Глава 3 канцерогенез. Основные факторы риска злокачественных новообразований

3.1. Современные представления о канцерогенезе

В настоящее время установлено, что злокачественное новооб­разование — это заболевание генетического аппарата клетки, это длительный хронический процесс, развивающийся в организме десятки лет. Устаревшие представления о скоротечности опухоле­вого процесса уступили место современным понятиям. Процесс превращения нормальной клетки в опухолевую обусловлен на­коплением мутаций, вызванных повреждениями в геноме. Воз­никновение этих повреждений происходит как в результате эндо­генных причин, таких как ошибки репликации, химическая не­стабильность оснований ДНК и их модификация под действием свободных радикалов, так и под влиянием внешних факторов хи­мической и физической природы.

Изучение механизмов опухолевой трансформации клетки име­ет давнюю историю. До настоящего времени было предложено множество концепций, пытающихся объяснить механизмы пре­вращения нормальной клетки в раковую. Большинство из этих теорий имеют лишь исторический интерес или входят как состав­ная часть в принятую в настоящее время большинством патологов универсальную теорию онкогенеза — теорию онкогенов. Онко- генная теория канцерогенеза позволила приблизиться к понима­нию того, почему различные этиологические факторы вызывают одно по своей сути заболевание. Она явилась первой единой тео­рией возникновения опухолей, включившей в себя достижения в области химического, радиационного и вирусного канцерогенеза.

Основные положения теории онкогенов были сформулирова­ны в начале 1970-х гг. Р.Хюбнером и Г.Тодаро (R. Huebner и G.Todaro), которые высказали предположение, что в генетиче­ском аппарате каждой нормальной клетки содержатся гены, при несвоевременной активации или нарушении функции которых нормальная клетка может превратиться в раковую.

В течение десяти последних лет онкогенная теория рака обрела современный вид и может быть сведена к нескольким принципи­альным положениям:

• онкогенами принято называть гены, которые активируются в опухолях, вызывая усиление пролиферации и подавление гибели клеток; онкогены проявляют трансформирующие свойства в экс­периментах по трансфекции;

• немутированные онкогены действуют на ключевых этапах ре­ализации процессов пролиферации, дифференцировки и програм­мированной гибели клеток, находясь под контролем сигнальных систем организма;

• генетические повреждения (мутации) в онкогенах приводят к высвобождению клетки от внешних регулирующих влияний, что лежит в основе ее неконтролируемого деления;

• мутация в одном онкогене практически всегда компенсирует­ся, поэтому процесс злокачественной трансформации требует сочетанных нарушений в нескольких онкогенах.

Другая сторона проблемы касается механизмов сдерживания злокачественной трансформации и связана с функцией так назы­ваемых антионкогенов (супрессорных генов), оказывающих в норме инактивирующее действие на пролиферацию и благоприятству­ющих индукции апоптоза. Антионкогены способны вызывать ре­версию злокачественного фенотипа в опытах по трансфекции. Прак­тически каждая опухоль содержит мутации в антионкогенах как в форме делеций, так и микромутаций, причем инактивирующие повреждения супрессорных генов встречаются гораздо чаще, чем активирующие мутации в онкогенах.

Суть молекулярно-генетических изменений составляют следу­ющие три основных компонента: активирующие мутации в онко­генах, инактивирующие мутации в антионкогенах, а также гене­тическая нестабильность.

В общем плане канцерогенез рассматривают на современном уровне как следствие нарушения нормального клеточного гомео- стаза, выражающегося в потере контроля над пролиферацией и в усилении механизмов защиты клеток от действия сигналов апоп­тоза. В результате активации онкогенов и выключения функции генов-супрессоров опухолевая клетка приобретает необычные свой­ства, проявляющиеся в иммортализации и способности преодо­левать так называемое репликативное старение. Мутационные на­рушения в опухолевой клетке касаются групп генов, ответствен­ных за контроль над пролиферацией, апоптозом, ангиогенезом, адгезией, трансмембранными сигналами, репарацией ДНК и ста­бильностью генома.

В настоящее время в развитии опухоли выделяют несколько стадий.

Первая стадия — стадия трансформации (инициации) — про­цесс превращения нормальной клетки в опухолевую (раковую). Трансформация является результатом взаимодействия нормаль­ной клетки с трансформирующим агентом (канцерогеном). В тече­ние I стадии канцерогенеза происходят необратимые нарушения генотипа нормальной клетки, вследствие чего она переходит в предрасположенное к трансформации состояние (латентная клет­ка). В течение стадии инициации канцероген или его активный метаболит взаимодействует с нуклеиновыми кислотами (ДНК и РНК) и белками. Повреждения в клетке могут иметь генетиче­ский или эпигенетический характер. Под генетическими измене­ниями понимают любые модификации в последовательностях ДНК или числе хромосом. К ним относят повреждения или перестрой­ку первичной структуры ДНК (например, генные мутации или хромосомные аберрации), или изменения в количестве копий ге­нов либо целостности хромосом.

Вторая стадия опухолевого процесса — стадия активации, или промоции, суть которой заключается в размножении трансфор­мированной клетки, образовании клона раковых клеток и опухо­ли. Эта фаза канцерогенеза в отличие от стадии инициации обра­тима, по крайней мере, на раннем этапе неопластического про­цесса. В течение промоции инициированная клетка приобретает фенотипические свойства трансформированной клетки в резуль­тате измененной генной экспрессии (эпигенетический механизм). Появление в организме раковой клетки не приводит с неизбеж­ностью к развитию опухолевой болезни и гибели организма. Для индукции опухоли необходимо длительное и относительно не­прерывное воздействие промотора.

Промоторы оказывают многообразное влияние на клетки. Они влияют на состояние клеточных мембран, имеющих специфиче­ские рецепторы к промоторам, в частности активируют мембран­ную протеинкиназу, влияют на клеточную дифференцировку и блокируют межклеточные связи.

Растущая опухоль не является застывшим, стационарным об­разованием с неизменными свойствами. В процессе роста ее свой­ства постоянно изменяются: какие-то признаки теряются, какие- то возникают. Эта эволюция свойств опухоли получила название «опухолевая прогрессия». Прогрессия — это третья стадия опухо­левого роста. Наконец, четвертая стадия — исход опухолевого процесса.

Канцерогенез не только вызывает стойкие изменения геноти­па клетки, но и оказывает многообразное влияние на тканевом, органном и организменном уровнях, создавая в ряде случаев ус­ловия, способствующие выживанию трансформированной клет­ки, а также последующему росту и прогрессии новообразований. По мнению В.М.Дильмана (1983), эти условия возникают в ре­зультате глубоких нарушений функций нейроэндокринной и им­мунной систем. Некоторые из таких сдвигов могут варьировать в зависимости от особенностей канцерогенных агентов, что может быть обусловлено, в частности, различиями в их фармакологи­ческих свойствах. Наиболее общими реакциями на канцерогенное воздействие, существенными для возникновения и развития опу­холи, являются изменения в уровне и соотношении биогенных аминов в центральной нервной системе, в частности в гипотала- мусе, сказывающиеся, среди прочего, на гормонально-опосредо- ванном усилении клеточной пролиферации, а также нарушения углеводного и жирового обмена, изменения функции различных

звеньев иммунной системы.