Таблица 6.1

Лучевые реакции (по и. А. Персслегину, 1973)

Местные			Общие
кожи	слизистой оболочки	органов
Эритема Эпидермит: а) сухой б) влажный	Гиперемия Отек Мукозит Ороговение и от­торжение эпите­лия	Ларингит Эзофагит Пульмонит Цистит Ректит	Нарушение функ­ции центральной нервной системы, кроветворения, желудочно-кишеч- ного тракта

Противопоказания к лучевой терапии. Лучевую терапию не прово­дят при тяжелом общем состоянии больного, анемии (гемоглобин ниже 40%), лейкопении (менее 3*10⁹/л), тромбоцитопении (менее 10⁹/л), кахексии, интеркуррентных заболеваниях, сопровождаю­щихся лихорадочным состоянием. Противопоказана лучевая тера­пия при активном туберкулезе легких, остром инфаркте миокар­да, острой и хронической печеночной и почечной недостаточно­сти, беременности, выраженных лучевых реакциях. Из-за опасно­сти кровотечения или перфорации лучевое лечение не проводят при распадающихся опухолях; не назначают при множественных метастазах, серозных выпотах в полости и выраженных воспали­тельных реакциях.

При лучевой терапии злокачественных опухолей могут возник­нуть как вынужденные, неизбежные или допустимые, так и недо­пустимые неожиданные лучевые изменения здоровых органов и тканей. В основе этих изменений лежит повреждение клеток, орга­нов, тканей и систем организма, степень которого в основном зависит от величины дозы.

Лучевые повреждения по тяжести течения и времени их купи­рования подразделяют на лучевые реакции и осложнения.

Таблица 6.2

Лучевые осложнения

Местные повреждения			Общие
кожи	слизистой оболочки	органов
Атрофия Индуративный отек Лучевая язва Лучевой рак	Атрофия Лучевая язва Свищи Лучевой рак	Фиброзы Язвы Некрозы Рак	Стойкие изменения морфологического состава крови, дру­гих органов и систем

Лучевые реакции — изменения, возникающие в органах и тка- нях в конце курса лучевой терапии, проходящие самостоятельно н in мод влиянием соответствующего лечения. Они могут быть местными и общими (табл. 6.1).

Лучевые осложнения — стойкие, трудно ликвидируемые или остающиеся постоянно нарушения, обусловленные некрозом тка­ней и замещением их соединительной тканью, самостоятельно не проходят, требуют длительного лечения (табл. 6.2).

6.4. Химиотерапия злокачественных опухолей

Противоопухолевые препараты все шире применяют в клини­ческой практике. В процессе лечения каждого онкологического больного на том или ином этапе рассматривают вопрос о возмож­ности и целесообразности химиотерапии.

Число опухолевых заболеваний, при которых химиотерапия может привести к полному излечению, невелико. К ним относят­ся хориокарцинома матки, злокачественные герминогенные опу­холи, лимфогранулематоз, гемобластозы.

Высокую частоту регрессии опухоли и продление жизни мож­но ожидать при лекарственном лечении саркомы Юинга, рака предстательной железы, яичников и мочевого пузыря, миелом- ной болезни, острых лейкозов и эритремии, мелкоклеточного рака легкого, а также рака гортани и гастроинтестинальных стромаль- ных опухолей.

На регрессию опухоли у 20 —50% больных с возможным про­длением жизни можно рассчитывать у больных раком желудка, колоректальным раком, меланомой, раком молочной железы, тела матки, плоскоклеточным раком головы и шеи, остеогенными и мягкотканными саркомами.

Малочувствительны к лекарственной терапии рак щитовидной железы, печени, поджелудочной железы, почки, шейки матки и влагалища.

Противоопухолевые средства, способные уничтожать опухоле­вые клетки (цитотоксический эффект) или угнетать их пролифе- ративную активность (цитостатический эффект), можно подраз­делить по происхождению на синтетические и природные.

Синтетические препараты представлены алкилирующими аген­тами и антиметаболитами, различающимися между собой по ме­ханизму действия. К продуктам природного происхождения отно­сятся антибиотики, вещества растительного происхождения, фер­менты, гормоны.

Выделяют основные группы противоопухолевых препаратов в зависимости от механизма их действия.

Соединения алкилирующего действия составляют наиболее об­ширную группу противоопухолевых препаратов, имеющих в мо­лекуле хлорэтиламинные, эпоксидные, этилениминные группы или остатки метансульфоновой кислоты. К ним также относятся производные нитрозомочевины и комплексные соединения пла­тины.

Биологическое действие этих препаратов определяется тем, что они присоединяются ко многим веществам путем реакции алки- лирования, т.е. замещения атома водорода какого-либо соедине­ния на алкильную группу. В результате подобного взаимодействия с ДНК нарушается репликация последней и, как следствие это­го, возникают мутации и происходит гибель клеток. Так как алки- латоры взаимодействуют непосредственно с ДНК, РНК и белка­ми, они не обладают фазоспецифичностью, т.е. не зависят от кле­точного цикла. Из алкилирующих агентов через гематоэнцефали- ческий барьер проникают производные нитрозомочевины, про- карбазин, темозоламид. Большинство алкилирующих агентов хо­рошо всасываются через желудочно-кишечный тракт.

Побочные действия этих препаратов в основном касаются же­лудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота), кроветворения (лей­копения, тромбоцитопения), реже — нейротоксичности. Имму- нодепрессия в той или иной степени сопровождает это лечение всегда.

К препаратам этой группы относятся хлорэтиламины и этилен- имины.

Наиболее активно в лечении онкологических больных в наши дни используют циклофосфамид, ифосфамид, тиофосфамид. Пре­параты этой группы активны при гемобластозах, раке молочной железы, раке яичников, злокачественных опухолях яичка, раке легкого и других солидных опухолях.

