Понятие об онкогенах.
Онкоге́н — это ген, продукт которого может стимулировать образование злокачественной опухоли. Мутации, вызывающие активацию онкогенов, повышают шанс того, что клетка превратится в раковую клетку. Считается, что гены-супрессоры опухолей (ГСО) предохраняют клетки от ракового перерождения, и, таким образом, рак возникает либо в случае нарушения работы генов-супрессоров опухолей, либо при появлении онкогенов (в результате мутации или повышения активности протоонкогенов)
Многие клетки при появлении в них мутаций вступают в апоптоз, но в присутствии активного онкогена могут ошибочно выживать и пролиферировать. Для злокачественного перерождения клетки под действием многих онкогенов требуется дополнительная стадия, например, мутация в другом гене, факторы внешней среды (например, вирусные инфекции).
С 1970х открыты десятки онкогенов у человека. Многие противораковые лекарства направлены на подавление активности онкогенов либо их продуктов.
Протоонкогены.
Протоонкоген — это обычный ген, который может стать онкогеном из-за мутаций или повышения экспрессии. Многие протоонкогены кодируют белки, которые регулируют клеточный рост и дифференцировку. Протоонкогены часто вовлечены в пути передачи сигнала и в регуляцию митоза, обычно через свои белковые продукты. После активации (которая происходит из-за мутации самого протоонкогена или других генов) протоонкоген становится онкогеном и может вызвать опухоль.
Примерами продуктов протоонкогенов являются белки, вовлеченных в сигнальные пути — белок RAS, а также белки WNT, Myc, ERK и TRK.
Активация
Протоонкоген может стать онкогеном путем относительно незначительной модификации его естественной функции. Существует три основных пути активации:
Мутация внутри протоонкогена, которая меняет структуру белка и
повышает активность белка (фермента)
при этом утрачивается регуляция экспрессии соответствующего гена
Повышение концентрации белка путем
повышения экспрессии гена (нарушение регуляции экспрессии)
повышение стабильности белка, увеличение периода полужизни и, соответственно, активности в клетке
дупликация гена (хромосомная перестройка), в результате чего повышается концентрация белка в клетке
Транслокация (хромосомная перестройка), которая вызывает
повышение экспрессии гена в нетипичных клетках или в нетипичное время
экспрессия постоянно активного гибридного белка. Такой тип перестройки в делящихся стволовых клетках костного мозга приводит к лейкемии у взрослых.
Мутации в микроРНК могут также приводить к активации онкогенов. Исследования показали, что малые молекулы РНК длиной 21-25 нуклеотидов, называемые микроРНК, контролируют экспрессию генов путем понижения их активности. Антисмысловые мРНК могут теоретически быть использованы для блокировки действия онкогенов.
Роль реактивности организма в возникновении и развитии опухолевого процесса.
В возникновении опухолевого процесса важное значение имеет возрастная и половая реактивность. С возрастом скорость репарации ДНК снижается и одновременно увеличивается частота мутаций и хромосомных аберраций, особенно при наличии сопутствующих заболеваний и состояний, таких, как хронический стресс, атеросклероз, гипертоническая болезнь, сахарный диабет. Опухоли чаще развиваются в возрасте старше 50 лет, что объясняется увеличением продолжительности действия (суммирование во времени) внешних онкогенных факторов и снижением противоопухолевой резистентности организма. Кроме того, полагают, что в процессе старения возникают гормональные нарушения, способствующие канцерогенезу, причем это связано, по всей видимости, не с недостатком самих гормонов, а со снижением чувствительности центрального (гипоталамо-гипофизарного) звена к действию соответствующего периферического гормона по механизму отрицательной обратной связи. Поэтому не только введение гормонов с лечебной целью, но и нарушение гормонального гомеостаза, вызванное изменениями в функционировании нейроэндокринной системы, способствует развитию рака. Так, повышение концентрации фолликулостимулирующего гормона в крови с возрастом приводит к увеличению частоты возникновения опухолей яичников. Относительное преобладание эстрогенов над прогестероном в период предменопаузы способствует развитию рака молочной железы и эндометрия.