3.2. Понятие о канцерогенах

Возникновение опухолей является результатом взаимодействия канцерогенных факторов и организма. По оценкам Всемирной организации (ВОЗ), эта болезнь на 80 —90 % связана с факторами окружающей среды. Воздействие канцерогенов происходит посто­янно на протяжении жизни индивидуума.

Представления о специфических агентах, вызывающих опухо­ли, первоначально возникли в области профессиональной пато­логии. Они складывались постепенно и прошли значительную эво­люцию. Первоначально в период господства идей Р. Вирхова о роли раздражения в развитии рака к ним относили различные факторы хронических повреждений, как механические, так и химические. Однако с начала XX в. по мере развития экспериментальной он­кологии, химии, физики, вирусологии и благодаря системати­ческим эпидемиологическим исследованиям возникли четкие кон­кретные представления о канцерогенных агентах.

Комитет экспертов ВОЗ дал следующее определение понятия канцероген: «Канцерогеном называют агент, способный вызывать или ускорять развитие новообразования, независимо от механизма его действия или степени специфичности эффекта. Канцероген — это агент, который в силу своих физических или химических свойств может вызвать необратимые изменения или повреждения в тех ча­стях генетического аппарата, которые осуществляют гомеостати- ческий контроль над соматическими клетками» (ВОЗ, 1979).

В настоящее время твердо установлено, что опухоли могут вы­зывать химические, физические или биологические агенты.

Химические канцерогены. Экспериментальные исследования по индукции опухолей различными агентами у животных, начатые в начале XX в. К.Ямагива и К.Ичикави (K.Yamagiwa и К. Ichikawa, 1918), привели к открытию значительного количества химиче­ских соединений различной структуры, получивших общее назва­ние бластомогенных, или канцерогенных, веществ.

Одним из выдающихся исследователей этой проблемы был Э. Кэн- невей (Е.Kennaway), выделивший в 1930-х гг. бенз(а)пирен — пер­вый из ныне известных химических канцерогенов окружающей среды. В эти же годы Т.Йошида (T.Yoshida) и Р.Киносита (R.Kinosita) открыли группу канцерогенных аминоазосоединений, а У.Хеупер (W.Heuper) впервые показал канцерогенность арома­тических аминов. В 1950-е гг. П.Мэйджи и Дж. Варне (P. Magee,

J.Barnes), а следом за ними Г.Дракрей (H.Druckrey) и соавт. вы­явили группу канцерогенных N-нитрозосоединений. Тогда же была показана канцерогенность некоторых металлов, выявлены канце­рогенные свойства отдельных природных соединений (афлаток- синов) и лекарственных препаратов. Эти экспериментальные ис­следования подтвердили результаты эпидемиологических наблю­дений над возникновением опухолей у человека.

В настоящее время все известные химические канцерогенные вещества подразделяют на классы в соответствии с химическим строением.

1. Полициклические ароматические углеводороды (ПАУ).

2. Ароматические азосоединения.

3. Ароматические аминосоединения.

4. Нитрозосоединения и нитрамины.

5. Металлы, металлоиды и неорганические соли.

В зависимости от характера действия на организм химические канцерогены подразделяют на три группы:

1. вещества, вызывающие опухоли преимущественно на месте аппликации;

2. вещества отдаленного избирательного действия, вызывающие опухоль в том или ином органе;

3. вещества множественного действия, провоцирующие раз­витие опухолей разной морфологической структуры и в различ­ных органах.

Международное агентство по изучению рака (г. Лион, Фран­ция), которое является специализированным органом ВОЗ, про­вело обобщение и анализ сведений о канцерогенных факторах. Более 70 томов, изданных агентством, содержат данные, которые свидетельствуют о том, что примерно из 1000 подозрительных в отношении канцерогенности агентов только для 75 веществ, про­изводственных вредностей и других факторов доказано, что они могут быть причиной возникновения рака у человека. Самым на­дежным доказательством служат результаты многолетних эпиде­миологических наблюдений за большими группами людей, про­веденные во многих странах, которые показали, что контакт с веществами в производственных условиях вызывал образование злокачественных опухолей. Однако доказательства канцерогенно­сти сотен других веществ в возникновении рака у человека носят не прямой, а косвенный характер. Например, такие химические вещества, как нитрозамины или бенз(а)пирен вызывают рак в опытах на многих видах животных. Под их влиянием культивируе­мые в искусственной среде нормальные клетки человека могут превратиться в злокачественные. Хотя эти доказательства не под­креплены статистически достоверным числом наблюдений над людьми, канцерогенная опасность таких соединений сомнений не вызывает.