Производные нитрозомочевины (кармустин, ломустин, мюс- тофоран, занозар) в отличие от других алкилирующих агентов не обладают перекрестной устойчивостью к другим препаратам. Их используют при опухолях центральной нервной системы, в ком­бинированной химиотерапии ряда солидных опухолей и гемобла­стозах.

Соединения платины (цисплатин, карбоплатин, элоксатин) нарушают синтез ДНК путем внутри- и межнитевых сшивок ДНК, а также путем связывания с клеточными мембранами. Препараты этой группы активны при раке яичников, опухолях яичка, их ис­пользуют в комбинированном лечении рака легкого, колоректаль- ного рака и других солидных опухолей. Из побочных реакций для препаратов этой группы характерны тошнота, рвота, угнетение миелопоэза, нефро- и нейротоксичность.

Противоопухолевая активность антиметаболитов основана на структурном или функциональном подобии их метаболитам, уча- ствующим в синтезе нуклеиновых кислот. Благодаря этому анти- метаболиты включаются в обмен опухолевых клеток, нарушают функцию ферментов, участвующих в синтезе нуклеиновых кис­лот, что ведет к гибели клеток.

Среди антиметаболитов в клинической практике наиболее по­пулярны следующие препараты: метотрексат, томудекс, фторура- цил, фторафур, кселода, цитозар, гемзар, меркаптопурин.

Антиметаболиты нашли широкое применение в лечении опу­холей головы и шеи, рака молочной железы, трофобластической болезни, остеогенной саркомы, острых лимфолейкозов, мезоте- лиомы, рака легкого, рака желудочно-кишечного тракта.

Побочное действие этих препаратов отмечается со стороны сли­зистой желудочно-кишечного тракта, выражается в угнетении функции костного мозга, печени, нередко, алопеции.

Противоопухолевые антибиотики — продукты жизнедеятельно­сти грибов — подавляют синтез нуклеиновых кислот, действуя на уровне ДНК-матрицы.

Дактиномицин применяют при хориокарциноме, опухоли Виль­мса и с другими препаратами при ряде опухолей.

Среди побочных действий наиболее часто возникают наруше­ния желудочно-кишечного тракта, повреждение слизистой обо­лочки ротовой полости и угнетение кроветворения.

Наиболее широкое применение в клинической практике полу­чили антрациклиновые антибиотики. Препараты этой группы — доксорубицин (адриабластин), карминомицин, эпирубицин — применяют при гемобластозах и солидных опухолях (раке молоч­ной железы, легкого, остеогенных саркомах, саркомах мягких тканей).

Кроме типичных для цитостатиков побочных явлений (тошно­та, рвота, угнетение костномозгового кроветворения, алопеция), отмечается кардиотоксичность антрациклиновых антибиотиков.

К антибиотикам группы флеомицинов относятся блеомицин и пепломицин. Блеомицин активен при плоскоклеточном раке раз­личных локализаций и лимфогранулематозе, его используют в комбинированной химиотерапии опухолей яичка и гематобласто- зов.

Из побочных эффектов отмечают такие, как гипертермия, дер­матиты, стоматит, алопеция. Из серьезных осложнений — разви­тие пульмонита, завершающегося фиброзом.

Среди препаратов растительного происхождения наиболее по­пулярны винкаалкалоиды (винбластин, винкристин, виндезин, винорельбин), таксаны (паклитаксел, доцетаксел), камптотеци- ны (иринотекан, топотекан), подофиллотоксины (эпозид, тени- позид).

По механизму действия их подразделяют на препараты, точ­кой приложения которых являются микротрубочки митотическо- го аппарата клетки (виналкалоиды и таксаны), и ингибиторы то- поизомераз ДНК (камптотецины и подофиллотоксины).

Винбластин применяют при лимфогранулематозе, лимфосар- комах, опухолях яичка, хориокарциноме, нейробластоме. Винк- ристин используют в комбинированной химиотерапии рака мо­лочной железы, гемобластозов и других опухолей.

При лечении винкаалкалоидами возможны разные побочные эффекты: угнетение кроветворения, нейротоксичность (паресте­зии, невралгические боли, атаксия, арефлексия, парез кишечни­ка).

Таксаны также являются антимитогенами, они задерживают развитие клеток в фазах митоза G2 и М. При этом блокируется процесс деления клетки и повреждается ее цитоскелет.

Таксаны оказывают выраженный противоопухолевый эффект при раке молочной железы, яичников, немелкоклеточном раке легкого (HMPJ1) и эпителиальных опухолях головы и шеи.

Продолжаются клинические испытания ингибиторов топоизо- меразы I, показавших противоопухолевую активность при коло- ректальном раке, мелкоклеточном раке легкого (иринотекан) и раке яичников (топотекан).

Для ингибиторов топоизомеразы II, являющихся производны­ми подофиллотоксинов, тенипозида и этопозида характерно бло­кирование клеток в фазе G2, т.е. торможение их вступления в митоз. Тенипозид проникает через гематоэнцефалический барь­ер, его используют при опухолях мозга и гематосаркомах, этопо- зид — при раке легкого, неходжинских лимфомах, миелолейко- зе, опухолях яичка. Побочными эффектами являются гематоток- сичность, гастроинтестинальная токсичность, алопеция, перифе­рические нейропатии.

Клетки некоторых опухолей не синтезируют аспарагин и ис­пользуют тот, который находится в крови и лимфе. При исполь­зовании фермента L-аспарагиназы происходит разрушение аспа- рагина в крови и лимфе, поэтому клетки, нуждающиеся в нем, погибают.

На этом принципе основано использование фермента L-acna- рагиназы при лечении лейкозов.

