекарственных средств
- •Усиление эффектов комбинации лекарств
- •Ослабление эффектов комбинации лекарств
- •Лекарственная несовместимость
- •Механизмы взаимодействия лекарств
- •Нежелательное действие лекарств
- •Реакции типа в
- •Реакции типа с
- •Реакции типа е
- •Значение индивидуальных особенностей организма для реализации действия лекарств
- •Общие принципы лечения отравлений
- •Фармакология синаптической передачи в периферической нервной системе
- •Станислав Лем
- •Передача импульсов в вегетативной нервной системе.
- •Характеристика холинорецепторов
- •Основные этапы холинергической передачи и их фармакологическая коррекция
- •Характеристика адренорецепторов
- •Основные этапы адренергической передачи и их фармакологическая коррекция
- •Эффекты активации симпатических и парасимпатических нервов
- •Неадренергический и нехолинергический отдел вегетативной нервной системы.
- •Холинергческие средства. Холинергические агонисты.
- •Классификация холинергических агонистов
- •Непрямые м,н-холиномиметики (антихолинэстеразные средства)
- •Интоксикация фос
- •Реактиваторы холинэстеразы
- •Стимуляторы высвобождения ацетилхолина
- •Холинергические антагонисты
- •Классификация холинонегативных средств
- •A)Производные бензоизохинолина: тубокурарин, атракурий; b)Производные аминостероидов: пипекуроний, рокуроний, векуроний; c)Разного химического строения: мелликтин.
- •Новые селективные антагонисты м-холинорецепторов
- •Отравление м-холиноблокирующими средствами
- •Ганглиоблокирующие средства (нн-холиноблокаторы)
- •Миорелаксанты (нм-холиноблокаторы)
- •Антидеполяризующие миорелаксанты
- •Деполяризующие миорелаксанты
- •Средства для наркоза
- •Классификация средств для наркоза.
- •Ингаляционные анестетики
- •Неингаляционные анестетики
- •Фв: флаконы с порошком по 0,5 и 1,0
- •Противопаркинсонические средства
- •Противоэпилептические и противосудорожные средства
- •Рд: Терапевтические дозы составляют 1800-3600 мг в день.
- •Фв: капс. 100, 300 и 400 мг
- •Фэ: табл. По 25, 50 и 100 мг, табл. Жевательные по 5, 25 и 100 мг
- •Опиоидные (наркотические) анальгетики
- •Витамины и витаминоподобные средства. Средства, влияющие на процессы тканевого дыхания. Биогенные стимуляторы
- •Жирорастворимые витамины.
- •Водорастворимые витамины13.
- •Витаминоподобные средства
- •Поливитаминные средства
- •Классификация витамин-содержащих препаратов
- •Средства, влияющие на процессы тканевого дыхания Общие представления о физиологии и патофизиологии тканевого дыхания.
- •Определение понятий и классификация
- •Классификация лекарственных средств, влияющих на процессы тканевого дыхания:
- •Биогенные стимуляторы
Реактиваторы холинэстеразы
Реактиваторы холинэстеразы – это вещества, которые способны дефосфорилировать заблокированную ФОС ацетилхолинэстеразы и восстановить, тем самым, активность фермента. В качестве реактиваторов используют тримедоксим и изонитрозин.
Т римедоксима бромид (Trimedoxime bromide, Dipiroxim) Симметричное бис-четвертичное аммониевое соединение, содержит в своей структуре 2 оксимные группы вида >C=N-OH. Азот оксимной группировки является сильным нуклеофильным агентом, превосходящим нуклеофильность фосфора. Поэтому, оксимная часть тримедоксима устанавливает с фосфорным центром ФОС ковалентную связь и дефосфорилирует активный центр фермента.
Активность фермента восстанавливается только в том случае, если не успело произойти его «старение». В постаревшем ферменте нуклеофильность фосфора за счет дополнительной связи повышается и превышает возможности оксимной группировки обеспечить гидролиз и регенерацию фермента.
ФК: Тримедоксим является ионизированным соединением. Он практически не проникает через ГЭБ. После введения тримедоксима обеспечивается деблокирование холинэстеразы периферических тканей (нейро-мышечных синапсов, синапсов внутренних органов), но не устраняется мозговая симптоматика, связанная с блокадой холинэестеразы ЦНС.
