Классификация тератогенов и механизм их действия.
Врожденные пороки развития могут быть следствием мутаций, результатом воздействия тератогенных факторов либо следствием сочетания тех и других. Под мутациями понимают процесс изменения наследственных структур (генов, хромосом), под тератогенными – любую вредность, которая действуя в период беременности, приводит к развитию врожденных пороков не вызывая при этом нарушений наследственных структур.
Причины врожденных пороков у человека можно представить в следующей схеме.
А. Эндогенные факторы
1. Изменения наследственных структур (мутация)
2. Эндокринные заболевания
3. «Перезревание» половых клеток
4. Возраст родителей
Б. Экзогенные причины
1. Физические факторы
а) радиационные
б) механические
2. Химические факторы
а) Лекарственные вещества
б) Химические вещества, применяющиеся в быту и промышленности;
в) Гипоксия
г) Неполноценное питание
3. Биологические факторы
а) Вирусы
б) Микоплазмы
в) Протозойные инфекции
В. Эндогенные факторы
1. Изменения наследственных структур (мутация)
Большинство исследователей полагают, что мутация является одной из наиболее частых причин врожденных пороков.
Мутации происходят на трех уровнях организации наследственных структур6: генном, хромосомном, и геномном. Исходя из этого, различают генные, хромосомные и геномные мутации.
Генные мутации связаны с изменением внутренней структуры отдельных генов и обуславливают превращение одних аллелей в другие. Могут возникать за счет замены отдельных нуклеотидов в цепи ДНК на другие, выпадения или вставки отдельных нуклеотидов или групп генов.
В группе «хромосомные» мутации» объединены все виды изменений структуры хромосом, различимые при помощи светового микроскопа ( транслокации, дупликации, делеции и инверсии).
Транслокации – это обмен сегментами между хромосомами.
Делеции (p-; q-) – «поломки» хромосом с утратой части хромосомного материала.
Дупликации – удвоение участка хромосомы.
Инверсия – результат двух поломок в одной хромосоме с последующим поворотом участка на 180.
При всем многообразии структурных перестроек хромосом клинически все хромосомные болезни, связанные с этими перестройкам, сводятся к последствиям либо частичных трисомий, либо частичных моносомий.
Наличие у одного индивидуума нескольких вариантов хромосомного набора называется мозаицизмом.
Определяя значение структурных перестроек в происхождении врожденных пороков необходимо отметить, что в хромосомные болезни реализуются лишь несбалансированные абберации хромосом – частичные моно- или трисомии.
Геномные мутации – изменение количества хромосом (анеуплоидия). Чаще всего наблюдаются трисомии (увеличение количества хромосом на одну) или моносомии (отсутствие одной из хромосом). Сопровождаются изменениями фенотипа и приводят к самопроизвольному аборту или хромосомной болезни.
Причины стойких мутаций, с которыми связано развитие врожденных пороков у человека, окончательно не установлены, в частности недостаточно изучены причины и количественные характеристики мутации в половых клетках и первых дроблениях зиготы, представляющий для тератологов наибольший интерес.
Мутации у человека, как и у всех других организмов, возникают постоянно в процессе обычных физиологических функций организма ( спонтанный или естественный мутагенез), так и в результате дополнительных воздействий на наследственные структуры физических, химических и биологических факторов (индуцированный мутагенез).
Спонтанные мутации обусловлены химическими веществами, возникающие в ходе метаболизма клеток, воздействием естественного радиоактивного фона или ошибками репликации.
Индуцированные мутации могут быть получены воздействием ионизирующей радиации, многими химическими веществами и вирусами.
К ионизирующим агентам относятся электромагнитные излучения (гамма- и рентгеновы лучи), корпускулярные излучения( быстрые нейтроны).Интенсивность мутационного процесса во многом зависит от дозы, вида и времени воздействия, от чувствительности биологического вида, физиологического состояния его тканей и органов.
Из многих химических мутагенов, определенное значение в клинической тератологии могут иметь применяемые в сельском хозяйстве инсектициды, гербициды, некоторые вещества, применяющиеся в промышленности (формальдегид, мышьяк и т.д.), пищевые добавки, противоопухолевые средства. Химические мутагены не имеют порога действия. Любое количество химического мутагена, введенного в организм, может оказать мутагенный эффект.
Хорошо известно повреждение хромосомы соматических клеток человека вирусами гриппа, краснухи, кори и др.
Кроме перечисленных факторов определенное значение имеет возраст родителей и семейное предрасположение.
1. Эндокринные заболевания и метаболические дефекты
Различные гормональные расстройства, и дефекты метаболизма у беременных нередко приводят к самопроизвольным абортам или нарушениям морфологической и функциональной дифференциации органов плода, определяющим высокую антенатальную и раннюю детскую смертность. Тератогенный эффект в этой группе заболеваний женщин доказан для сахарного диабета, эндемического кретинизма, вирилизирующих опухолей, фенилкетонурии, галактоземии и гистидинемии.