Гормоны и антагонисты гормонов (антигормоны), обладающие противоопухолевой активностью, включают стероидные гормоны (эстрогены, прогестины, андрогены, кортикостероиды и их син­тетические производные), а также нестероидные синтетические соединения со стероидным и стероид-антагонистическим действи­ем, аналоги LH-RH, а также тиреоидные гормоны и аналоги со- матостатина.

Наличие специфических рецепторов гормонов в опухолевых клетках лежит в основе их чувствительности к препаратам этой группы. Действие антагонистов определяется их конкуренцией с соответствующими гормонами на уровне клеточных рецепторов. Исключение и этом отношении представляет механизм действия кортикостероидов при лейкозах и лимфомах: эти препараты ока- зывают прямое литическое воздействие на патологические лим- фоидпые клетки, содержащие большое количество рецепторов глюкокортикоидов.

Андрогены (тестостерона пропионат, медротестрона пропио- нат и др.) оказывают противоопухолевый эффект, опосредован­но влияя на функцию гипофиза или непосредственно на опухоле­вые клетки. Их применяют при раке молочной железы у молодых женщин. Побочные явления — вирилизация, гиперкальциемия, гипербилирубинемия.

Эстрогены (фосфэстрол, эстрадурин и пр.) через гипоталамус угнетают продукцию тестостерона при раке предстательной желе­зы, при раке молочной железы у женщин в менопаузе могут из­менять ответ на пролактин. Побочные действия этой группы пре­паратов — феминизация у мужчин, маточные кровотечения у женщин, появление недостаточности кровообращения, тромбо- эмболические осложнения.

Механизм действия прогестинов (провера, мегейс, депостат) неясен, скорее всего они действуют на уровне рецепторов клет­ки, содействуя ее дифференцировке. Их применяют при раке эн­дометрия и раке молочной железы.

Кортикостероиды (дексаметазон, преднизолон, метилпредни- золон) вызывают лизис лимфоидных опухолей, цитоплазма кле­ток которых содержит специфические рецепторы. Применяют кор­тикостероиды при острых и хронических лимфолейкозах, лимфо­мах, миеломной болезни, раке молочной железы, а также в каче­стве симптоматического средства при отеке мозга, повышении внут­ричерепного давления и в качестве противорвотного средства.

Побочные эффекты кортикостероидов заключаются в наруше­нии водно-солевого обмена, гипергликемии, появлении невро­тических симптомов. Возможно развитие синдрома Кушинга, об­разование язв желудка и двенадцатиперстной кишки.

Антиэстрогены блокируют рецепторы эстрогенов. Комплекс «рецептор —гормон» контролирует промоторный участок гена, от которого зависит рост клетки. К антиэстрогенам относятся тамок- сифен и торемифен (фарестон), которые являются первой лини­ей гормонотерапии при рецепторположительном раке молочной железы. Применять их следует только на фоне биологической ме­нопаузы или кастрации (хирургической, лучевой или фармаколо­гической).

Антиандрогены (касодекс, анандрон, флуцином, андрокур) блокируют рецепторы андрогенов при раке предстательной желе­зы. Более эффективным оказывается лечение на фоне кастрации (орхэктомии) или фармакологической кастрации (золадекс).

Ингибиторы ароматазы препятствуют действию фермента, пре­вращающего андростендион в эстрон, а затем в эсрадиол, тем самым снижая содержание эстрогенов у больных в менопаузе. На смену аминоглютетемиду, не обладающему избирательным дей­ствием, пришли новые селективные ингибиторы ароматазы — летрозол (фемара) и анастрозол (аримидекс), а также стероид­ный ингибитор ароматазы — экземестан (аромазин). Эти препара­ты широко применяют при раке молочной железы у женщин в менопаузе.

Суперагонисты LH-RH (золадекс, простап, декапептил, суп- рефакт) подавляют продукцию лютеинизирующего и фолликуло- стимулирующего гормонов гипофиза, ингибируя соответственно продукцию тестостерона или эстрогенов гонадами. Эти препараты используют для фармакологической кастрации при раке молоч­ной железы и раке предстательной железы.

Тиреоидные гормоны (левотироксин, лиотиронин) ингибиру- ют выброс тиреоидин-стимулирующего гормона и тем самым по­давляют рост высокодифференцированного рака щитовидной железы.

Аналоги соматостатина (сандостатин) используют для купи­рования карциноидного синдрома, развивающегося при некото­рых нейроэндокринных опухолях (APUDoMax).

Следует отметить, что применение стероидных гормонов (эст­рогенов и андрогенов) при раке молочной железы и раке пред­стательной железы практически уступило место использованию антигормонов, ингибиторов ароматазы и суперагонистов LH-RH.

Особую группу составляют гормоноцитостатики — препараты, обладающие цитостатическим и гормональным действием, такие как эстрамустин (эстрацит) и преднимустин (стерицит).

Использование лекарственного метода лечения у онкологичес­ких больных всегда должно быть индивидуализировано. Химиоте­рапию следует применять строго по показаниям с учетом особен­ностей патологического процесса и общего состояния больного.

К основным принципам химиотерапии опухолей относятся:

• подбор препарата соответственно спектру его противоопухо­левого действия;

• выбор оптимальной дозы, режима и способа применения пре­парата, обеспечивающий лечебный эффект без необратимых по­бочных явлений;

• учет факторов, требующих коррекции доз и режимов во избе­жание тяжелых осложнений химиотерапии.

Доза препарата. Существует прямая зависимость между разо­вой и суммарной дозами препарата и терапевтическим эффектом. Однако повышение дозы препарата ограничивается проявлением его токсичности. Дозы рассчитывают на единицу поверхности тела, определяя ее по номограмме.

Режим применения. Для большего терапевтического эффекта препарат следует вводить в оптимальном режиме с учетом дозы, числа введений, интервалов между введениями, продолжитель- ности курса и интервалов между курсами.