Применение и дозирование: Тримедоксим используют при отравлении ФОС с преобладанием периферической симптоматики (т.н. «кишечная» отравления). Тримедоксим вводят внутривенно или внутримышечно по 150-300 мг при необходимости инъекции повторяют каждые 1-2 часа до общей дозы 900-1500 мг. Оптимальные результаты удается получить, если введение тримедоксима начато в первые 2-3 часа.
ФВ: раствор 15% в ампулах по 1 мл.
И зонитрозин (Isonitrosin) Подобно дипироксиму относится к оксимным соединениям, однако он менее эффективен, чем тримедоксим. Молекула изонитрозина не содержит четвертичного азота и не имеет заряда, поэтому она достаточно хорошо проникает через ГЭБ. Таким образом, изонитрозин может устранять не только периферические, но и мозговые симптомы угнетения ацетилхолинэстеразы.
Назначают изонитрозин внутримышечно или внутривенно по 3 мл (1200 мг) каждые 30-40 минут до достижения общей дозы 3000-4000 мг.
НЭ: Следует помнить, что в больших дозах эти средства вызывают нервно мышечный блок.
ФВ: раствор 40% в ампулах по 1 мл.
Н-холиномиметики
Н -холиномиметиками называют лекарственные средства, которые при введении в организм связываются с Н-холинорецепторами и вызывают их активацию.
Цитизин (Cytisine) Является алкалоидом ракитника (Cytisus laburnum) и термопсиса ланцетовидного (Thermopsis lanceolata). МД: Проникает в холинергические синапсы и активирует НН-холинорецепторы, которые расположены в синокаротидной зоне, вегетативных ганглиях и хромаффинной ткани надпочечников.
ФК: Цитизин применяют внутривенно без разведения (болюсом), т.к. его действие непродолжительно – всего 2-5 мин, после чего он подвергается инактивации. При введении подкожно или внутримышечно, для того чтобы добиться стимуляции дыхательного центра приходится использовать дозы в 10-20 раз более высокие. В таких дозах цитизин (молекула которого имеет вторичный атом азота) легко проникает через гематоэнцефалический барьер в ЦНС, где стимулирует НН-холинорецепторы моторных зон мозга и вызывает тонико-клонические судороги, рвоту, остановку сердца.
ФЭ:
Схема 7. Рефлекторное влияние цитизина на дыхательный центр. При гипоксии нарушается работа Na+/K+-АТФазы клеток каротидного клубочка и фермент не способен удалять ионы натрия, которые деполяризуют мембрану, вызывают выброс ацетилхолина и активацию НН-холинорецепторов терминалей языкоглоточного нерва. Цитизин напрямую активирует эти рецепторы.
Рефлекторная стимуляция дыхания (аналептический эффект). Данный эффект связан с влиянием цитизина на НН-холинорецепторы синокаротидной зоны. В синокаротидной зоне находится группа клеток, которая получила название синокаротидного клубочка. Цитоплазма этих клеток содержит множество везикул, заполненных ацетилхолином. Мембрана клеток клубочка крайне нестабильна и легко проницаема для ионов натрия. Однако, деполяризации мембраны не развивается, так как Na+/K+-АТФаза тут же удаляет их из клетки, поддерживая ее потенциал неизменным. Работа Na+/K+-АТФазы требует колоссальных затрат АТФ, а значит и постоянного поступления кислорода в клетку. В нормальных условиях клетки непосредственно омываются артериальной кровью аорты и не испытывают недостатка в кислороде. Если возникает остановка дыхания и гипоксия, синтез АТФ в клетках резко сокращается и работа Na+/K+-АТФазы приостанавливается. Проникая внутрь клетки, ионы натрия начинают деполяризовать ее мембрану и способствуют выбросу ацетилхолина. Молекулы ацетилхолина активируют НН-холинорецепторы чувствительных веточек языкоглоточного нерва, которые богато иннервируют клубочки, и вызывают генерацию нервного импульса.
Цитизин также способен непосредственно активировать НН-холинорецепторы в области каротидного клубочка и приводить к усилению потока нервных импульсов. По волокнам языкоглоточного нерва импульсы поступают в ЦНС и активируют дыхательный центр. От нейронов дыхательного центра эфферентные импульсы поступают в спинной мозг к a-мотонейронам дыхательных мышц (диафрагма, межреберные мышцы, лестничные мышцы и др.) увеличивая частоту их сокращения и амплитуду дыхательных движений.
