Глава 19 рак мочевого пузыря

Статистика. Ежегодно в мире раком мочевого пузыря заболева­ет 335,8 тыс. чел. (в России — 12,5 тыс. чел.). В среднем заболевае­мость раком мочевого пузыря в Европе составляет 19,5, а смерт­ность — 7,9 случаев на 100 тыс. чел. Заболеваемость раком мочево­го пузыря в США среди мужчин составляет 23,4 на 100 тыс. чел., а среди женщин — 5,4.

Рост заболеваемости раком мочевого пузыря в России за пять лет (1999 — 2004 гг.) составил 8%, а заболеваемость (данные 2004 г.) — 8,7 на 100 тыс. чел. Мужчины болеют значительно чаще, чем женщины. На долю рака мочевого пузыря в структуре онко­логической заболеваемости у мужчин приходится 4,5%, у жен­щин — 1,1%. Средний возраст заболевших — 68 лет, умерших — 71 год.

Факторы риска. Профессия. Предполагается, что доля рака мо­чевого пузыря, возникающего в результате воздействия канцеро­генных веществ на производстве, составляет 20%.

В настоящее время известны около 40 потенциально опасных профессий. В первую очередь это красильные и резиновые произ­водства, где контакт с ароматическими аминами повышает риск заболеть раком мочевого пузыря в 10 — 50 раз.

Производство смол и пластмасс повышает смертность от рака мочевого пузыря в три раза за счет контакта с 4-аминобифени- лом.

Риск рака мочевого пузыря повышен у некоторых рабочих, контактирующих с канцерогенными веществами на производстве алюминия, бензидина, 2-нафтиламина, фуксина, при коксова­нии угля, а также контакте с каменноугольным пеком, смолой, дегтем (перегонка угля, кровельные работы, асфальтирование)

К группе риска относятся маляры, особенно отработавшие более 20 лет. Заболеваемость раком мочевого пузыря у художников, ис­пользующих красители на бензидине, в 7 раз выше. В результате воздействия продуктов сгорания топлива повышен риск развития рака мочевого пузыря у водителей автотранспорта.

Курение. Курильщики болеют раком мочевого пузыря в 2 — 3 раза чаще, чем некурящие. Вероятность заболевания, прежде всего, зависит от числа выкуренных в день сигарет, длительности куре­ния, а также от вида табачных изделий.

Питание. Риск заболевания раком мочевого пузыря повышен при увеличении потребления белковой пищи, соли. Противопо­ложное воздействие оказывают витамин С, бета-каротин, калий, растительные масла.

Питьевая вода. Заболеваемость раком мочевого пузыря напря­мую связана с качеством употребляемой воды. Выявлена корреля­ция между уровнем заболеваемости и использованием для питья хлорированной воды.

Лекарственные вещества. Изучен и описан в научной литера­туре канцерогенный эффект на слизистую мочевого пузыря таких лекарственных препаратов, как фенацетин и циклофосфамид.

Радиация. Установлено, что больные, получавшие лучевую те­рапию на область таза, в 4 раза чаще заболевают раком мочевого пузыря. То же отмечено после лечения радиоактивным йодом по поводу рака щитовидной железы.

Урологические заболевания. Существует гипотеза о вредном воз­действии уростаза на мочевой пузырь. В соответствии с этой гипо­тезой увеличивается контакт мочи со слизистой мочевого пузы­ря, что и является пусковым моментом в развитии злокачествен­ного процесса.

Изучается роль папилломовирусной инфекции в патогенезе рака мочевого пузыря. Пока получены противоречивые данные.

Наследственная предрасположенность. Доказано увеличение риска заболевания в семьях, имеющих больного раком мочевого пузыря.

В научной литературе имеются сообщения о наследственных формах рака мочевого пузыря. Обнаружен ряд изменений прото- онкогенов и генов-супрессоров, характерных для данного типа неоплазий.

Международная гистологическая классификация рака мочевого пузыря (ВОЗ, 1973)

Эпителиальные новообразования составляют 95 % опухолей мо­чевого пузыря. На все остальные формы приходится от 5 до 10%. I. Эпителиальные опухоли.

1. Переходноклеточная папиллома.

2. Переходноклеточная папиллома, инвертированный тип.