Способы применения. По способу применения противоопухоле- вых препаратов различают системную, регионарную и локальную химиотерапию.

К системной химиотерапии относится введение препара­тов внутрь, перорально капельно, внутривенно капельно, внут­римышечно и ректально, рассчитанное на общий (резорбтивный) эффект.

Регионарную химиотерапию опухолей осуществляют пу­тем воздействия на опухоль цитостатиков в повышенных концен­трациях с ограничением его поступления в другие органы. Для этого используют введение химиопрепаратов в сосуды, питающие опухоль (внутриартериальное, эндолимфатическое введение).

При локальной химиотерапии цитостатики в виде мазей и растворов наносят на поверхностные опухолевые очаги, вводят в серозные полости при выпотах (асцит, плеврит), спинномозго­вой канал (интратекально) при поражении мозговых оболочек, внутрипузырно (при опухолях мочевого пузыря).

По своему назначению химиотерапия может быть самостоя­тельной, неоадъювантной и адъювантной.

Самостоятельная химиотерапия является основным методом лечения при гемобластозах и в диссеминированных стадиях солид­ных опухолей, когда все местные виды лечения (хирургическое, лучевое) оказываются бесполезными.

На ранних стадиях солидных опухолей химиотерапию исполь­зуют как компонент комплексного лечения в качестве неоадъ­ювантной (предоперационной) и адъювантной (послеоперацион­ной) химиотерапии.

С 1980 г. в практику лечения онкологических больных прочно вошла неоадъювантная химиотерапия, которую проводят до ис­пользования других методов — оперативного или лучевого. Задачи неоадъювантной химиотерапии заключаются в том, чтобы умень­шить массу опухоли, снизить стадию заболевания, сделать опера­бельной или облегчить выполнение хирургических вмешательств или облучения. Кроме того, при последующем гистологическом исследовании удаленной опухоли можно установить степень ле­чебного патоморфоза, свидетельствующего о степени чувствитель­ности опухолевых клеток к использованным в лечении химиопре- паратам. В дальнейшем эти знания можно применить при выборе химиопрепаратов для адъювантного лечения.

Адъювантная терапия — вспомогательное лекарственное лече­ние, дополняющее хирургический и лучевой методы. Целью адъ­ювантной химиотерапии является эрадикация, или подавление микрометастазов рака после удаления или лучевого лечения опу­холи. С помощью адъювантной химиотерапии надеются увеличить выживаемость больных и продлить безрецидивный период.

Выделяют монохимиотерапию при использовании одного цито- статика и комбинированную химиотерапию (полихимиотерапию) при использовании нескольких цитостатиков или цитостатиков в ком­бинации с гормонами, таргетными препаратами или модифика­торами биологических реакций.

Полихимиотерапия обладает несомненными преимущества­ми перед монохимиотерапией. Комбинация препаратов в мень­ших дозах с различной токсичностью уменьшает возможность побочных реакций при сохранении полноценного лечебного эффекта.

Классические цитостатики в зависимости от их противоопухо­левой активности в различные фазы клеточного цикла подразде­ляют на фазовоспецифические (антиметаболиты, таксаны, вин- каалкалоиды), циклоспецифические, действующие в течение всего цикла клеточного деления (алкилирующие агенты, антрацикли- ны), и циклонеспецифические (нитрозомочевины), действующие на клетки в фазе покоя. Комбинация циклоспецифических или циклонеспецифических препаратов с фазовоспецифическими по­зволяет рассчитывать на повреждение большего числа опухолевых клеток, находящихся в различных фазах клеточного деления, вклю­чая фазу покоя.

Цитокинетический принцип, используемый в химиотерапии, заключается в синхронизации клеточных циклов с помощью одно­го препарата, например винкристина, действующего на клетки в фазе митоза. Клетки, не убитые препаратом, вступают в новый кле­точный цикл синхронно. Когда они находятся в фазе S, то назнача­ют специфический для этой фазы препарат, например нитарабин.

В настоящее время ученые активно изучают использование ком­бинации цитостатиков, работающих на клеточном уровне, и мо- лекулярно-нацеленных (таргетных) препаратов. Так, комбинация таксола и герцептина оказалась более эффективной, чем приме­нение одного таксола при раке молочной железы.

Показанием для химиотерапии являются системные онкологи­ческие заболевания (гемобластозы), первично-распространенные стадии заболевания, рецидивные проявления или генерализация процесса.

Лечебный эффект химиотерапии следует оценивать по объек­тивным показателям, отражающим реакцию опухоли на противо­опухолевый препарат.

Для оценки объективного эффекта химиотерапии используют критерии комитета экспертов ВОЗ:

• полный эффект — исчезновение всех поражений на срок не менее 4 нед;

• частичный эффект — большее или равное 50% уменьшение всех или отдельных опухолей при отсутствии прогрессирования других очагов;

• стабилизация (без изменений) — уменьшение менее чем на 50 % или увеличение менее чем на 25 % при отсутствии новых очагов поражения;

• прогрессирование — увеличение размеров одной или более опухолей более чем на 25 % или появление новых очагов пораже­ния.

Объективная оценка противоопухолевого действия позволяет своевременно изменить или прекратить химиотерапию при ее не­эффективности.

Субъективный эффект оценивают по изменению статуса, умень­шению или исчезновению болей и изменению массы тела. Статус больного определяют до, в процессе и по окончании лечения. Для этого используют следующую шкалу: 0 — нет симптомов, 1 — умеренные симптомы, 2 — средней выраженности, 3 — тяжелые, 4 — особенно тяжелые с угрозой жизни.

Особое значение придают качеству жизни в процессе химиоте­рапии. Для оценки качества жизни пользуются специальными ан­кетами FORTC — FORTC QLQ-30, которые больные заполняют повторно в процессе лечения.

