4. Биологически важные гетероциклические соединения

Гетероциклические соединения (гетероциклы) — соединения, включающие в цикл один или несколько атомов, отличных от углерода (гетероатомов). Гетероциклические системы лежат в основе структуры соединений различных классов биологически активных веществ, таких как ДНК, РНК, многих лекарственных препаратов, а также алкалоидов. Последние представляют собой азотсодержащие гетероциклы растительного происхождения, обладающие выраженным физиологическим действием. К ним относятся различные наркотические средства, никотин, кофеин, морфин, атропин и др.

Наибольшее значение для организма имеют ароматические азотсодержащие гетероциклы — сопряженные системы, содержащие атом (атомы) азота и удовлетворяющие критерию ароматичности. Ароматические гетероциклы можно подразделить на две группы.

1 . -Избыточные системы — молекулы с повышенной электронной плотностью внутри цикла. Это происходит, когда пара р-электронов атома азота вступает в сопряжение с -электронами атомов углерода (р,- сопряжение). В этом случае гетероатом является электронодонором, а повышение электронной плотности внутри цикла облегчает протекание реакций по механизму S_Е (в -положение к гетероатому); соединения легко окисляются. Примером -избыточной гетероциклической системы является пиррол:

^{пиррол индол (бензопиррол) пиридини}

Электронодонорный атом азота, называемый пиррольным, является NH-кислотным центром. Кислотные свойства выражены очень слабо; например, пиррол взаимодействует со щелочными металлами и их амидами. Восстанавливается пиррол с трудом в жестких условиях, образуя гетероцикл пирролидин, обладающим сильноосновными свойствами. Пиррольное ядро входит в состав порфина, порфирина (тетрапиррольные соединения), природной аминокислоты триптофана, в состав индола (бензопиррола).

2. -Дефицитные системы — гетероциклы с пониженной электронной плотностью внутри цикла. В этом случае в сопряжении с -электронами атомов углерода участвует только один -электрон атома азота, а электронодефицитное состояние обусловлено большей по сравнению с атомом углерода электроотрицательностью атома азота. В этом случае гетероатом является акцептором протона за счет пары электронов, не участвующей в сопряжении, и проявляет основные свойства (пиридиновый атом азота). Электронодефицитное состояние ароматической системы приводит к затруднению реакции S_Е (в -положении к гетероатому). Простейшим примером такой гетероциклической системы является пиридин.

С оединения, содержащие пиридиновый цикл, с трудом окисляются, но легче восстанавливаются (гидрируются). Например, в хинолине (бензопиридине), окислению легче подвергается бензольное кольцо, а восстановлению — пиридиновое.

^{хинолин 2,3-пиридиндикарбоноваякислота хинолин тетрагидрохинолин}

О днако гомологи пиридина легко окисляются даже в мягких условиях. Так, при окислении -пиколина (2-метилпиридина) образуется никотиновая кислота (витамин РР):

^{пиколин никотиновая кислота}

Сочетание в молекуле двух пиридиновых атомов азота приводит к увеличению дефицита электронов внутри цикла и еще большему по сравнению пиридином понижению активности (инертности) соединений в реакциях S_Е а также уменьшению их основности по сравнению с пиридином. Так, шестичленный гетероцикл с двумя пиридиновыми атомами азота — пиримидин — в реакции с серной кислотой образует соли только по одному атому азота:

^{пиримидин гидросульфат пипиридина}

Для многих гетероциклов с двумя атомами азота, а также для некоторых других гетерофункциональных соединений характерно явление таутомерии.

Таутомерия — это равновесная динамическая изомерия, сопровождающаяся миграцией (переносом) подвижной группы между двумя или несколькими реакционными центрами в молекуле. Если осуществляется перенос протона Н⁺, то таутомерия называется прототропная.

Таким образом, в основе явления таутомерии лежит кислотно-основное взаимодействие. Разновидноси прототропной таутомерии:

– лактим–лактамная (перенос Н⁺ между атомами азота и кислорода);

– енамин–иминная (перенос протона между атомами азота и углерода);

– кето–енольная (перенос Н⁺ между атомами кислорода и углерода).

П ервые два вида таутомерии удобно рассмотреть на примере производных пиримидина (соединений, входящих в состав нуклеиновых кислот), например цитозина (прямые стрелки указывают направление смещения таутомерного равновесия; изогнутые — направление миграции протона):

К ето-енольная таутомерия пировиноградной кислоты описывается равновесием:

В большинстве случаев кетонный таутомер оказывается гораздо более устойчивым. Присутствие енольного таутомера, однако, можно подтвердить образованием (при взаимодействии с фосфорной кислотой) фосфоенолпирувата — важнейшего метаболита в процессе гликолиза:

Производные пиримидина входят в состав ряда алкалоидов и сульфаниламидов.

Присутствие гидроксильных групп придает соответствующим производным пиримидина кислые свойства. Особенно сильные кислотные свойства проявляет 2,4,6-тригидроксипиримидин — барбитуровая кислота — более сильная, чем уксусная.

Б арбитуровая кислота может быть получена при взаимодействии малонового эфира с мочевиной в присутствии этоксида натрия.

