Научная работа по теме: «Наследственные болезни с нетрадиционным наследованием»

Введение

Понимание природы заболевания позволяет с достаточной определенностью оценивать степень риска его повторного развития в семье, из чего можно исходить при проведении профилактических мероприятий. В практической работе врача-генетика нередко встречаются случаи, когда выявленный характер передачи заболевания не подчиняется законам простого менделевского наследования. В последние годы стало очевидным, что далеко не все случаи наследственной патологии у человека можно рассматривать как результат менделирующих генных мутаций, хромосомных аномалий или как мультифакториальные заболевания (МФЗ). По мнению Hall (1996) лишь для трети всех больных с наследственной патологией можно дать обоснованное генетическое объяснение в рамках канонических форм наследования. Она же замечает, что только треть всех признаков гороха объекта, при изучении которого Мендель сформулировал законы передачи наследственной информации, подчиняются этим законам. Явления, противоречащие менделевскому признаку эквивалентности реципрокных скрещиваний, согласно которому у потомства ген действует одинаково независимо от того, от кого из родителей он унаследован, известны давно. Это прежде всего признаки, определяемые генами, расположенными в половых хромосомах, и неядерными генами (у человека -митохондриальный геном). Относительно недавно стали известны новые эффекты родительского происхождения: геномный импринтинг, однородительская дисомия, аллельная экспансия, соматическая рекомбинация и некоторые другие (Hall, 1996). Среди неканонических генетических эффектов привлекает внимание новый класс мутаций - динамических мутаций, обусловленных экспансией числа тринуклеотидных повторов, лежащей в основе развития некоторых нейродегенеративных заболеваний. Все эти новые явления объединяются сейчас единым названием - "нетрадиционное наследование". Иллюстрацией степени интереса к этим формам наследования может служить одно событие, свидетелем которого был один из авторов, участвовавший в работе 8 Международного конгресса по генетике человека (Вашингтон, 1991). Изучение нетрадиционных способов наследования представляет не только академический интерес, но имеет прямое отношение к генетическому консультированию. Оценки риска повторного появления анализируемого заболевания с неменделевским наследованием должны делаться с осторожностью - этот риск может быть выше. Затрудняющим консультирование моментом является и то, что практически отсутствуют сведения о популяционной частоте болезней, для которых нетрадиционное наследование составляет основу их развития.

Митохондриальные заболевания (цитоплазматическая наследственность)

Митохондриа́льные заболева́ния — группа наследственных заболеваний, связанных с дефектами в функционировании митохондрий, приводящими к нарушениям энергетических функций в клетках эукариотов, в частности — человека.

Общие сведения

Митохондриальные заболевания обусловлены генетическими, структурными, биохимическими дефектами митохондрий, приводящими к нарушениям тканевого дыхания. Они передаются только по женской линии к детям обоих полов, так как сперматозоиды передают зиготе половину ядерного генома, а яйцеклетка поставляет и вторую половину генома, и митохондрии. Патологические нарушения клеточного энергетического обмена могут проявляться в виде дефектов различных звеньев в цикле Кребса, в дыхательной цепи, процессах бета-окисления и т. д.

Не все ферменты и другие регуляторы, необходимые для эффективного функционирования митохондрий, кодируются митохондриальной ДНК. Большая часть митохондриальных функций контролируется ядерной ДНК.

В зависимости от типа мутаций митохондриальные болезни разделяют на 4 группы:

а) болезни, вызванные точковыми мутациями, приводящими к замене консервативных аминокислот в собственных белках митохондрий. К ним относятся пигментный ретинит и нейроофтальмопатия Лебера, при которой наступает двусторонняя потеря зрения. Выраженность клинических признаков у больных этими заболеваниями коррелирует с количеством мутантной мтДНК, которое у разных больных может варьировать от 5 до 100% всей мтДНК;

б) болезни, вызванные мутациями в генах т-РНК, приводящими к многочисленным дегенеративным заболеваниям с различной степенью тяжести клинических проявлений, коррелирующей с количеством мутантной мтДНК;