3. Плоскоклеточная папиллома.

4. Переходноклеточный рак.

5. Варианты переходноклеточного рака:

а) с плоскоклеточной метаплазией;

б) железистой метаплазией;

в) плоскоклеточной и железистой метаплазией.

6. Плоскоклеточный рак.

7. Аденокарцинома.

8. Недифференцированный рак.

   2. Неэпителиальные опухоли.

      1. Доброкачественные.

      2. Злокачественные:

а) рабдомиосаркома;

б) другие новообразования.

2. Смешанные группы опухолей.

   1. Феохромоцитома.

   2. Лимфомы.

   3. Карциносаркома.

   4. Злокачественная меланома.

   5. Другие новообразования.

3. Метастатические опухоли.

4. Неклассифицируемые опухоли.

5. Неопухолевые изменения эпителия.

   1. Сосочковый (полипоидный) цистит.

   2. Гнезда фон Брунна.

   3. Кистозный цистит.

   4. Железистая метаплазия.

   5. Нефрогенная аденома.

   6. Плоскоклеточная метаплазия.

6. Опухолеподобные поражения.

   1. Фолликулярный цистит.

   2. Малакоплакия.

   3. Амилоидоз.

   4. Фиброзный (фиброэпителиальный) полип.

   5. Эндометриоз.

   6. Гамартомы.

   7. Кисты.

Опухоли мочевого пузыря подразделяют в зависимости от сте­пени дифференцировки:

• на высокодифференцированный рак;

• умереннодифференцированный рак;

• низкодиференцированный.

Переходноклеточный рак встречается в 54,1% случаев; недиффе­ренцированный рак — в 30,1% случаев; плоскоклеточный рак — в 14,2% случаев; аденокарцинома — 1,4%; перстневидноклеточный рак — 0,2%.

Клиническая классификация рака мочевого пузыря по TNM

(МПРС, 2003)

Т — первичная опухоль:

Тх — недостаточно данных для оценки первичной опухоли;

Т0 — первичная опухоль не определяется; Та — неинвазивная папиллярная карцинома; Tis — карцинома in situ («плоская опухоль»); Т1 — опухоль распространяется на субэпителиальную со­единительную ткань;

Т2 — опухолевая инвазия мышечного слоя;

Т2а — опухолевая инвазия поверхностного мышечного слоя (внутренняя половина);

Т2b — опухолевая инвазия глубокого мышечного слоя (на­ружная половина);

Т3 — опухоль распространяется на околопузырные ткани; Т3а — микроскопически;

Т3b — макроскопически (экстрапузырная масса); Т4 — опухоль распространяется на любой из следующих ор­ганов: предстательную железу, матку, влагалище, стенку таза, брюшную стенку;

Т4а — опухолевая инвазия предстательной железы или матки, или влагалища;

Т4b — опухолевая инвазия стенки таза или брюшной стен­ки.

N — регионарные лимфатические узлы.

Nx — регионарные лимфатические узлы не могут быть оце­нены;

N0 — нет метастазов в регионарные лимфатические узлы; N1 — метастаз в одном или нескольких лимфатических уз­лах до 2 см в наибольшем измерении;

N2 — метастаз в одном или нескольких лимфатических уз­лах до 5 см в наибольшем измерении;

N3 — метастазы в лимфатических узлах более 5 см в наи­большем измерении. М — отдаленные метастазы.

Мх — отдаленные метастазы не могут быть оценены; МО — нет отдаленных метастазов; Ml — отдаленные метастазы;

М1а — поражены метастазами нерегионарные лимфати­ческие узлы или легкие;

Mlb — другие отдаленные метастазы.

Патологоанатомическая классификация (pTNM)

Категории рТ, pN и рМ соответствуют Т, N и М категориям. G — гистопатологическая дифференцировка'.

Gx — степень дифференцировки не может быть оценена; G1 — высокая степень дифференцировки; G2 — средняя степень дифференцировки;

G3 —4 — низкая степень дифференцировки или недиффе­ренцированные опухоли.