Основными противопоказаниями к химиотерапии являются:

• терминальное состояние больного;

• огромная масса опухолевой ткани (в этих случаях нужно пред­послать оперативное или лучевое циторедуктивное воздействие);

• значительные нарушения функции жизненно важных орга­нов.

Осложнения химиотерапии. Химиотерапия основана на прин­ципе избирательного повреждения клеток опухолей с помощью фармакологических агентов при условии качественных различий в биологии опухолевой и нормальной клетки. Эти различия суще­ствуют, однако носят скорее количественный, чем качественный характер, не специфичны для всех опухолей, иногда незначитель­ны, что практически всегда в той или иной степени обусловлива­ет видимые или скрытые повреждения нормальных тканей и си­стем в виде побочных действий цитостатиков. Последние прежде и сильнее всего повреждают пролиферирующие ткани. Поэтому более эффективной химиотерапия оказывается при низкодиффе- ренцированных опухолях с высокой потенцией роста. И, напро­тив, высокодифференцированные опухоли оказываются малочув­ствительными к действию химиопрепаратов. Это свойство цито­статиков обнаруживается и в действии на здоровые ткани с высо­ким уровнем клеточного деления. Поэтому наиболее беззащитны­ми оказались клетки костного мозга, желудочно-кишечного трак­та, волосяных луковиц и другие, что обусловило наиболее часто возникающие осложнения в процессе химиотерапии: лейкопению, тромбоцитопению, рвоту, диарею, язвы слизистых оболочек ЖКТ, алопецию и т.п. Кроме того, отдельные препараты обладают из­бирательными токсическими действиями на различные ткани и органы. Так, винкристин вызывает периферические нейропатии, антрациклины — кардиотоксические проявления, блеомицин — развитие тяжелых пульмонитов и т.д.

Все виды химиотерапии сопровождаются иммунодепрессией со всеми вытекающими последствиями в виде инфекционных ослож­нений и даже прогресса опухолевого заболевания. Поэтому химио­терапию всегда нужно проводить в специализированном учрежде­нии, где можно осуществить грамотный контроль в процессе ле­чения, предупредить развитие осложнений или оказать профес­сиональную помощь при возникновении последних.

6.5. Иммунотерапия опухолей

Разработка методов иммунотерапии и использование их в ком­плексе с радикальными методами лечения онкологических боль­ных способствует улучшению эффективности лечения, профилак­тике рецидивов и метастазов.

В последние годы усиленно развивается биотерапия, которая является одним из наиболее перспективных направлений в онко­логии. Биотерапия — лечение опухолей с помощью различных биологически активных веществ — включает в себя применение моноклональных антител, противоопухолевых вакцин, цитокинов, активированных лимфоцитов и др.

Одно из ведущих направлений биотерапии — активация кле­точного противоопухолевого иммунитета. Основную роль в про­тивоопухолевой защите организма играет определенная группа лимфоцитов, называемых натуральными киллерами (убийцами).

Натуральные киллеры в отличие от других лимфоцитов спо­собны эффективно лизировать (убивать) опухолевые клетки. Од­нако их численность невелика — всего 10 — 15 % всех лимфоцитов крови, что не позволяет им справиться с опухолевой массой. Что­бы увеличить количество лимфоцитов-киллеров, используют ме­тоды так называемой адоптивной (adoptive — привнесенный) имму­нотерапии. Суть этих методов заключается в том, что из крови больного извлекают обыкновенные лимфоциты, затем в лабора­торных условиях их обрабатывают особыми биологически актив­ными веществами — так называемыми лимфокинами, получен­ными с использованием генно-инженерных технологий. Эти ис­кусственно полученные вещества являются синтетическими ана­логами естественных лимфокинов, синтезируемых в организме и участвующих в процессах регуляции и активации иммунитета.

Таким образом, метод адоптивной иммунотерапии позволяет из обычных лимфоцитов крови больного получить значительное количество так называемых лимфокинактивированных киллеров (ЛАК). Последние вводят в организм пациента, где они оказыва­ют противоопухолевое действие.

ЛАК-иммунотерапия расширяет спектр возможностей проти­воопухолевой терапии. Кроме того, она имеет ряд преимуществ по сравнению с химиотерапией и облучением: отсутствие токсич­ности и хорошая переносимость, возможность применения со­вместно с традиционными методами лечения, а также в случаях лекарственной резистентности, стимуляция местного противоопу­холевого клеточного иммунитета, приводящая к лизису опухоли, улучшение качества и продолжительности жизни пациентов.

Адоптивную иммунотерапию с использованием ЛАК-клеток применяют главным образом для лечения так называемых имму- ночувствительных форм злокачественных новообразований: ме- ланомы и рака почки. В последние годы появились сведения о при­менении ЛАК-терапии и при других опухолях (раке легкого, яич­ников, желудка, при опухолевых плевритах и асцитах и т.д.).

В настоящее время практикуют использование данного метода в адъювантном режиме, т.е. после радикальных операций, химио- и/или лучевого лечения, когда удается максимально уменьшить опухолевую массу. Это позволяет продлить продолжительность безрецидивного периода, улучшить качество жизни пациентов.

Одним из направлений биотерапии является усиление функ­циональной активности клеток иммунной системы организма с помощью цитокинов. Для этого у пациента берут кровь, из кото­рой выделяют основные популяции лимфоцитов. При добавлении к ним в пробирке в стерильных условиях интерлейкина-2 и других биогенных веществ активность выделенных клеток возрастает по сравнению с исходной иногда в десятки раз. Вслед за этим акти­вированные клетки, готовые к борьбе с опухолью, снова вводят пациенту.

