Спондилоартриты как объект перспективных научных исследований в ревматологии

В последнее десятилетие наметился серьезный интерес клиницистов, микробиологов, иммунологов, иммуногенетиков к изучению проблемы спондилоартритов/спондилоартропатий, к числу которых относится большой круг всем хорошо известных ревматических заболеваний: анкилозирующий спондилоартрит - болезнь Бехтерева, болезнь Рейтера, артриты реактивные; энтеропатические (при неспецифических воспалительных заболеваниях кишечника); ювенильный хронический и псориатический артрит.

Важнейшими объединяющими признаками всех этих хронических суставных воспалительных процессов являются преимущественно моно-, олигоартикулярное поражение нижних конечностей, частое вовлечение илеосакральных сочленений и позвоночника, отрицательные реакции на ревматоидный фактор, семейная предрасположенность, ассоциация с антигеном HLA-B27, а также целый ряд внесуставных проявлений со стороны глаз, кожи, урогенитального тракта и кишечника, связанных, как правило, с различными инфекционными факторами.

На примере спондилоартропатий теоретики и клиницисты пытаются разрешить в наши дни не только множество практически важных для ревматологии задач, но и понять некоторые важнейшие процессы, лежащие в основе заболеваний, и наметить новые подходы к их терапии и профилактике. В частности, это касается взаимоотношения хронических инфекций и организма хозяина, характера и значимости иммунологических нарушений при этих состояниях, роли генетических факторов - различных антигенов гистосовместимости, и прежде всего HLA-B27, в патогенезе болезней.

Если говорить о перспективах клинических исследований спондилоартритов, то следует иметь в виду следующие обстоятельства. Спектр этих гетерогенных по своей природе заболеваний в последнее время неуклонно расширяется, чему в значительной мере способствовало упрочение концепции о спондилоартритах, которая стала хорошо известна практическим врачам. Многие спондилоартриты имеют достаточно четко разработанные диагностические критерии, которые, однако, как показывает жизнь, не всегда приемлемы для распознавания и дифференциальной диагностики на самых ранних этапах болезней, при осуществлении эпидемиологических исследований и в случаях так характерной для спондилоартритов перекрестной клинической симптоматики.

Новейший опыт ревматологов-клиницистов различных стран показывает, что такие признаки спондилоартритов, как острый передний увеит, энтезиты, дактилит, онихолизис, поражение слизистых оболочек, в течение длительного времени могут быть единственными клиническими знаками даже при отсутствии болей в крестцовой области, спине или периферического артрита. Это послужило основанием для введения в последние годы термина «недифференцированная спондилоартропатия». Этот термин часто упоминается в современной ревматологической литературе, отражая несомненный прогресс в клинических взглядах на суставную патологию.

При длительном наблюдении за эволюцией недифференцированных спондилоартропатий у большинства больных удается установить конкретный нозологический диагноз одного из заболеваний, входящих в обсуждаемую группу, в частности реактивных артритов, что может быть подтверждено данными серологических и бактериологических исследований.

Следует также помнить, что отдельные признаки спондилоартропатий и даже развитие классической картины анкилозирующего спондилоартрита могут появиться и при ряде других заболеваний, особенно заболеваниях кишечника (некоторые случаи болезней Крона, Уиппла, при так называемом синдроме слепой петли кишечника - jejunoileal bypass, амебиазе, жирардиазе), и при этом не ассоциироваться с антигеном В27. Так, установлено, что у больных спондилоартритами, включая недифференцированные спондилоартропатии и даже анкилозирующий спондилоартрит, в 65% случаев (против 3% случаев у здоровых) при илеоколоноскопии выявляются воспалительные изменения в кишечнике, независимо от наличия или отсутствия клинических проявлений кишечного заболевания. Именно у 15-25% этих больных при многолетнем динамическом наблюдении развивается болезнь Крона, т.е. можно полагать, что эти больные изначально имели субклиническую форму воспалительного заболевания кишечника, при котором патология локомоторного аппарата являлась единственным клиническим проявлением. При этом тяжелое течение и прогрессирование суставной патологии, вплоть до классического анкилозирующего спондилоартрита, наблюдались преимущественно лишь у лиц с HLA-B27, в то время как в целом хроническое воспаление кишечника и болезнь Крона ассоциируются с антигеном HLA-Bw62. Авторы полагают, что антиген Bw62, возможно, играет протективную роль в эволюции заболевания локомоторного аппарата.