Диабетическая эмбриопатия и деабетическая фетопатия. Последняя проявляется большой массой тела ребенка при рождении, обусловленной главным образом отложением жира в подкожной клетчатке, гиперплазией эндокринной части поджелудочной железы, жировой дистрофией печени, уменьшением запасов гликогена в миокарде, печени и мышцах микроангиопатиями почек, сетчатки глаза и кожи. В дальнейшем такие дети нередко отстают в умственном развитии.
Диабетическая эмбриопатия проявляется комплексом врожденных пороков. Наиболее характерна каудальная дисплазия, проявляющаяся отсутствием или гипоплазией крестца и копчика. Каудальная дисплазия у детей, рожденных женщинами, страдающими сахарным диабетом, наблюдается в 227 раз чаще, чем у новорожденных в безвыборочной популяции, для которых частота этого порока составляет 1 случай на 125 000. Высокие формы каудальной дисплазии с изменениями спинного мозга сопровождаются различными деформациями нижних конечностей, гипоплазией мышц и нарушением подвижности в суставах.
Причины развития врожденных пороков при диабете не установлены. Большинство исследователей считают, что решающую роль в патогенезе пороков при диабете играют гипогликемия и гипоинсулинемия, в качестве дополнительных факторов имеют значение гипоксия, сосудистые расстройства, нарушения обменов жиров и аминокислот.
2. «Перезревание» половых клеток
Под этим термином понимают комплекс изменений в яйцеклетках и сперматозоидах, произошедших от момента их полного созревания до момента образования зиготы.
В основе перезревания лежат процессы, ведущие к десинхронизации процессов овуляции и оплодотворения, следовательно, «перезревание» может касаться как яйцеклеток, так и сперматозоидов. « Перезревание» сперматозоидов происходит в половых путях женщин в тех случаях, когда увеличивается время от овуляции до сливания гамет. Такая ситуация возможна в случаях полового сношения за 1-2 дня до овуляции в связи с недостаточной подвижностью сперматозоидов и т.д. Перезревание яйцеклеток может быть интра - и экстрафолликулярным. Интрафолликулярнше в основном связано с гормональными расстройствами. Также способствуют замедленные темпы дегенеративных изменений фолликулярного эпителия, недостаточное истончение белочной оболочки яичника, затрудняющие разрыв фолликула. Экстрафолликулярное главным образом обусловлено теми же факторами, которые приводят к «перезреванию» сперматозоидов.
Основным механизмом «перезревания» яйцеклеток, является нерасхождение хромосом, что в дальнейшем приводит к анеуплоидии. Не исключаются и другие механизмы, в частности нарушение нидации и плацентации, обусловленное гормональными расстройствами, а также полиспермное оплодотворение, наблюдаемое при задержке сперматозоидов в половых путях.
3. Возраст родителей.
Зависимость состояния потомства от возраста родителей известна. Поскольку репродуктивной функции организма присущи общебиологические законы, естественно ожидать рождения неполноценного потомства как в периоде становления, так особенно в периоде увядания репродуктивной функции родителей. Известно, например, что врожденные пороки опорно - двигательной и дыхательной систем несколько чаще наблюдаются у детей юных матерей. У матери старше 35 лет увеличивается число детей с множественными пороками развития ЦНС.
Таким образом, значение возрастного фактора в происхождении Врожденных пороков велико, и хотя удельный рост женщин рожающих в возрасте старше 35 лет, составляет не более 5,5%, этот фактор должен учитываться при определении диагноза.
Рождение детей с врожденными пороками обусловлено рядом эндогенных и экзогенных факторов.
Старение половых клеток в основном сводится к увеличению частоты мутации. Естественно, чем старше родители, тем больше вероятность иметь дополнительные мутации. Значительные темпы увеличения числа детей с врожденными пороками, вызванными мутациями к концу репродуктивного возраста можно объяснить тем, что именно в этом возрасте снижается активность различных ферментов, увеличивается повреждаемость яйцеклеток, снижается резистентность хромосом к химическим мутагенам. Гормональные расстройства, также способствуют «перезреванию» и нарушению плацентации.
Экзогенные причины
1. Физические факторы
а) Радиационные воздействия
По аналогии с экспериментальными данными наиболее чувствительной к лучевому повреждению является ЦНС. Тератогенный эффект может быть получен воздействием любого вида ионизирующего излучений и зависит не только от стадии развития зародыша, на которой произошло облучение, но во многом ещё и от дозы, вида и мощности ионизирующего облучения, а также от индивидуальной чувствительности организма. Врожденные пороки могут возникать путем прямого повреждения внутриутробного плода, а также в результате нарушения обмена веществ, ферментативных процессов, нарушение проницаемости клеточных мембран.