Описанные методы иммунотерапии с использованием цито­кинов и ЛАК-клеток направлены на стимуляцию неспецифиче­ского звена противоопухолевого иммунитета, однако нельзя ос­тавлять без внимания то, что не задействованными в противоопу­холевой защите остаются Т-киллеры, составляющие значитель­ную часть популяции лимфоидных клеток и отвечающие за реа­лизацию специфических иммунных механизмов. Поэтому в послед­нее время разрабатывают новые методы иммунотерапии, направ­ленные на создание специфических противоопухолевых аутовак- цин.

Вакцинотерапия рака стала развиваться с 1980-х гг. и представ­ляет сейчас одно из самых перспективных направлений биотера­пии. По определению Н. Рестифо и М.Знола (N. Restifo, M.Sznol, 1997), вакцинотерапия — это метод, основанный на использова­нии любого антигена или комплекса антигенов для модуляции иммунного ответа.

Для стимуляции иммунного ответа, «бьющего» по опухолевой клетке, необходимо наличие специальных молекул на ее поверх­ности, называемых опухоль-ассоциированными антигенами. При выделении такого антигена из опухоли и при последующем его введении в организм больного добиваются выработки клонов им­мунных клеток к этому антигену. «Натренированные» иммуноци- ты по искусственно внедренному антигену распознают его на опу­холевых клетках в организме больного. Находя по антигену-мише­ни опухоль, иммунитет уничтожает ее. Таким образом, основной принцип действия вакцины — научить иммунную систему рас­познавать специфический опухолевый антиген.

Наиболее часто в настоящее время в клинической практике применяют вакцину БЦЖ, антирабическую, противооспенную вакцины. При распространенных опухолях эффективность вакци­нотерапии не превышает 10%, а в профилактическом режиме ее практически не изучали. Поэтому в настоящее время вакциноте­рапия не может являться «терапией выбора» в онкологии. В бли­жайшем будущем ее место будет определено.

Перед исследователями, работающими над проблемой созда­ния современных противоопухолевых вакцин, стоит особая зада­ча — не просто приготовить вакцину, а создать такую вакцину, которая обеспечила бы развитие специфического иммунитета даже в случае, если против данного нативного антигена (вакцины) иммунного ответа не возникает.

Противоопухолевые вакцины изучают в ведущих онкологиче­ских клиниках Европы и России. В ряде случаев наблюдался поло­жительный клинический эффект. Это особенно обнадеживает, так как испытания проводят исключительно на больных с распрост­раненной формой заболевания после неэффективного использо­вания традиционных методов лечения. По мнению ведущих спе­циалистов этого направления, гораздо более эффективным дан­ный способ лечения может оказаться для продления безрецидив- пого периода жизни онкологических больных после максималь­ного удаления опухолевой массы хирургическим путем, с помо­щью химиотерапии или облучения. Проведены эксперименты на мышах, показавшие эффективность данного способа для предот­вращения рецидива заболевания.

Среди агентов для биотерапии рака особенно большое распро­странение получили моноклональные антитела, с высокой специ­фичностью взаимодействующие с теми или иными молекулярны­ми мишенями в опухоли. Особенностью моноклональных антител является то, что вместе с непосредственным блокированием кон­кретных патогенетических механизмов они способны прямо или опосредованно индуцировать реакции противоопухолевой защи­ты организма-хозяина. Сотни антител и конъюгатов находятся на исследовательской стадии разработки, десятки — на фазе успеш­ного предклинического изучения. Небольшая группа лекарствен­ных средств на основе моноклональных антител проходит различ­ные фазы клинических испытаний и всего три антитела разреше­ны для клинического использования при лечении лимфом (ри- туксимаб, мабтера), опухолей желудочно-кишечного тракта (эн- дреколомаб, панорекс) и рака молочной железы (трастузумаб, герцептин). Герцептин совершил революцию в лечении гормоно- резистентных форм рака молочной железы, повысив результатив­ность химиотерапии.

Развитие опухоли сопряжено с ростом сосудов, по которым к опухоли доставляются питательные вещества. Это явление назы­вается неоангиогенезом. Опухоль не может развиваться, не полу­чая питания, поэтому, если предотвратить васкуляризацию опу­холевой ткани, рост опухоли прекратится. Для этого создано мо- ноклональное антитело бевацизумаб, или авастин, блокирующее фактор роста сосудов. Бевацизумаб проходит изучение при раке молочной железы, раке толстой кишки в комбинации с химиоте­рапией, раке почки.

Моноклональные антитела изучают и используют как в моно­режиме, так и в комбинированной терапии с классическими про­тивоопухолевыми средствами, а также с интерферонами и интер- лейкинами. К сожалению, оценка противоопухолевой активности препаратов на основе индивидуальных моноклональных антител неоднозначна. В ряде исследований выявлена их высокая эффек­тивность, однако рандомизированные исследования на большом клиническом материале не показали преимуществ использования антител по сравнению с химиотерапией. В то же время продемон­стрирована целесообразность комбинирования антител с цито- статиками, а также применения конъюгатов антител с радиоак­тивными агентами.

В настоящее время формируется новое направление, основан­ное на повышении резервных возможностей организма с помо­щью нетоксичных природных биорегуляторов. К природным био­регуляторам относятся растительные средства с различным меха­низмом действия на организм-опухоленоситель: фитоадаптогены, антиоксидантные фитокомплексы, растения-иммуномодуляторы, растительные энтеросорбенты, витаминно-минеральные компо­зиции и растительные интерфероногены.