Международное агентство по изучению рака составило под­робную классификацию исследованных на канцерогенность фак­торов. В соответствии с этой классификацией все химические ве- щества подразделены на три категории. Первая категория — это вещества, канцерогенные для человека и животных (асбест, бен­зол, бензидин, хром, винилхлорид и др.). Вторая категория — вероятно канцерогенные для человека вещества и группы соеди­нений. Эта категория в свою очередь подразделена на подгруппу А (высокой степени вероятности), представленную сотнями веществ, канцерогенных для животных двух или нескольких видов (афла- токсин, бенз(а)пирен, бериллий и др.), и подгруппу В (низкой степени вероятности), характеризующуюся канцерогенными свой­ствами для животных одного вида (адриамицин, хлорфенолы, кадмий и др.). Третья категория — это вещества или группы со­единений, которые невозможно классифицировать из-за недостатка данных.

Названный перечень веществ в настоящее время является наи­более убедительным международным документом, содержащим данные о канцерогенных агентах и степени доказанности их кан­церогенной опасности для человека.

Вне зависимости от структуры и физико-химических свойств все химические канцерогенные соединения обладают рядом об­щих черт действия. Прежде всего для всех канцерогенов характе­рен длительный латентный период действия. Следует различать истинный, или биологический, и клинический латентный пе­риод. Малигнизация клеток не начинается с момента контакта их с канцерогеном. Химическое канцерогенное вещество под­вергается в организме процессам биотрансформации, в резуль­тате чего образуются канцерогенные метаболиты, которые, вне­дряясь в клетку, вызывают глубокие нарушения, закрепляющи­еся в ее генетическом аппарате, обусловливая малигнизацию клетки.

Истинный, или биологический, латентный период — это пе­риод времени от образования в организме канцерогенных метабо­литов до начала неконтролируемого размножения малигнизиро- ванных клеток. Обычно используют понятие клинического латент­ного периода, который значительно длиннее биологического. Он исчисляется временем от начала контакта с канцерогенным аген­том до клинического обнаружения опухоли.

Второй существенной закономерностью действия канцероге­нов является зависимость «доза — время — эффект»: чем выше ра­зовая доза вещества, тем короче латентный период и тем выше частота возникновения опухолей.

Другой закономерностью, характерной для действия канцеро­генов, является стадийность морфологических изменений, предше­ствующих развитию рака. Эти стадии включают диффузную не­равномерную гиперплазию, очаговые пролифераты, доброкаче­ственные и злокачественные опухоли.

Химические канцерогены подразделяют на две группы в зави­симости от их природы. Подавляющее большинство канцероген­ных химических соединений имеют антропогенное происхожде­ние, их появление в окружающей среде связано с деятельностью человека. В настоящее время известны многие технологические операции, при которых могут образовываться, например, наибо­лее распространенные канцерогены — полициклические арома­тические углеводороды. Это прежде всего процессы, связанные со сжиганием и термической переработкой топлива и других орга­нических материалов.

Вторая группа — природные канцерогены, не связанные с про­изводственной или иной деятельностью человека. К ним относят­ся продукты жизнедеятельности некоторых растений (алкалоиды) или плесневых грибов (микотоксины). Так, афлатоксины являют­ся метаболитами соответствующих микроскопических плесневых грибков, паразитирующих на различных пищевых продуктах и кормах.

Раньше предполагалось, что грибы, продуцирующие афлаток­сины, распространены только в тропических и субтропических странах. Согласно современным представлениям потенциальная опасность появления этих грибов, а следовательно, и загрязнения пищевых продуктов афлатоксинами почти повсеместна, за исклю­чением лишь стран с холодным климатом, таких как Север Евро­пы и Канада.

Физические канцерогены. К ним относятся следующие агенты:

• различные виды ионизирующей радиации (рентгеновские, у-лучи, элементарные частицы атома — протоны, нейтроны, а-, б -частицы и др.);

• ультрафиолетовое излучение;

• механические травмы тканей.

Следует отметить, что еще до открытия химических канцеро­генов, в 1902 г. Э.Фрибен (Е.Frieben) описал рак кожи у челове­ка, вызванный рентгеновскими лучами, а в 1910 г. Дж. Клунет (J. Clunet) впервые получил опухоли у животных с помощью рент­геновского облучения. В последующие годы усилиями многих ра­диобиологов и онкологов, в том числе и отечественных, было установлено, что опухолеродными эффектами обладают не толь­ко различные виды искусственно вызванного ионизирующего из­лучения, но и природные источники, включая ультрафиолетовое излучение солнца.