Таким образом, уже эти находки подтверждают гетерогенность спондилоартропатии и возможность существования В27-независимой патогенетической связи между ними и другими заболеваниями, в частности хроническим воспалительным поражением кишечника, играющим, как признано сейчас, важную роль в патогенезе многих спондилоартропатий.

С целью унификации подходов к диагностике спондилоартропатий Европейской группой по изучению этих заболеваний - European Spondyloarthropathy Study Group - в начале 90-х годов были предложены высокочувствительные и специфичные критерии, получившие название ESSG-критерии, которые, однако, не всегда позволяли идентифицировать больных недифференцированными спондилоартропатиями. Это в большей степени возможно при использовании критериев В.Ашог и соавт. (1995), оценивающихся в баллах и имеющих приемлемую специфичность и чувствительность. Применяя их, можно заподозрить спондилоартропатию даже при отсутствии периферического артрита или воспалительных болей в спине и илеосакральных областях, а также четких рентгеновских признаков сакроилеита, что может встречаться, например, на самых ранних этапах заболевания.

Полагают, что в целом спондилоартриты встречаются среди населения не реже, чем ревматоидный артрит, но очень плохо распознаются - труднее, чем ревматоидный артрит или даже остеоартроз [Halverson Р.В., 1997]. Ошибочные первичные диагнозы при спондило- артропатиях ставятся 72% больных и особенно часты у женщин - 94%, что подтверждает необходимость критериальной диагностики этих заболеваний как в клинической практике, так и при эпидемиологических исследованиях.

В литературе последних лет появились первые сообщения о результатах эпидемиологических исследований с применением критериев ESSR и критериев B.Amor, показавшие, что эти заболевания в различных регионах мира и среди разных этнических групп встречаются с неодинаковой частотой. Так, впервые в нашей стране сотрудниками Института ревматологии РАМН осуществлено эпидемиологическое исследование частоты спондилоартропатий среди чукотской популяции, в которой распространенность HLA-B27 намного превышает аналогичный показатель в русской популяции (29,3% против 7-10%). Общая частота спондилоартропатий у чукчей составила 1,7%: анкилозирующего спондилоартрита - 0,8% (против 0,05% в русской популяции), реактивных артритов - 0,6%, недифференцированных спондилоартритов - 0,4%. По данным ливанских авторов, частота спондилоартропатий в их стране достигает 8,56%, из них анкилозирующий спондилоартрит и недифференцированные спондилоартропатии составляют по 40,3%, псориатический артрит - 13,8%, реактивный и энтеропатический артрит - по 2,8% случаев.

К сожалению, подобных работ в литературе пока явно недостаточно. Проведение в нашей стране дальнейших эпидемиологических и клинических исследований по выявлению спондилоартропатий позволит уточнить структуру воспалительных ревматических заболеваний суставов и позвоночника в отдельных регионах и, возможно, внесет корректировку в существующую рабочую классификацию и номенклатуру болезней. Эти работы, особенно если к ним подключатся микробиологи, иммунологи, иммуногенетики, позволят оценить значение различных факторов внешней среды (инфекций, социальных, бытовых условий), генетических особенностей и пр. в формировании тех или клинических вариантов спондилоартропатий.

Следует иметь в виду, что основной контингент впервые заболевших - это молодые люди (возраст до 45 лет), которые на длительный срок теряют трудоспособность или даже становятся стойкими инвалидами, поэтому проблема приобретает и социальное значение. Но не следует забывать и о пожилых больных. Имеются единичные работы, описывающие особенности позднего начала спондилоартропатий у пожилых людей (средний возраст 52-62 года), характеризующихся широким спектром проявлений, иногда с системными симптомами и тяжелым течением (см. лекцию Н.В.Бунчука и А.Г.Бочковой).