Особое место среди природных биорегуляторов занимают фи­тоадаптогены — это растительные препараты, неспецифически повышающие сопротивляемость организма к различным небла­гоприятным воздействиям, в том числе и канцерогенным агентам. Такие адаптогены, как женьшень, элеутерококк колючий, левзея сафлоровидная, лимонник китайский, родиола розовая, аралия манчжурская, шлемник байкальский и другие обладают большой терапевтической широтой и способны повышать резистентность организма к повреждающему действию химической, физической и биологической природы. Адаптогены уменьшают частоту разви­тия опухолей, а также удлиняют латентный период их развития. Природные адаптогены оказались весьма эффективными при со- четанном их применении с противоопухолевыми цитостатичес- кими препаратами, способствуя снижению токсических эффек­тов и уменьшая метастазирование.

В условиях эксперимента ряд исследователей обнаружили, что такие адаптогены, как женьшень, элеутерококк колючий могут предотвращать метастазирование злокачественных новообразова­ний. Имеются также сведения, что родиола розовая, элеутеро­кокк колючий, подорожник предупреждают метастазирование после оперативного вмешательства.

Многие растения содержат иммуноактивные вещества. К та­ким растениям относят омелу белую, касатик молочно-белый, кубышку желтую, солодку голубую. Существуют растения, спо­собствующие выработке интерферона и интерлейки на (подорож­ник, крапива, пырей и др.). Некоторые из этих растений исполь­зуют при злокачественных опухолях различного гистогенеза для коррекции иммунных нарушений.

6.6. Фотодинамическая терапия

В последние годы при лечении онкологических заболеваний все большее внимание уделяют разработке методов фотодинамиче­ской терапии (ФДТ). Суть метода заключается в избирательном накоплении фотосенсибилизатора после внутривенного или мест­ного введения с последующим облучением опухоли лазерным или пелазерным источником света с длиной волны, соответствующей спектру поглощения фотосенсибилизатора. В присутствии кислоро­да, растворенного в тканях, происходит фотохимическая реакция с генерацией синглетного кислорода, который повреждает мемб­раны и органеллы опухолевых клеток и вызывает их гибель.

Кроме прямого фототоксического воздействия на опухолевые клетки при ФДТ, важную роль в механизме деструкции играют нарушение кровоснабжения опухолевой ткани за счет поврежде­ния эндотелия кровеносных сосудов в зоне воздействия света, цитокиновые реакции, обусловленные стимуляцией продукции фактора некроза опухоли, активацией макрофагов, лейкоцитов и лимфоцитов.

Фотодинамическая терапия выгодно отличается от традицион­ных методов лечения избирательностью поражения злокачествен­ных опухолей, возможностью проведения многокурсового лече­ния, отсутствием токсических реакций, иммунодепрессивного действия, местных и системных осложнений, возможностью про­водить лечение в амбулаторных условиях.

При выборе фотосенсибилизатора для фотодинамической те­рапии наряду с высокой фотодинамической эффективностью важ­ную роль играют и другие характеристики: подходящий спект­ральный диапазон и высокий коэффициент поглощения фото­сенсибилизатора, флюоресцентные свойства, фотоустойчивость к воздействию излучения, используемого для проведения ФДТ.

Выбор спектрального диапазона связан с глубиной фотодина­мического терапевтического воздействия на новообразование. Наи­большую глубину фотодинамического воздействия могут обеспе­чить фотосенсибилизаторы с длиной волны спектрального мак­симума, превышающей 770 нм. Флюоресцентные свойства фото­сенсибилизатора играют важную роль при выработке тактики ле­чения, оценке биораспределения препарата, контроле результа­тов ФДТ.

Основные требования к фотосенсибилизаторам можно сфор­мулировать следующим образом:

• высокая селективность к раковым клеткам и слабая задержка в нормальных тканях;

• низкая токсичность и легкое выведение из организма;

• слабое накопление в коже;

• устойчивость при хранении и введении в организм;

• хорошая люминесценция для надежной диагностики опухо­ли;

• высокий квантовый выход триплетного состояния с энергией не менее 94 кДж/моль;

• интенсивный максимум поглощения в области 660 — 900 нм.

Фотосенсибилизаторы первого поколения, относящиеся к клас­су гематопорфиринов (фотофрин-1, фотофрин-2, фотогем и др.), являются наиболее распространенными препаратами для прове­дения ФДТ в онкологии. В медицинской практике во всем мире широко используют производные гематопорфирина под названи­ем фотофрин в США и Канаде, фотосан в Германии, НрД в Ки­тае и фотогем в России.

Были получены удовлетворительные показатели эффективно­сти ФДТ с использованием данных препаратов при следующих нозологических формах: обструктивном раке пищевода, опухолях мочевого пузыря, ранних стадиях плоскоклеточного рака легко­го, эзофагите Барретта. Сообщено об удовлетворительных резуль­татах лечения ранних стадий рака области головы и шеи, в част­ности, гортани, ротовой и носовой полости, а также носоглотки. Однако фотофрин имеет и ряд недостатков: малоэффективно пре­образование энергии света в цитотоксические продукты; недоста­точная избирательность накопления в опухолях; свет с требую­щейся длиной волны не очень глубоко проникает в ткани (макси­мум на 1 см); обычно наблюдается кожная фотосенсибилизация, которая может продолжаться несколько недель.

В нашей стране во второй половине 1980-х гг. под руководством профессора А.Ф.Миронова (Московская государственная акаде­мия тонкой химической технологии им. М.В.Ломоносова) был разработан первый отечественный сенсибилизатор фотогем, ко­торый в период с 1992 по 1995 г. прошел клиническую проверку и с 1996 г. разрешен для медицинского применения.

Попытки обойти проблемы, проявившиеся при использова­нии фотофрина, привели к появлению и изучению фотосенсиби­лизаторов второго-третьего поколений.

Одним из представителей фотосенсибилизаторов второго по­коления являются фталоцианины — синтетические порфирины с полосой поглощения в диапазоне 670 — 700 нм. Они могут образо­вывать хелатные соединения со многими металлами, главным об­разом с алюминием и цинком, и эти диамагнитные металлы уси­ливают фототоксичность.