Группировка по стадиям:

Стадия 0а	Та	N0	МО
Стадия 0is	Tis	N0	МО
Стадия I	Tl	N0	МО
Стадия II	Т2а	N0	МО
	T2b	N0	МО
Стадия III	Т3а	N0	МО
	Т3b	N0	МО
	Т4а	N0	МО
Стадия IV	Т4b	N0	МО
	Любая Т	N1, N2, N3	МО
	Любая Т	Любая N	Ml

Клиническая картина

Наиболее ранним симптомом рака мочевого пузыря является гематурия. Сначала она является кратковременной и может повто­ряться через несколько месяцев, а иногда и лет. У некоторых боль­ных этот симптом более выражен. По мере роста опухоли гемату­рия приобретает постоянный характер.

По степени интенсивности гематурия может быть незначитель­ной (микрогематурия) или явно определяемой, порой проявля­ется в виде массивных кровотечений.

Вторым по частоте симптомом является дизурия (учащенное, болезненное мочеиспускание). При дальнейшем прогрессирова- нии процесса появляется боль над лоном, которая может в после­дующем иррадиировать в промежность, крестец, что зависит от направления распространения опухоли. При прорастании устья мочеточников развивается хроническая почечная недостаточность.

Больного беспокоят слабость, недомогание, повышенная утом­ляемость, снижение массы тела.

Диагностика

Физикальное обследование. При осмотре иногда можно увидеть деформацию живота между лоном и пупком, обусловленную уве­личенным мочевым пузырем. В обязательном порядке исследуют периферические лимфатические узлы. При пальпации живота об­ращают внимание на увеличение почек, печени, наличие опухо­левидных образований над лоном, в подвздошных областях. Чаще всего опухоль может определяться пальпаторно, если она локали­зуется в области верхушки мочевого пузыря и на его передней стенке, особенно если она имеет большие размеры и инфильтри­рует паравезикальную клетчатку.

Обязательными являются ректальное и вагинальное исследо­вания, а также бимануальная пальпация, которую лучше выпол­нять под наркозом. Эти исследования позволяют оценить размеры опухоли, ее подвижность, соотношение со стенками таза, состо­яние паравезикальной клетчатки, а у мужчин — предстательной железы.

Лабораторная диагностика. При исследовании общего анализа мочи обращается внимание на наличие свежих эритроцитов, что имеет место при гематурии.

Цитологическое исследование мочи имеет большое значение для диагностики рака мочевого пузыря. Исследуют осадок мочи, промывные воды после цистоскопии, мазки с поверхности опу­холи или слизистой. Чувствительность метода в среднем составля­ет около 40 %.

Цитологическое исследование является основным методом диа­гностики внутриэпителиального рака.

Диагностика рака мочевого пузыря с помощью ВТА (bladder tumor antigen) теста (ВТА stat test). Последний является иммуно- хроматографическим методом, позволяющим проводить с исполь­зованием моноклональных антител быстрое специфическое оп­ределение антигена опухоли мочевого пузыря в моче.

Большим достоинством метода является простота выполнения и возможность применения в амбулаторных условиях. Тест являет­ся более чувствительным, чем цитологическое исследование мочи, особенно при высокодифференцированных опухолях.

В последнее время предложены и применяются неспецифиче­ские маркеры, позволяющие диагностировать рецидив рака. К ним относятся: опухолевый маркер В-5, факторы роста, иммунные комплексы, антитела NMP-22, М-344 и др. До настоящего време­ни надежного маркера пока не существует. Этот вопрос находится в стадии разработки.

Инструментальное обследование. Цистоскопия является обяза­тельным инструментальным методом исследования. Она позволя­ет поставить диагноз, определить количество новообразований, их локализацию, размеры, характер роста, оценить состояние окружающей слизистой, устьев мочеточников, выполнить био­псию.

Информация, полученная при морфологическом исследовании биопсийного материала, имеет первостепенное значение в опре­делении последующей тактики лечения.

Флуоресцентная диагностика рака мочевого пузыря расширяет возможности цистоскопии. Метод основан на избирательном на­коплении протопорфирина IX в опухолевых клетках при внутри- пузырном введении 5-аминолевулиновой кислоты. При освеще­нии мочевого пузыря сине-фиолетовым светом возникает флуо­ресценция протопорфирина IX, концентрация которого в опухо­ли значительно выше, чем в здоровой слизистой. Таким образом, врач имеет возможность увидеть новообразования, которые не видны при обычном освещении, в том числе и рак in situ, взять биопсию из флуоресцирующих участков или удалить их. Чувстви­тельность флуоресцентной цистоскопии на 20 % превосходит чув­ствительность цистоскопии при обычном освещении и составляет более 90%.