В современной литературе к физическим канцерогенным аген­там окружающей среды принято относить лишь радиационные факторы — ионизирующее излучение всех видов и типов и ульт­рафиолетовое излучение солнца.

Рассматривая канцерогенез как многостадийный процесс, со- стоящий из инициации, промоции и прогрессии, установлено, что ионизирующее излучение является слабым мутагеном в акти- вации протоонкогенов, это может иметь значение на ранних ста­диях канцерогенеза. В то же время ионизирующее излучение высо- коэффективно в дезактивации генов-супрессоров опухолевого роста, что имеет значение для прогрессии опухолей.

Биологические канцерогены. Вопрос о роли вирусов в этиоло­гии опухолей возник в начале XX в. В 1910 г. П.Роус (P.Rous) впервые перевил бесклеточным фильтратом опухоль у птиц и объяснил это наличием опухолевого вируса, чем подтвердил по­ложение А.Боррела (A.Borrel) и еще более ранних авторов о ви­русах как причине рака.

В настоящее время известно, что 30 % всех онкологических за­болеваний вызывают вирусы, в том числе вирусы папилломы че­ловека. Вирус папилломы человека определяется в 75 — 95 % на­блюдений плоскоклеточного рака шейки матки. Несколько типов вируса папилломы человека обнаружены в опухоли при инвазив- ном раке полости рта, ротоглотки, гортани и полости носа. Ви­русы папилломы человека 16-го и 18-го типов играют важную роль в канцерогенезе рака органов головы и шеи, особенно при раке ротоглотки (54%) и гортани (38%). Ученые изучают связь вируса герпеса с лимфомами, саркомой Капоши, вируса гепатита В и С с раком печени.

Однако заболеваемость раком на порядок ниже частоты вирус­ных инфекций. Это заставляет предположить, что для развития опухолевого процесса одного наличия вирусов недостаточно. Не­обходимо еще наличие каких-то клеточных изменений или изме­нений иммунной системы хозяина. Поэтому на современном эта­пе развития онкологии и онковирусологии следует думать, что с клинической точки зрения онкогенные вирусы не являются ин­фекционными. Вирусы, так же как химические и физические кан­церогены, служат лишь экзогенными сигналами, влияющими на эндогенные онкогены — гены, контролирующие клеточное деле­ние и дифференцировку. Молекулярный анализ вирусов, связан­ных с развитием рака, показал, что их функция, по крайней мере частично, связана с изменением кодирования белков-супрессо- ров, которые регулируют рост клетки и апоптоз.

С точки зрения онкогенности вирусы условно можно подраз­делить на «истинно онкогенные» и «потенциально онкогенные». Первые, независимо от условий взаимодействия с клеткой, вы­зывают превращение нормальных клеток в опухолевые, т.е. явля­ются естественными, природными возбудителями злокачествен­ных новообразований. К ним относятся РНК-содержащие онко­генные вирусы. Вторая группа, включающая ДНК-содержащие вирусы, способна вызывать трансформацию клеток и образова- ние злокачественных опухолей лишь в лабораторных условиях и у животных, которые не являются естественными, природными носителями («хозяевами») этих вирусов.

К началу 1960-х гг. JI.A.Зильбер в окончательном виде сформу­лировал вирусогенетическую гипотезу, основным постулатом ко­торой является мысль о физической интеграции геномов вируса и нормальной клетки, т.е. при попадании онкогенного вируса в за­раженную клетку первый внедряет свой генетический материал в состав хромосомы клетки-хозяина, становясь ее интегральной частью — «геном» или «батареей генов», тем самым индуцируя превращение нормальной клетки в опухолевую.

Современная схема вирусного канцерогенеза заключается в следующем: 1) вирус проникает в клетку; его генетический мате­риал закрепляется в клетке путем физической интеграции с кле­точной ДНК; 2) в составе вирусного генома имеются специфи­ческие гены — онкогены, продукты которых непосредственно отвечают за превращение нормальной клетки в опухолевую; та­кие гены в составе интегрированного вирусного генома должны начать функционировать с образованием специфических РНК и онкобелков; 3) онкобелки — продукты онкогенов — воздейству­ют на клетку таким образом, что она теряет чувствительность к влияниям, регулирующим ее деление, и становится опухолевой и по другим фенотипическим признакам (морфологическим, био­химическим и т.д.).