Благодаря очень высокому коэффициенту экстинкции в крас­ном спектре фталоцианины представляются в высшей степени перспективными фотосенсибилизаторами, но значительными не­достатками при их использовании являются длительный период кожной фототоксичности (до 6 — 9 мес), необходимость очень стро­го соблюдать световой режим, наличие определенной токсично­сти, а также отдаленные осложнения после лечения.

В 1994 г. начаты клинические испытания препарата фотосенс- алюминий-сульфофталоцианина, разработанного коллективом авторов во главе с членом-корреспондентом Российской акаде­мии наук (РАН) Г. Н.Ворожцовым. Это было первое использова­ние фталоцианинов при фотодинамической терапии рака.

Представителями второго поколения фотосенсибилизаторов также являются хлорины и хлориноподобные сенсибилизаторы. Структурно хлорин представляет собой порфирин, но имеет на одну двойную связь меньше. Это ведет к существенно большему поглощению на длинах волн, смещенных далее в область красно­го спектра по сравнению с порфиринами, что в определенной степени увеличивает глубину проникновения света в ткани.

Для применения в ФДТ было предложено несколько хлоринов. К их производным относится новый сенсибилизатор фотолон. Он содержит комплекс тринатриевых солей хлорина Е-6 и его произ- кодных с низкомолекулярным медицинским поливинилпирроли- доном. Фотолон избирательно накапливается в злокачественных опухолях и при локальном воздействии монохроматического све­та с длиной волны 666 — 670 нм обеспечивает фотосенсибилизи- рующий эффект, приводящий к повреждению опухолевой ткани.

Фотолон является также высокоинформативным диагностическим средством при спектрофлюоресцентном исследовании.

Бактериохлорофиллид-серин — фотосенсибилизатор третье­го поколения — один из немногих известных водорастворимых фотосенсибилизаторов с рабочей длиной волны, превышаю­щей 770 нм. Бактериохлорофиллид-серин обеспечивает достаточ­но высокий квантовый выход синглетного кислорода и обладает приемлемым квантовым выходом флюоресценции в ближнем ин­фракрасном диапазоне. С использованием этого вещества на экс­периментальных животных было проведено успешное фотодина­мическое лечение меланомы и некоторых других новообразова­ний.

Одним из наиболее частых осложнений ФДТ являются фото­дерматозы. Их развитие обусловлено накоплением фотосенсиби­лизатора (помимо опухоли) в коже, что приводит под воздей­ствием дневного света к возникновению патологической реакции. Поэтому пациентам после ФДТ необходимо соблюдать световой режим (защитные очки, одежда, защищающая открытые участи тела). Длительность светового режима зависит от вида фотосенси­билизатора. При использовании фотосенсибилизатора первого поколения (производные гематопорфирина) этот срок может быть продолжительностью до одного месяца, при использовании фо­тосенсибилизатора второго поколения фталоцианинов — до шес­ти месяцев, хлоринов — до нескольких дней.

Кроме кожи и слизистых оболочек, фотосенсибилизатор мо­жет накапливаться в органах с высокой метаболической активно­стью, в частности в почках и печени, с нарушением функцио­нальной способности этих органов. Эта проблема может быть ре­шена путем использования локального (внутритканевого) спосо­ба введения фотосенсибилизатора в опухолевую ткань. Он исклю­чает накопление препарата в органах с высокой метаболической активностью, позволяет увеличить концентрацию фотосенсиби­лизатора и избавляет пациентов от необходимости соблюдать све­товой режим. При локальном введении фотосенсибилизатора сни­жается расход препарата и стоимость лечения.

В настоящее время ФДТ широко используют в онкологической практике. В научной литературе имеются сообщения о примене­нии ФДТ при болезни Баррета и других предопухолевых процес­сах слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Согласно проведенным эндоскопическим исследованиям у всех больных с эпителиальной дисплазией слизистой оболочки пищевода и бо­лезнью Барретта после проведения ФДТ не было отмечено каких- либо остаточных изменений на слизистой оболочке и в подлежа­щих тканях. Полную абляцию опухоли у всех пациентов, получав­ших ФДТ, наблюдали при ограничении роста опухоли в пределах слизистой оболочки желудка. При этом эффективное лечение по­верхностно-расположенных опухолей методом ФДТ позволило оптимизировать лазерную технологию паллиативного лечения об- структивных процессов пищевода, желчевыводящих путей, и ко- лоректальной патологии, а также последующую установку стен- тов у данной категории пациентов.

В научной литературе описаны положительные результаты после ФДТ с применением нового фотосенсибилизатора фотодитазина. При раке легкого ФДТ может стать методом выбора при двусто­роннем поражении бронхиального дерева в тех случаях, когда выполнение хирургической операции на противоположном лег­ком невозможно. Проводят исследования по применению ФДТ при злокачественных новообразованиях кожи, мягких тканей, желудочно-кишечного тракта, метастазах рака молочной железы и др. Получены обнадеживающие результаты интраоперационно- го применения ФДТ новообразований брюшной полости.

Поскольку обнаружено усиление апоптоза трансформирован­ных клеток при ФДТ в сочетании с гипертермией, гипергликеми­ей, лучевой терапией, биотерапией или химиотерапией, пред­ставляется оправданным более широкое применение таких ком­бинированных подходов в клинической онкологии.

Фотодинамическая терапия может быть методом выбора при лечении больных с выраженной сопутствующей патологией, функ­циональной нерезектабельностью опухолей при множественном поражении, неэффективности терапии традиционными метода­ми, при паллиативном лечении.

Усовершенствование лазерной медицинской технологии за счет разработки новых фотосенсибилизаторов и средств транспорти­ровки световых потоков, оптимизация методик позволят улучшить результаты ФДТ опухолей различных локализаций.