Повышение АД. Изменение АД под влиянием цитизина связано с несколькими причинами:
За счет стимуляции НН-холинорецепторов языкоглоточного нерва в области каротидного клубочка возникает поток импульсов в сосудодвигательный центр продолговатого мозга и его активность возрастает. Это приводит к тому, что усиливается влияние симпатического отдела нервной системы на тонус сосудов, развивается вазоконстрикция.
Цитизин активирует НН-холинорецепторы хромаффинной ткани надпочечников и вызывает выброс адреналина, который увеличивает силу и частоту сердечных сокращений, способствует сужению сосудов.
Цитизин стимулирует НН-холинорецепторы вегетативных ганглиев, в том числе и ганглиев симпатических сосудосуживающих нервов.
Схема 8. Влияние
цитизина уровень артериального давления.
СДЦ – сосудодвигательный центр. Цитизин
рефлекторно повышает активность
сосудодвигательного центра. Непосредственно
стимулирует передачу в симпатических
ганглиях и выброс катехоламинов из
надпочечников.
Применение и режимы дозирования.
Для рефлекторной стимуляции дыхания при асфиксии новорожденных, асфиксии, вызванной вдыханием раздражающих веществ (пары хлора, аммиака), отравлении окисью углерода, наркотическими анальгетиками и другими веществами, которые угнетают дыхательный центр, но сохраняют при этом его рефлекторную возбудимость. Обычно вводят внутривенно 0,5-1 мл раствора болюсом без разведения. Следует отметить, что после введения в клиническую практику специфических антидотов, техники ИВЛ применение Н-холиномиметиков по этим показаниям весьма ограничено, т.к. ИВЛ всегда надежнее, эффективнее и безопаснее чем любые аналептики (средства, стимулирующие дыхание).
В расчете на прессорный эффект может использоваться для выведения пациента из коллаптоидного состояния. Назначают по 0,5-1 мл внутривенно болюсом без разведения. При необходимости инъекцию повторяют через каждые 15-30 минут, но не более 3 раз.
Цитизин конкурирует с никотином за связь с Н-холинорецепторами и его введение в организм курильщика может быть использовано для снижения симптомов абстиненции при отказе от курения. Цитизин стимулирует центральные НН-холинорецепторы головного мозга и замещает, тем самым, эффекты никотина, который поступает во время курения табака. У пациентов снижается влечение к повторным введениям никотина и он легче переносит отказ от курения.
Таблетки цитизина применяют внутрь по 1,5 мг используя специальную схему:
с 1-го по 3-ий дни 6 раз с интервалом в 2 часа;
с 4-го по 12-ый дни 5 раз в день с интервалом в 2,5 часа;
с 13-го по 16-ый дни 4 раза в день с интервалом в 3 часа;
с 17-го по 20-ый дни 3 раза в день с интервалом в 5 часов;
затем еще 4-5 дней по 1-2 раза в день. Параллельно в течение первых 5 дней постепенно доводят число выкуриваемых сигарет до нуля.
Пленки наклеивают на слизистую оболочку десны в первые 3 дня 4-8 раз в день, затем каждые 3 дня число наклеиваемых пленок уменьшают на одну. TTS-пластырь наклеивают на кожу внутренней стороны предплечья. Длительность аппликации 2-3 дня. Курсовое лечение (1-3 недели) состоит из последовательной аппликации TTS все меньшей и меньшей площади.
НЭ: При использовании в высоких дозах может вызвать тошноту и рвоту, тонико-клонические судороги, расширение зрачков (мидриаз), тахикардию, которые связаны с гиперстимуляцией НН-холинорецепторов головного мозга и вегетативных ганглиев.
ФВ: 0,15% официнальный раствор (Cytitonum) в ампулах по 1 мл, таблетки «Tabex» по 1,5 мг; пленки для аппликации на десну, пластырь трансдермальный (TTS) 125 мг/30 см2.
Лобелина гидрохлорид (Lobeline hydrochloride) Алкалоид лобелии (Lobelia inflata) или индийского табака – растения семейства колокольчиковых. По механизму действия и влияюнию на дыхательный центр аналогичен цитизину.
В отличие от цитизина оказывает 2-фазное влияние на уровень артериального давления. Сразу после введения лобелина артериальное давление кратковременно снижается, а затем начинает повышаться. Фаза снижения артериального давления связана с влиянием лобелина на центр блуждающего нерва и усилением вагусных влияний на миокард. При этом ЧСС снижается и уровень артериального давления падает. Последующая фаза повышения артериального давления связана с влиянием лобелина на сосудодвигательный центр, энтерохромаффинную ткань мозгового вещества надпочечников и вегетативные ганглии и, в целом, аналогична действию цитизина.