Большого внимания заслуживают совершенствование диагностики, изучение клиники и эволюции спондилоартропатий у женщин в связи с поздним распознаванием и высоким процентом ошибочных диагнозов именно у этой категории больных.

Необходимость иметь собственный опыт не только относительно частоты недифференцированных спондилоартропатий, но и их клинических вариантов, связи с инфекционными факторами, которые в наши дни рассматривают или только подозревают в качестве триггерных агентов различных спондилоартропатий. При проведении таких исследований, безусловно, необходим тесный контакт с микробиологами и иммунологами, владеющими современными методическими приемами в своей области. Именно эти специалисты должны окончательно внести ясность в значимость серологической (сравнительно с бактериологической) диагностики инфекций при спондилоартритах, как, например, это пытаются сделать в отношении хламидийной инфекции, или, наконец, определиться по поводу этиопатогенетической общности (либо различий) центральной и периферической форм анкилозирующего спондилоартрита.

Особого внимания заслуживает изучение состояния слизистой оболочки кишечника с гистологическим и иммунологическим ее контролем у больных спондилоартритами, независимо от выраженности клинических проявлений кишечной патологии. Это может способствовать своевременной дифференциальной диагностике, позволит наблюдать за эволюцией изменений в илеосакральных сочленениях и периферических суставах в связи с состоянием кишечника. Такой подход тем более важен, что в последние годы серьезно разрабатывается гипотеза «оси кишечник-синовия», согласно которой в основе энтеропатических артритов лежат те же иммунопатологические механизмы, которые развиваются в самой кишечной стенке под воздействием внутриклеточных микробов, откуда активированные лейкоциты и микробные антигены могут переноситься под влиянием пока еще неизвестных факторов (homing-рецепторов) в полость суставов, вызывая местное воспаление.

Наконец, имеет смысл проводить контроль за состоянием слизистой оболочки кишечника при назначении больным многомесячного лечения сульфасалазином, относительно эффективности которого при спондилоартритах, особенно при центральной форме анкилозирующего спондилоартрита, окончательного мнения все еще нет. Безусловно, подобные работы должны проводиться с обязательным привлечением гастроэнтерологов.

Вообще же многие вопросы ревматологии невозможно решать без содружества с научными коллективами других специальностей, которые, к сожалению, в нашей стране в настоящее время в отличие от иностранных ученых мало интересуются ревматологическими проблемами. Например, весьма серьезной в практическом и теоретическом плане является проблема ревматических синдромов при ВИЧ-инфекции, учитывая наблюдавшийся во всем мире, как и в нашей стране, рост этой инфекции, приобретающей характер пандемии. Описываются, в частности, такие спондилоартриты, как псориатический артрит и синдром Рейтера у ВИЧ-инфицированных. Последний встречается у них намного чаще, чем в популяции, и характеризуется более тяжелым течением. Подчеркивается необходимость соблюдения у таких больных осторожности при использовании с целью подавления агрессивного артрита иммуносупрессивных препаратов или внутрисуставных инъекций кортикостероидов, чтобы не ускорять развитие СПИДа или гнойного артрита.

С другой стороны, показано, что у В27-положительных больных ВИЧ-инфекция развивается гораздо медленнее, чем у лиц без этого антигена, что пока еще не нашло окончательного объяснения с позиций патогенеза.

Важнейшим признаком спондилоартропатий является воспаление илеосакральных сочленений. Основным методом диагностики сакроилеита является обычная рентгенография. Внедрение в последние годы в клиническую практику новых методических приемов - рентгеновской компьютерной и магнитно-резонансной томографии - значительно расширило возможности распознавания поражения илеосакральных суставов на самых ранних стадиях или в трудных для диагностики случаях. Собственный опыт при этом имеет большое значение.

Компьютерную рентгеновскую томографию рассматривают также как весьма полезный и доступный метод, позволяющий контролировать введение ГКС непосредственно в крестцово-подвздошные суставы, что значительно облегчает достижение положительного эффекта при спондилоартритах, резистентных к традиционной терапии.