Роль гормонов в развитии опухолей. Гормоны, как и канцеро­гены, влияют на клетку и через организм (опосредованно) и не­посредственно, оказывая прямое действие на ее генетический аппарат. Гормоны способствуют снижению противоопухолевого иммунитета, вследствие чего создаются благоприятные условия для развития злокачественных новообразований.

Нарушение гормонального гомеостаза, вызванное изменения­ми в функционировании нейроэндокринной системы, способству­ет развитию рака. Этот механизм широко освещен в литературе применительно к нарушениям, возникающим вследствие первич­ного дефицита тех или иных гормонов. Так, например, гипотире­оз может явиться причиной развития диффузного или узлового зоба, а односторонняя овариэктомия — причиной возникнове­ния кистозных изменений в оставшемся яичнике. В этих случаях механизм, способствующий развитию патологического процесса, может быть обозначен как периферический тип гомеостатической недостаточности. Соответственно мерой профилактики и лечения в подобных ситуациях является заместительная терапия соответ­ствующими гормонами.

Вместе с тем в процессе нормального старения и под влияни­ем ряда факторов, интенсифицирующих процесс старения, меха­низм гормональных нарушений, способствующих канцерогенезу, имеет иной характер. В этих случаях нарушение гормонального равновесия первично возникает не из-за недостатка перифери­ческого гормона, а является следствием снижения чувствитель­ности центрального (гипоталамо-гипофизарного) звена гомео- статической системы к действию соответствующего перифериче­ского гормона по механизму отрицательной обратной связи. Со­ответственно данный тип нарушения гомеостаза был обозначен как центральный тип гомеостатической недостаточности. Подоб­ные взаимоотношения отчетливо обнаруживаются в репродуктив­ной системе, что проявляется повышением в крови уровня гонадо- тропинов, особенно фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). Данный сдвиг воспроизводит вследствие пролиферативного воз­действия на ткань яичников одно из условий, способствующих развитию опухолей. Этим можно объяснить, почему применение стероидных противозачаточных средств, которые не только пре­дотвращают овуляцию, но и снижают концентрацию в крови го- надотропинов, уменьшает частоту опухолей яичников.

Гормональный статус является фактором, определяющим риск возникновения многих злокачественных опухолей, прежде всего молочной железы, тела матки, яичников, предстательной железы и яичка. В структуре заболеваемости злокачественными новообра­зованиями в России гормонозависимые опухоли составляют 17,6%. Гормонозависимая злокачественная опухоль развивается в резуль­тате повышенной (чрезмерной) гормональной стимуляции орга­на, нормальный рост, развитие и функция которого находится под контролем того или иного стероидного или полипептидного гормона. Деление опухолей на гормонозависимые и гормононеза- висимые является условным, поскольку деление клеток любой ткани контролируют гормональные факторы.

Экспериментальные исследования и клинические наблюдения свидетельствуют о канцерогенном влиянии эстрогенов на орга­низм. Участие эстрогенов в процессе гормонального канцерогене­за сводится к исполнению ими роли факторов промоции (в пер­вую очередь как индукторов усиленной пролиферации и ингиби­торов апоптоза) и инициации, способных чаще всего опосредо­ванно (в частности, через образование свободнорадикальных про­дуктов обмена производных классических эстрогенов — так назы­ваемых катехолэстрогенов) повреждать ДНК.

У женщин суммарный уровень эстрогенной стимуляции в те­чение жизни зависит от возраста менархе и менопаузы и от числа овуляций. Последнее в свою очередь определяется количеством беременностей. Беременность, как, впрочем, и оральные контра­цептивы, содержащие прогестерон, приводят к супрессии овуля­ции и соответственно снижению эстрогенной стимуляции гормо- нозависимых органов, уменьшая риск развития злокачественного новообразования.

На гормональный статус женщины также оказывают влияние возраст первых родов, число родов, применение пероральных контрацептивов и других гормональных препаратов.

Андрогены способствуют развитию рака предстательной желе­зы. Гипотиреоидизм является фоном, облегчающим возникнове­ние рака.

Кортикостероидные гормоны обладают общим катаболическим действием, способствуют понижению синтеза белков и увеличе­нию их перехода в углеводы, понижая тканевую устойчивость и усиливая метастазирование.

Большое влияние на опухолевый рост оказывает также гормон роста. Это обусловлено тем, что гормон роста усиливает диффе- ренцировку и рост клеток, ускоряет их пролиферацию, увеличи­вает количество митозов. В результате под его воздействием стиму­лируется рост и метастазирование всех видов экспериментальных опухолей у животных.