Б ольшую роль в качестве снотворных и противосудорожных средств играют 5,5- дизамещенные производные барбитуровой кислоты, так называемые барбитураты. Их получают аналогично барбитуровой кислоте, используя дизамещенные эфиры малоновой кислоты. Для барбитуратов возможна только лактим-лактамная таутомерия. Они легко образуют водорастворимые соли с одним эквивалентом щелочи.

П римерами барбитуратов служат 5,5-диэтилбарбитуровая кислота, барбитал (веронал) R = R = C₂H₅, ее натриевая соль, барбитал-натрий, 5-этил-5-фенилбарбитуровая кислота, фенобарбитал (люминал) R=C₂H₅, R = C₆H₅.

Из бициклических гетероциклов наиболее распространены в природе соединения пуринового и птеридинового рядов.

П урин — бициклическое гетероциклическое соединение, образованное конденсированными ядрами пиримидина и имидазола

Пуриновая система ароматична. Она включает 8 -электронов двойных связей и неподеленную пару электронов атома азота в положении 9, что соответствует правилу Хюккеля (4п + 2, где п = 2). Пурин устойчив к действию окислителей, хорошо растворим в воде, амфотерен, образует соли не только с сильными кислотами, но (благодаря наличию NH-группы) и со щелочными металлами.

6-Гидроксипурин (гипоксантин), 2,6-дигидроксипурин (ксантин) и 2,6,8- тригидроксипурин (мочевая кислота) образуются в организме при метаболизме нуклеиновых кислот.

Мочевая кислота — конечный продукт метаболизма пуриновых соединений в организме. Она выделяется с мочой в количестве 0,5…1 г в сутки. Мочевая кислота двухосновна, плохо растворима в воде, но легко растворяется в щелочах, образуя соли (ураты)с одним или двумя эквивалентами щелочи. При некоторых нарушениях в организме ураты откладываются в суставах (подагра), а также в виде почечных камней. В результате нагревания мочевой кислоты с азотной кислотой с последующим добавлением аммиака к охлажденной реакционной смеси появляется интенсивное фиолетовое окрашивание. Оно используется для качественного обнаружения соединений, содержащих пуриновое ядро (мурексидная реакция).

По химическому поведению ксантин и гипоксантин в значительной степени аналогичны мочевой кислоте. Они амфотерны и образуют соли с кислотами и щелочами. N-метилзамещенные производные ксантина относятся к алкалоидам.

Аминопурины. Наиболее важны 6-аминопурин, или аденин и 1-амино-6-гидроксипурин, или гуанин, являющиеся обязательными компонентами нуклеиновых кислот. Аденин входит в состав некоторых коферментов.

При действии азотистой кислоты на аденин и гуанин происходит их дезаминирование с образованием гипоксантина и ксантина соответственно

Птеридиновая система ароматична, устойчива к действию окислителей, проявляет основные свойства. В природе довольно широко распространены гидрокси- и аминоптеридины. В частности, остаток 2-амино-6-метил-4-оксо-птеридина входит в состав фолиевой кислоты, а фрагмент 2,4- диоксоптеридина присутствует в важнейшем витамине рибофлавине — факторе роста живых организмов (вита­мин В₂).

Типовые задачи и их решение

Задача ХVII. На первой стадии синтеза противомикробных средств фуранового ряда проводится реакция нитрования фурфурола. Почему фурфурол в отличие от фурана можно нитровать азотной кислотой?

Решение. Фурфурол представляет собой пятичленный кислородсодержащий ароматический электроноизбыточный гетероцикл, обладающий ацидофобными свойствами (не выдерживает присутствия кислот), поэтому его нитрование возможно, например, ацетилнитратом в пиридине. Электроноакцепторная альдегидная группа в фурфуроле понижает электронную плотность в ядре фурана, что приводит к его заметной стабилизации. По химическим свойствам он близок к бензальдегиду и легко вступает в реакции электрофильного замещения, в том числе нитруется азотной кислотой в присутствии уксусного ангидрида.

^{фурфурол 5-нитрофурфурол}

Задачи для самостоятельного решения:

4.1. Витамин РР (амид никотиновой кислоты) предупреждает развитие пеллагры. Получите никотинамид из никотиновой кислоты и из хлорангидрида никотиновой кислоты.

4.2. Индол (бензпиррол) является структурным фрагментом многих алкалоидов, используемых в медицинской практике (резерпин, стрихнин и др.). Какой из двух циклов в молекуле индола предпочтительно участвует в реакциях электрофильного замещения? Напишите схему реакции сульфирования.

4.3. Спазмолитическое средство дибазол является гидрохлоридом 2-бензимидазола. Какой из двух атомов азота имидазольного ядра участвует в реакции образования этой соли?

4.4. Натриевая соль барбитала (барбитал-натрий) применяется как снотворное и успокаивающее средство. Какой центр кислотности в молекуле барбитала участвует в образовании соли? Какой тип таутомерии возможен для барбитуратов?

4.5. В чае содержится 1,3,7,9-тетраметилмочевая кислота. Напишите структурную формулу этого соединения. Способно ли оно к таутомерным превращениям? Почему?

4.6. Воспалительные процессы при подагре вызываются осаждением в суставах мононатриевой соли мочевой кислоты. В какой таутомерной форме мочевая кислота участвует в образовании натриевой соли?