Ультразвуковая диагностика наряду с цитологическим иссле­дованием мочи и цистоскопией является основным методом в диагностике рака мочевого пузыря. Ее привлекательность состоит в неинвазивности, информативности и доступности.

Для диагностики применяют различные варианты ультразву­ковой диагностики — трансабдоминальную, трансректальную, трансвагинальную и трансуретральную. Наиболее распространен­ной в клинической практике при диагностике рака мочевого пу­зыря является методика трансабдоминального исследования, ко­торая дает возможность определить локализацию опухоли, оце­нить ее размеры и структуру. Кроме того, этот подход позволяет определить распространенность опухолевого процесса на окружа­ющие органы и ткани, выявить признаки инфильтрации устьев мочеточников и сопутствующие нарушения уродинамики. Слож­ности в интерпретации полученных данных возникают при лока­лизации опухоли на передней стенке мочевого пузыря, в области шейки и треугольника Льето. В этих случаях рекомендуется ис­пользовать внутриполостные методы УЗИ. Из существующих внут- риполостных методов УЗИ чаще применяют трансректальный. Пре­имущество его заключается в возможности изучения шейки моче­ного пузыря, предстательной железы, семенных пузырьков и та­зовой клетчатки.

Трансуретральное ультразвуковое исследование мочевого пу­зыря считают наиболее информативным способом оценки мест­ного распространения опухоли мочевого пузыря и, главное, доста­точно точным методом определения глубины инвазии. Метод осо­бенно ценен, если опухоль ограничена стенкой мочевого пузыря, при расположении опухоли в дивертикуле, а также для контроля степени иссечения стенки при оперативном вмешательстве. Воз­можности диагностики ограничены в дифференциации ста­дий Та и Т1 и в установлении вовлечения в опухолевый процесс газовых лимфатических узлов.

Рентгеновская компьютерная томография в диагностике рака мочевого пузыря сравнима по эффективности с УЗИ. Диагности­ческая точность обоих методов составляет около 60%, поэтому рентгеновская компьютерная томография нашла ограниченное применение и ее используют главным образом для выявления экстравазального распространения опухоли и уточнения состоя­ния регионарных лимфатических узлов. Точность стадирования рака мочевого пузыря с помощью рентгеновской компьютерной то­мографии колеблется от 60 до 80%.

Магнитно-резонансная томография имеет более высокое (в 70 раз) контрастное разрешение по сравнению с рентгеновской компью­терной томографией. Кроме того, исследование проводят в трех плоскостях, вследствие чего получают более полное представле­ние об опухоли и ее взаимоотношениях с окружающими органа­ми. Наиболее эффективно это исследование, во-первых, при ин- вазивных новообразованиях, инфильтрирующих паравезикаль- ную клетчатку, а во-вторых, при диагностике регионарных мета­стазов. Не всегда МРТ позволяет обнаружить опухоли размером до 1 см. Ограничены ее возможности в дифференцировании поверх­ностных опухолей от инвазивных.

Экскреторная урография с нисходящей цистографией имеет вспо­могательный характер. Основное ее достоинство — возможность судить о состоянии верхних мочевых путей и, в частности, запо­дозрить или обнаружить опухоль лоханки или мочеточника.

В настоящее время экскреторную урографию достаточно редко применяют для диагностики новообразований мочевого пузыря, что обусловлено появлением других более информативных мето­дов диагностики.

Стадирование и факторы риска. После установления диагноза рака мочевого пузыря обследование продолжают в целях уточне­ния распространенности опухолевого процесса и определения лечебной тактики.

По рекомендации ESMO (2006 г.), стадирование включает сле­дующие методы обследования:

• анамнез, физикальное обследование, общий анализ крови, уровень креатинина в сыворотке крови, рентгенография органов грудной клетки и КТ-исследование брюшной полости;

• проведение цистоскопии, ТУР с биопсией и определением размеров образования и наличия экстравезикального распростра­нения или инвазии окружающих органов. В этой ситуации может помочь КТ и МРТ;

• стадирование рака мочевого пузыря проводят в соответствии с классификацией TNM.