Наиболее часто в таких случаях наблюдаются пороки преимущественно нервной системы ( микроцефалия, гидроцефалия), глаз (катаракта, колобома) и черепа.
б) Механические воздействия.
Среди механических факторов, индуцирующих врожденные пороки развития, известны амниотические сращения, чрезмерное давление матки и опухоли на развивающийся плод при маловодии или крупной миомы, сдавление органов плода врожденной опухолью или другим неправильно сформированным оранном.
Амниотические сращения (тяжи Симонара). Сращение плодовой поверхности последа с поверхностью плода является следствием той же причины, которая индуцировала порочное развитие плода. Могут привести к перетяжкам на коже, гипоплазии дистальной части конечности, общей гипоплазии плода в случаях сдавления тяжем пуповины.
Маловодие. Отсутствием гидростатической защиты плода от давления матки, объясняют происхождение некоторых вирусных деформаций голени и стоп.
2. Химические факторы
а) Лекарственные вещества.
Из группы транквилизаторов тератогенная активность на эмбрионы человека доказана лишь для талидомида и диазепама. Талидомид введенный на 4-10-й недели беременности, приводит к развитию синдрома талидомидной эмбриопатии (синдром Видемана). Проявляется различными формами дисмелий верхних и нижних конечностей. Нарушения развития внутренних органов сравнительно редки, чаще других наблюдаются пороки желудочно-кишечного тракта, сердца и почек.
Диазепам значительно увеличивает частоту рождения детей с расщелиной губы и неба.
К тератогенам следует отнести и некоторые противовирусные препараты (вальпроат натрия, триметин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин), приводящие в организме к дефициту фолиевой кислоты.
Из группы антикоагулянтов к возможным тератогенным факторам относят варфарин. Обнаружены гипоплазия носа, стеноз хоан, гипоплазия зрительных нервов.
Тератогенной активностью обладают многие противоопухолевые алкилирующие средства, оказывающие цитостатическое действие на интенсивно пролиферирующие ткани, какими и являются ткани эмбриона.
Многие виды врожденных пороков в эксперименте получены путем как избыточного, так и недостаточного введения в организм беременной различных витаминов.
Из группы гормональных препаратов наибольшее значение имеют стероидные гормоны. Тератогенная активность синтетических аналогов андрогенных гормонов считается доказанной. Приводят к маскулинизации плодов женского пола в различной степени - от гипертрофии до псевдогермафродитизма. Синтетические препараты желтого тела, увеличивают частоту рождения детей с пороками сердца. Тератогенная активность других гормонов в клинической практике недоказана. Однако назначая беременным гормоны, следует помнить и о других побочных их действиях на плод. Известно, например, развитие надпочечниковой недостаточности у новорожденных при длительном лечении беременных кортикоидами.
б) Химические вещества, применяющиеся в быту и промышленности;
Наибольший интерес исследователей привлекал алкоголь. На значение хронического алкоголизма указывалось уже давно.
В 1968 г. описан синдром алкогольных эмбриофетопатий. Для него характерна врожденная гипоплазия и постнатальный дефицит роста и массы тела, общая задержка физического и психического развития. Умеренно выраженные микро- и гидроцефалия, узкий скошенный лоб, гипоплазия нижней челюсти. Выражены нарушения развития гистологических структур головного мозга, задержка миелинизации. Наибольшая поражаемость ЦНС. Часты неврологические нарушения: тремор, гиперрефлексия. Нередки клинические спонтанные судороги, недостаточный сосательный рефлекс. Известны пороки сердца и почек.
Развитие синдрома связывают со снижением в тканях эмбриона и плода фолиевой кислоты, которое развивается под воздействием неполных продуктов метаболизма этанола.
Причинно - следственная связь курения с врожденными пороками не установлена, однако известно, что масса новорожденных у курящих женщин ниже, чем у некурящих, чаще разрывы плодных оболочек и преждевременная отслойка плаценты. Пренатальную гипоплазию объясняют прямым воздействием никотина на сосуды матки, а также повышением концентрации карбоксигемоглобина в крови матери.
Широко применяющиеся в промышленности и сельском хозяйстве бензин, бензол, феноды, хлоропропен, формальдегид, окись азота, ядовитые химикаты (гранозан, севин), свинец, пары ртути обладают эмбриологическими свойствами. Их воздействие может вызвать самопроизвольный аборт, внутриутробную смерть плода или рождение ослабленного ребенка.