в) болезни вызванные делениями и дупликациями участков митохондриалъных генов. У человека описано тяжелое заболевание молодого и среднего возраста — отсроченная кардиопатия, при которой обнаружены делеции мтДНК кардиоцитов. Заболевание носит семейный характер. В ряде случаев предполагается Х-сцепленное наследование, что позволяет думать о существовании ядерного гена, мутация которого вызывает делению до 50% мтДНК кардиоцитов;

г) болезни, вызванные снижением числа копий мтДНК, что является следствием определенных мутаций. К данной группе относятся летальная инфантильная дыхательная недостаточность и синдром молочнокислого ацидоза, при которых число копий мтДНК снижается до 1—2% от нормы. Снижение содержания мтДНК в клетках различных органов приводит к развитию миопатий, нефропатий, печеночной недостаточности и т.д. вследствие ослабления синтеза белков, кодируемых мтДНК.

Изменения в ДНК митохондрий сопровождаются нарушением их функций, связанных с клеточным дыханием. Это определяет характер и степень тяжести клинических проявлений митохондриалъных болезней.

Выдвинута также гипотеза о том, что накопление спонтанно возникающих мутаций мтДНК является звеном механизмов старения и развития дегенеративных процессов у человека.

Характеристика митохондриальных болезней. Клиника митохондриальных заболеваний.

Для митохондриальных заболеваний, обусловленных мутациями в митохондриальном геноме, характерны следующие общие закономерности.

1. Материнский тип передачи. В настоящее время показано, что все митохондрии человека имеют материнское происхождение и получены человеком с материнской яйцеклеткой. Митохондрии, находящиеся в сперматозоиде, используются им для энергетического обеспечения его проникновения в яйцеклетку. Таким образом, при наличии мутации в том или ином количестве митохондрий яйцеклетки мать может передать мутантные митохондрии свом детям обоего пола.

2. Феномен гетероплазмии. Клетки больного с митохондриальной патологией содержат мутантные и нормальные митохондрии, распределение которых происходит случайно при клеточном делении.

3. Зависимость тяжести клинических проявлении от характера мутационного повреждения митохондриального генома, содержания мутантной мтДНК в клетке, а также от энергетической потребности рамичных органов и тканей. По чувствительности к недостатку энергетического субстрата органы можно расположить (в порядке убывания) следующим образом: центральная нервная система, скелетные мышцы, сердечная мышца, почки, печень, эндокринная система. Необходимо отметить, что тяжесть митохондриальных заболеваний прогрессирует с возрастом, что объясняется увеличением числа спонтанно возникающих мутаций в митохондриальной ДНК в процессе старения организма.

4. Высокая частота спорадических случаев. Скорость мутирования митохондриальной ДНК в 6-17 раз выше, чем ядерной ДН К, что обусловливает высокую частоту спорадических случаев митохондриальных заболеваний и определяет значительную роль мутаций митохондриальиого генома в возникновении хронических прогрессирующих и дегенеративных заболеваниях человека. Показано, что одной из причин возникновения биоэнергетической недостаточности и слабости сердечной мышцы у людей с 24-летнего возраста являются мутации: прежде всего, делеции в митохондриальном геноме.

Митохондриальные заболевания характеризуются значительным разнообразием клинических проявлений. Описаны различные сочетания следующих клинических признаков:

1) повторные коматозные состояния, сопровождающиеся ацидозом крови и увеличением концентрации кетоновых тел;

2) задержка физического развития, нанизм;

3) дисфункция щитовидной железы;

4) симптомы поражения различных отделов нервной системы (судороги, атаксия, полинейропатия, атетоз, изменение мышечного тонуса и др.);

5) миопатии и кардиомиопатии;

6) тубулопатии, витамин-D-резистентный рахит;

7) диарея, целиакие-подобный синдром;

8) печеночная недостаточность;

9) атрофия зрительных нервов;

10) панцитопения, макроцитарная анемия.

Вариации клинических проявлений митохондриальной патологии могут быть обусловлены как описанным выше эффектом гетероплазмии, так и различной чувствительностью органов к недостатку кислорода. Так, в клетках печени клинические проявления могут отсутствовать даже при 80%-ном содержании мутантных митохондрий, в то время как нормальное функционирование клеток мозга при таких условиях было бы невозможно.