В первую очередь осуществляют поиск регионарных метастазов. Это обусловлено тем, что поражение лимфатических узлов про­исходит гораздо быстрее, чем других органов и тканей. Необходи­мо проводить обследование зон регионарного метастазирования. Для этого под контролем УЗИ возможно провести пункцию уве­личенного лимфатического узла с последующим цитологическим исследованием полученного материала.

Довольно часто при раке мочевого пузыря встречаются и гема­тогенные метастазы. Около 50 % больных с инвазией опухоли в мышечный слой стенки мочевого пузыря имеют отдаленные ме­тастазы. Метастазы в печень имеют место у 38 % больных, в лег­кие — у 36, в кости — у 27, в надпочечники — у 21, в кишеч­ник — у 13% и др. Обследование больного должно включать в себя обязательный осмотр печени, почек и легких. Сканирование скелета или рентгенография костей целесообразна по мере кли­нических показаний.

Лечение

Рак мочевого пузыря — это болезнь всей слизистой органа. Дан­ный факт подтверждается множественностью опухолевого пора­жения и многочисленными рецидивами с локализацией на новых участках стенки мочевого пузыря. Поэтому лечение должно быть направлено как локально на опухоль, так и на всю слизистую путем применения химио-, лучевой и иммунотерапии.

При выборе лечебной тактики следует также учитывать, что независимо от стадии заболевания у больного могут быть микро­метастазы, выявление которых временно находится за пределами диагностических возможностей. Поэтому необходимо одновременно воздействовать не только локально, но и на зоны регионарного метастазирования.

Методы лечения опухолей мочевого пузыря подразделяют на оперативные и консервативные. К оперативным относятся: эндо- везикальные инструментальные и трансвезикальные хирургиче­ские вмешательства.

Консервативное лечение — это лучевая и медикаментозная те­рапия.

Эндовезикальную электрокоагуляцию в настоящее время приме­няют редко для удаления неинфильтрирующих опухолей мочево­го пузыря только у пожилых или ослабленных больных.

Трансуретральную электрорезекцию выполняют с помощью эн­доскопического инструмента (резектоскопа). С помощью прово­лочной петли срезают и коагулируют основание опухоли мочево­го пузыря вместе с подлежащими слоями его стенки в пределах здоровых тканей.

Трансвезикальная электрорезекция заключается в высоком сече­нии мочевого пузыря и электрорезекции опухоли мочевого пузы­ря. Данную методику применяют у больных, которым по каким- либо причинам (стриктура мочеиспускательного канала и др.) невозможно выполнить вмешательство трансуретрально.

Резекция мочевого пузыря — это иссечение части стенки моче­вого пузыря, пораженной злокачественной опухолью, в пределах здоровых тканей. Данное оперативное вмешательство выполняют при инвазивных опухолях, локализующихся на передней или пе- реднебоковой стенках, не распространяющихся на устья моче­точников и шейку мочевого пузыря.

Цистэктомию выполняют при больших опухолях, тотальном поражении мочевого пузыря, поражении его шейки. При цистэк- томии необходимо отведение мочи из почек путем пересадки мо­четочников в сигмовидную кишку (уретросигмоанастомоз), кожу (уретрокутанеостомия) или другими способами.

Паллиативные операции выполняют в целях улучшения каче­ства жизни больных при невозможности выполнить радикальное оперативное вмешательство. К ним относятся: эпицистостомия (при раковой инфильтрации шейки мочевого пузыря и нарушении мочеиспускания), пиело- или нефростомия (при сдавлении опу­холью мочеточников), перевязка подчревных артерий (для оста­новки кровотечения из распадающейся опухоли мочевого пузы­ря).

Консервативное лечение предусматривает применение лучевой и лекарственной терапии. Данные методы лечения, как правило, применяют в комплексе с оперативным вмешательством.

Лучевая терапия в предоперационном периоде способствует уменьшению опухоли, тем самым делает возможным оператив­ное лечение.