Небезразлично загрязнение окружающей среды тератогенами и мутагенами и для человеческих популяций. Так в 1977 г., опубликованы данные о рождении детей с болезнью Минамата, проявляющейся микроцефалией, атрофией коры головного мозга. Развитие этих пороков объясняют отравлением в течение беременности метилмеркурием лиц, проживающих в населенных пунктах вокруг залива Минамата. Источником отравления оказались употребляемые в пищу моллюски и рыба, обитавшие в загрязненном заливе. Другими достоверными данными о тератогенном влиянии среды не располагают.
в) Гипоксия
Экспериментально показано, что гипоксия в предымплантационный период приводит к гибели части потомства. Гипоксия в период органогенеза тормозит плацентацию и в ряде случаев приводит к развитию врожденных пороков или к гибели плода. Вследствие хронической гипоксии в плодный период также задерживается развитие и возникает пренатальная гипоплазия.
Наиболее частыми заболеваниями беременных, ведущими к кислородному голоданию плода, по-видимому, являются декомпенсированные пороки сердца, анемии и маточные кровотечения.
Гипоксия, связанная с нарушением кровообращения в случаях трубной и шеечной беременности, не сказывается на частоте врожденных пороков у детей. Поскольку такие беременности обычно прерываются в ранние сроки.
В последнее время определенное значение в происхождении врожденных пороков придается окклюзия сосудов (тромбоз, эмболия) в регионе развития порока. Такой генез усматривают в происхождении, например, гидраэнцефалии, микроцефалии, порэнцефалии.
г) Неполноценное питание
Голодание матерей как причина врожденных пороков, по-видимому, имеет весьма ограниченное значение, поскольку запас энергетического и пластического материала в организме женщины в полнее достаточен, чтобы возместить этот дефицит в течении короткого органогенеза. При хроническом голодании известны случаи рождения детей с малой массой тела. Большее значение имеет непол6ноценное питание особенно дефицит микроэлементов6 цинка, меди и марганца. Наиболее изучен дефицит цинка. Он приводит к развитию пороков ЦНС. Тератогенный эффект дефицита цинка связан с торможением активности цинкзависимых ферментов ДНК, в результате чего нарушается метаболизм нуклеиновых кислот, извращается клеточный цикл.
3) Биологические факторы
а) Вирусы.
После открытия тератогенного воздействия вирусов на организм им стали придавать большее значение. Было доказано, что возможность вирусного заражения плода велика. Большинство вирусов способны преодолевать плацентарный барьер. Тератогенный эффект удалось доказать лишь для вирусов краснух и инклюзионной цитомегалии. Также этот эффект возможен от вирусов простого герпеса, гриппа, кори, ветряной оспы.
Краснуха - высококонтагиозное заболевание, периодически дающее вспышки с высокой частотой поражения беременных. Частота дефектов у плода зависит от срока беременности, в течение которого произошло заражение. Пораженный плод погибнет или рождается с синдромом краснухи, который определяется пренатальной гипоплазией, анемией с тромбоцитопенией, сопровождающейся множественными геморрагиями, увеличением печени, селезенки и врожденными пороками. Среди пороков чаще наблюдается врожденная субтотальная катаракта, пороки сердца, микрофтальмия. Реже колобомы и косоглазие, глухота.
Виды врожденных пороков, входящих в синдром коревой краснухи, во многом зависят от срока беременности, в течение которого, мать перенесла инфекцию. Если заражение произошло после 8-ой недели беременности, то отсутствуют дефекты перегородок сердца и колобома радужки.
Тератогенный эффект инклюзионной цитомегалии известен давно. Вирус обычно поражает плод на 3-4-м месяце и приводит к развитию фетопатий, которые в начале проявляются преимущественно альтернативной, а позднее пролиферативной реакцией тканей внутренних органов. Как следствие развиваются вторичные пороки: микроцефалия, катаракта, гидроцефалия, мелкие кисты в легких и почках. Значение цитомегаловирусной инфекции невелико, поскольку генерализованная цитомегалия наблюдается не более чем в 0,6% случаев смерти детей перинатального и грудного возраста.
б) Микоплазмы.
Тератогенный эффект микоплазменных инфекций возможен, но не доказан.
в) Протозойные инфекции.
В литературе обсуждался вопрос о возможном тератогенном влиянии двух протозойных инфекций – токсоплазмоза и малярии. Хронический токсоплазмоз женщины может быть причиной гибели эмбриона. Развитие врожденных пороков, относящихся к эмбриопатиям токсоплазмозной этиологии, не доказано. Поражение в фетальном периоде может быть причиной микроцефалии, микрогирии, умственной отсталости и микрофтальмия. Эти пороки формируются в результате предшествующих альтеративно-пролиферативных изменений, наблюдающихся преимущественно в коре большого мозга и сетчатке глаза. Доля врожденных пороков токсоплазмозной этиологии невелика, поскольку плод поражается токсоплазмами сравнительно редко. [1,2,5,8]