Применение и режим дозирования.
Для рефлекторной стимуляции дыхания используют внутривенное введение 0,5-1 мл лобелина без разведения. Лобелин не применяют при асфиксии новорожденных, т.к. чрезмерная вагусная стимуляция может вызвать у них остановку сердца. Лобелин не применяют и в том случае, если асфиксия сочетается со снижением артериального давления, так как из-за фазы гипотензивного действия возможно развитие коллапса.
Лобелин, так же как и цитизин используют для лечения табакозависимости. Таблетки лобесил применяют внутрь по 2 мг 4-5 раз в день в течение 7 дней. Затем дозу постепенно уменьшают со скоростью 1 таблетка в неделю.
НЭ: Аналогичны эффектам цитизина.
ФВ: раствор 1% в ампулах по 1 мл, таблетки «Lobesilum» по 2 мг.
Никотин (Nicotine, Nicorette) Алкалоид табака (Nicotiana tabacum). В организм человека поступает в основном в процессе курения, жевания или при нюханье табака.
М Д: Оказывает на Н-холинорецепторы двоякое действие. В малых дозах он стимулирует Н-холинорецепторы и усиливает холинергическую передачу. В высоких дозах вызывает длительную активацию Н-холинорецепторов, при этом после креатковременного возбуждения клетка переходит в состояние рефрактерности и холинергическая передача импульсов нарушается.
ФК: Никотин – алкалоид, который можно рассматривать как слабое основание. Дым сигар и трубок щелочной (рН=8,5) и никотин находится при этом в относительно неионизированной жирорастворимой форме, поэтому он быстро абсорбируется в полости рта. Т.е. курильщики этого типа получают никотин не вдыхая его и, риск развития рака легких у них ниже, поскольку не происходит вдыхания смол.
Дым сигарет кислый (рН=5,3) и никотин находится в ионизированном гидрофильном состоянии. Его абсорбция возможна только в легких, где огромная площадь мембран компенсирует его низкую растворимость в липидах. Поэтому курильщики сигарет вынуждены глубоко вдыхать дым и смертность от рака легких у них выше.
После одной выкуренной сигареты абсорбируется около 1 мг никотина. Период полуэлиминации никотина составляет »2 часа, при этом он метаболизируется в инертные соединения. Одно из них – котинин – имеет большой период полуэлиминации (t½»20 часов) и может быть использован в качестве маркера потребления сигарет в течение ближайших 3 суток.
Никотин хорошо абсорбируется через кожные покровы. В 1932 г был описан случай интоксикации никотином, который произошел после того, как пациент сел на стул, на который был пролит инсектицид, содержащий 40% никотина. Интоксикация развилась через 15 минут. Состояние пациента удалось стабилизировать, но когда он, после выписки из стационара, вновь надел брюки, пропитанные никотином, у него через 1 час развилась повторная интоксикация.
ФЭ: Влияние никотина на функции внутренних органов сложное и зависит от соотношения его действия на нервные центры (центральный компонент) и вегетативные ганглии (периферический компонент).
Влияние на дыхательный центр. Никотин стимулирует Н-холинорецепторы каротидных клубочков и рефлекторно стимулирует активность нейронов дыхательного центра. Частота и глубина дыхания при этом увеличиваются.
Влияние на сердечно-сосудистую систему. Сразу после введения никотина ЧСС снижается, это связано с активацией Н-холинорецепторов ганглиев блуждающего нерва и усилением вагусных влияний на сердце. Однако, затем ЧСС и артериальное давление повышаются. Это обусловлено следующими факторами:
Никотин действует на НН-холинорецепторы каротидных клубочков и рефлекторно стимулирует сосудодвигательный центр. Усиливается поток импульсов от сосудодвигательного центра к сердцу и сосудам.
Никотин активирует холинорецепторы симпатических ганглиев сосудосуживающих симпатических нервов.
Никотин активирует Н-холинорецепторы мозгового вещества надпочечников и усиливает секрецию адреналина, который вызывает повышение ЧСС и его силы, суживает сосуды. В среднем систолическое давление при выкуривании сигареты повышается на 15, а дастолическое давление на 10 мм рт. ст.
Никотин увеличивает секрецию экзокринных клеток слюнных желез, слизистых желез бронхов, желез желудка.