Лечение спондилоартритов - весьма сложная задача. Принимая во внимание явную или предполагаемую связь этих заболеваний с инфекционными факторами, клиницисты стали прибегать к антибиотикам для устранения триггерных агентов. При этом они столкнулись с биологическим парадоксом: артриты практически не поддавались антибиотикотерапии, хотя казалось, что инфекция должна быть полностью устранена. Совместными работами теоретиков и клиницистов в области реактивных артритов - наиболее ярких форм артритов, связанных с инфекционными агентами, - в последние годы была внесена некоторая ясность в эту проблему. Так, удалось показать, что при урогенном реактивном артрите, индуцированном хламидией, микробный агент длительно сохраняется в суставе в живой, хотя и измененной, персистирующей форме, резистентной к антибиотикам, но способной на месте вызывать иммунопатологические реакции, поддерживающие воспаление сустава. При постэнтероколитических артритах не столько интактный микроб, вступающий в слизистой оболочке кишечника в контакт с клетками иммунной системы, сколько его антигены могут рециркулирующими иммуноцитами переноситься и задерживаться в суставе, вызывая артрит. Дальнейшие исследования, в том числе и с применением новых, высокоактивных антибиотиков в отношении триггерных агентов, позволят окончательно определить место этих препаратов в терапии спондилоартритов, профилактике их обострений, установить наиболее рациональные схемы и длительность антибактериального лечения.

Безусловно, наиболее важными остаются теоретические исследования в области изучения самого антигена В27, его субтипов, их структуры, функции и роли в патогенезе спондилоартритов, для чего привлекаются новые методы молекулярной генетики, молекулярной биохимии, иммунологии.

Известно, что антигены гистосовместимости участвуют в презентации различных антигенных пептидов иммунокомпетентным Т-клеткам. Так, антиген В27 задействован в презентации микробных пептидов CD 8+ Т-клеткам (цитотоксические клетки/супрессоры), ответственным за элиминацию микробов. Однако CD8+ Т-клеточный ответ при спондилоартритах снижен или извращен. Причина этого феномена пока не установлена. Высказывается также гипотеза, согласно которой молекула В27 вследствие антигенной мимикрии способна участвовать в аутоиммунном процессе, направленном против собственных тканей организма, богатых коллагеном И, IX и XI типа или протеогликанами. Вот почему при спондилоартритах поражаются именно эти ткани и активируются CD4+ Т-клетки, участвующие в аутоиммунных реакциях, характеризующихся тенденцией к хронизации.

Возможно, развитие спондилоартритов объясняется особенностями субтипов антигена В27, выявляемых у больных и в отдельных популяциях.

Число субтипов В27 постоянно растет, к настоящему времени их известно уже 12. Показано, что субтипы 06, 09 не ассоциируются с анкилозирующим спондилоартритом, и ученые пытаются охарактеризовать их отличия от других субтипов.

Значительным достижением последних лет явилась кристаллизация трехмерной структуры пептидосвязывающего участка молекулы антигена В27, в частности наиболее распространенного на планете субтипа 05, который, как и ряд других субтипов, ассоциируется со спондилоартритами. Показано, что отдельные субтипы отличаются друг от друга по числу замещений и виду аминокислотных остатков, расположенных на участке молекулы HLA-B27, обладающем пептидосвязывающими свойствами. Это чрезвычайно сложный объект исследований, включающий и методы молекулярной биохимии. Разработка его может иметь в перспективе большое значение для иммунотерапии спондилоартритов.

Исследователи полагают, что не менее важным является выяснение характера пептидов, в частности микробных, участвующих в этом сложном взаимодействии, а также механизмов и условий, способствующих переносу инфекционного начала или отдельных артритогенных антигенов в суставную полость.

Развитие перечисленных направлений исследований может быть полезным как для выяснения вопросов этиологии и патогенеза спондилоартритов, так и для разработки принципиально новых методов терапии и профилактики обсуждаемой группы заболеваний.