Послеоперационную лучевую терапию выполняют при недо­статочно радикально выполненных оперативных вмешательствах для профилактики рецидивов опухоли.

Лекарственная терапия — это иммунотерапия и химиотерапия. Препараты можно вводить внутрипузырно (при поверхностном раке мочевого пузыря) и внутривенно (системная химиотерапия). Последнюю проводят при инвазивном раковом процессе в моче­вом пузыре для улучшения исхода заболевания.

Внутрипузырное введение различных препаратов в целях про­филактики рецидива заболевания позволяет добиться в значи­тельном числе случаев длительной безрецидивной выживаемо­сти. С адъювантной целью после трансуретральной резекции мо­чевого пузыря в России и за рубежом используют: внутрипузыр- ную химиотерапию, внутрипузырную иммунотерапию или их сочетание.

Наиболее часто для профилактики рецидивов прибегают к внутрипузырным введениям вакцины БЦЖ, доксорубицина, ми- томицина-С, интерферонов, интерлейкинов, а также их комби­наций.

В настоящее время единые стандарты лечения больных раком мочевого пузыря отсутствуют. Приводим рекомендации ESMO (2006 г.) по лечению рака мочевого пузыря в зависимости от стадии опухолевого процесса.

Лечение больных I стадией. Трансуретральная резекция и коа­гуляция являются методом выбора при последующем тщательном наблюдении за больными. Итравезикальную БЦЖ-терапию или химиотерапию (митомицин-С, доксорубицин, эпидоксорубицин) можно использовать у пациентов с рецидивом поверхностной опухоли. Радикальную цистэктомию или лучевую терапию приме­няют у больных, образующих группу высокого риска (рецидив, большие размеры образования, мультифокальное поражение, низкая дифференцировка или карцинома in situ).

Лечение больных II и III стадией. Радикальная цистэктомия с выполнением или без выполнения лимфодиссекции тазовых лим­фатических узлов считается стандартным подходом. Пациентам, не подлежащим хирургическому лечению или отказывающимся от цистэктомии, должна быть выполнена полная ТУР с проведе­нием дистанционной лучевой терапии в полных дозах с одновре­менным проведением химиотерапии. Неоадъювантная и адьювант- ная химиотерапия с цистэктомией или в комбинации с лучевой терапией являются изучаемыми подходами.

Лечение больных IV стадией. Платиносодержащая комбиниро­ванная химиотерапия (метотрексат, винбластин, адриамицин, цисплатин или гемцитабин, цисплатин) увеличивает продолжи­тельность жизни больных. Больным с Т4b и/или N1 стадией мож­но проводить цистэктомию и лимфодиссекцию или лучевую тера­пию в отдельных случаях. Лучевую терапию с паллиативной це­лью можно использовать для уменьшения симптомов, ассоции­рованных с опухолевым процессом.

Оценка эффективности. Оценка эффективности лечения с про­ведением повторной цистоскопии является обязательной процеду­рой спустя 3 мес после завершения лучевой терапии. Рекомендует­ся оценка эффективности в процессе проведения химиотерапии с выполнением изначальных радиографических исследований.

Наблюдение. Для пациентов, получавших дистанционную лу­чевую терапию, цистоскопия и цитологическое исследование мочи необходимо проводить каждые 3 мес в течение первых двух лет и далее каждые 6 мес. После цистэктомии клинический контроль необходимо осуществлять каждые 3 мес в течение первых двух лет и в дальнейшем каждые 6 мес в течение пяти лет.

Прогноз

Прогноз у многих больных со злокачественными новообразо­ваниями мочевого пузыря неблагоприятный. Только при условии ранней диагностики и своевременно проведенной радикальной терапии удается достичь выздоровления 36 % больных на протя­жении пяти лет и 20 % на протяжении 10 лет.

Стадия заболевания в значительной мере определяет прогноз течения болезни. Пятилетняя выживаемость при опухоли ТО со­ставляет 94%, Т1 - 69, Т2 - 63, Т3а - 53, T3b - 32,5, рТ4 - 28%. Подобная закономерность отмечается и у больных с метаста­зами в лимфатические узлы. Пятилетняя выживаемость у больных с поражением лимфатических узлов составила 14,5 % и без вовле­чения в опухолевый процесс — 64,5 %.