Влияние на ЖКТ. Под влиянием никотина усиливается моторика ЖКТ, стимуляция Н-холинорецепторов рвотного центра в ЦНС может быть причиной тошноты и рвоты (особенно при первом контакте с никотином).
Эндокринная система. Выше уже упоминалось, что при воздействии никотина на организм человека увеличивается секреция адреналина надпочечниками. Кроме того, никотин способствует секреции серотонина, антидиуретического гормона, АКТГ и гормона роста.
Метаболизм. Никотин лишь незначительно повышает скорость метаболизма в покое, но при малейшей нагрузке она возрастает более чем в 2 раза. Этот эффект сохраняется в течение 24 часов после однократного воздействия никотина. Как правило, курящие люди имеют вес на 2-4 кг ниже, чем некурящие лица. Естественно, что при отказе от курения интенсивность метаболизма понижается и происходит некоторый набор веса (что заставляет многих людей вновь возобновлять курение).
Центральные эффекты. При действии малых доз никотина возникает своеобразное изменение психических функций в виде улучшения настроения, ощущения состояния душевного комфорта и благополучия.
При длительном курении формируется пристрастие к никотину, которое сопровождается психической зависимостью, возникает привыкание (толерантность) к некоторым из эффектов никотина (в частности к его способности вызывать тошноту и рвоту, изменение функций сердечно-сосудистой системы). Однако, даже кратковременный отказ от курения приводит к потере толерантности. Так, ночной перерыв в курении полностью восстанавливает чувствительность сердечно-сосудистой системы к действию никотина.
Причины формирования пристрастия к никотину не совсем ясны. Например, у пациентов, которые отказались от курения внутривенная инъекция никотина не позволяет устранить все симптомы абстинентного состояния.
Вред курения.
Ранее уже упоминалось о том, что у курящих лиц сигареты увеличивают риск развития карциномы бронхов (» в 40 раз), у всех типов курильщиков в 5-10 раз повышен риск развития рака ротовой полости, глотки, пищевода.
Риск смерти, связанной с ИБС в возрасте до 65 лет у курящих мужчин повышен в 1,5 раза, а у злостных курильщиков (более 25 сигарет в день) в 3,5 раза по сравнению с некурящими. Однако, следует отметить, что после 4 лет воздержания от курения риск смерти снижается до уровня некурящих людей.
Наиболее велик риск развития облитерирующих заболеваний конечностей именно у курящих лиц (»95% пациентов с этой патологией являются курящими).
Курение влияет на общую смертность в популяции. Доказано, что продолжительность жизни у людей, которые выкуривают более 25 сигарет в день, сокращается на 5 лет (в среднем, 1 выкуренная сигарета сокращает жизнь на 5 минут). Риск преждевременной смерти снижается до среднестатистического уровня некурящих только через 10-15 лет воздержания от курения!
Применение в медицинской практике. Никотин в медицинской практике используется исключительно с целью лечения табакозависимости, чтобы облегчить воздержание от курения и снизить влечение к табаку.
Жевательную резинку применяют по 2-4 мг каждые 1-2 часа (до 15 раз в день) в течение 3 месяцев, затем дозу постепенно снижают на 2-4 мг/нед до полной отмены. Курс лечения составляет до 1 года. Резинку следует медленно жевать в течение 20-30 минут. Как только появляется ощущение «пощипывания» (» через 15 жевательных движений) жевание резинки прекращают и помещают ее за щеку. При прекращении пощипывания жевание вновь возобновляют.
TTS накладывают на кожу 1 раз в сутки ежедневно, постепенно уменьшая площадь пластыря (величину вводимой дозы никотина). Курс лечения не более 3 месяцев.
Картридж вставляют в специальный мундштук и имитируют курение затягиваясь через него. В сутки используют 4-12 картриджей. Лечение продолжают 3 месяца. Затем за 1,5-2 месяца дозу постепенно снижают до полного отказа.
НЭ: Отравление никотином возникает при его введении в организм в больших дозах и характеризуется резко выраженными резорбтивными эффектами: сильным слюнотечением, тошнотой, рвотой, поносом. Возникают тахиаритмии, повышенное артериальное давление сменяется пониженным. За счет влияния на моторные зоны коры возникают судороги. Смерть наступает от паралича дыхательного центра.
ФВ: жевательная резинка по 2 и 4 мг; раствор для ингаляций по 10 мг в картриджах, трансдермальный пластырь, который выделяет 7, 14 и 21 мг никотина в сутки.