Гликолиз на начальном этапе гипоксии активируется.

Причины:

• Дефицит АТФ и снижение его ингибирующего влияния на ключевые ферменты гликолиза.

• Активация гликолитических ферментов продуктами гидролиза АТФ: АДФ и АМФ.

Проявления:

• Снижение содержания гликогена и глюкозы в клетках.

• Увеличение внутриклеточного содержания молочной и пировиноградной кислот.

Последнее является также результатом торможения их окисления в дыхательной цепи и ресинтеза из них гликогена, требующего энергии АТФ.

6. Содержание Н⁺ в клетках и биологических жидкостях прогрессирующе нарастает и развивается ацидоз вследствие торможения окисления субстратов, особенно - лактата и пирувата, КТ и в меньшей мере - жирных кислот и аминокислот.

7. Биосинтез нуклеиновых кислот и белков подавлен вследствие дефицита энергии, необходимой для этих процессов.

8. Параллельно активируется протеолиз, обусловленный активацией в условиях ацидоза протеаз, а также неферментного гидролиза белков.

9. Азотистый баланс становится отрицательным. Это сочетается с повышением уровня остаточного азота в плазме крови и аммиака в тканях. Причины: активация реакций протеолиза и торможение процессов протеосинтеза.

10. Жировой обмен характеризуется:

• Активацией липолиза вследствие повышения активности липаз и ацидоза.

• Торможением ресинтеза липидов. Причина: дефицит макроэргических соединений.

• Накоплением в результате вышеуказанных процессов избытка КТ (ацетоуксусной, β-оксимасляной кислот, ацетона) и жирных кислот в плазме крови, межклеточной жидкости, клетках. При этом ВЖК оказывают разобщающее влияние на процессы окисления и фосфорилирования, что усугубляет дефицит АТФ.

11. Обмен электролитов и жидкости в тканях существенно нарушен.

Причины:

• Дефицит АТФ, энергия которой необходима для АТФаз: Nа⁺,К⁺-АТФазы, Са²⁺-зависимой АТФазы и др.

• Повреждение мембран и их ионных каналов, обеспечивающих энерго- и электрозависимый перенос, а также пассивный транспорт ионов.

• Изменение содержания в организме гормонов, регулирующих обмен ионов: минералокортикоидов, кальцитонина и др.

Проявления:

• Нарушение соотношения ионов в клетках:

• Трансмембранного (обычно в условиях гипоксии клетки теряют К⁺, в цитозоле накапливаются Na⁺ и Са²⁺, в митохондриях - Са²⁺).

• Между отдельными ионами (например, в цитозоле уменьшается соотношение K⁺/Na⁺, К⁺/Са²⁺).

• Увеличение в крови содержания Na⁺, C1^-, отдельных микроэлементов.

• Накопление избытка жидкости в клетках (набухание клеток).

Причины:

• Увеличение осмотического давления в цитоплазме клеток в связи с накоплением в них Na⁺, Са²⁺ и некоторых других ионов, а также в результате гидролиза крупных молекул органических веществ (например, гликогена, белка).

• Повышение онкотического давления в клетках в результате распада полипептидов, ЛП и других белоксодержащих молекул, обладающих гидрофильными свойствами.

При гипоксии нарушения функций органов и тканей выражены в разной мере, Это определяется различной резистентностью органов к гипоксии, а также скоростью её развития, степенью и длительностью её воздействия на организм.

Патогенетическая классификация гипоксий (по и.Р. Петрову)

1. Экзогенный тип гипоксии или гипоксическая гипоксия - гипоксия вследствие снижения парциального давления кислорода во вдыхаемом воздухе (характерно снижение артерио-венозной разницы по кислороду).

1. Гипобарическая форма возникает при снижении общего барометрического давления (подъем на высоту).

2. Нормобарическая форма возникает при избирательном снижении содержания кислорода при нормальном общем давлении (нахождение в замкнутых или плохо проветриваемых пространствах).

2. Гипоксия при патологических процессах, нарушающих снабжение тканей кислородом при нормальном содержании его в окружающей среде или утилизации кислорода из крови при нормальном ее насыщении О₂.

1. Дыхательный (респираторный) тип гипоксии возникает при недостаточном транспорте кислорода из нормального атмосферного воздуха в плазму протекающей через легкие крови вследствие нарушения системы внешнего дыхания (характерна артериальная гипоксемия).

2. Сердечно-сосудистый (циркуляторный) тип гипоксии возникает в результате нарушений гемодинамики, приводящих к недостаточному для нормальной жизнедеятельности снабжению органов и тканей кислородом при нормальном насыщении им артериальной крови (характерна венозная гипоксемия).

3. Кровяной (гемический) тип гипоксии возникает в результате неспособности крови при наличии нормального напряжения кислорода в легочных капиллярах связывать, переносить в ткани и отдавать нормальное количество кислорода, т. е. патогенетической основой данного типа гипоксии является уменьшение реальной кислородной емкости крови (характерна артериальная гипоксемия).

4. Тканевой (гистотоксический) тип гипоксии возникает в результате нарушения процессов биологического окисления в клетках при нормальном функционировании всех звеньев системы транспорта кислорода к месту его утилизации (характерно снижение артерио-венозной разницы по кислороду).

5. Смешанный тип гипоксии.

• Один и тот же фактор вызывает сочетание двух или более типов гипоксии.

• Первично возникает один тип гипоксии, а затем по мере развития болезни присоединяются другие типы.

3. Физиологическая (перегрузочная) гипоксия – возникает при физических нагрузках, особенно тяжелых, обусловлена появлением кислородного долга (характерны венозная гипоксемия, гиперкапния и увеличение артерио-венозной разницы по кислороду).

Срочная адаптация к гипоксии (или 1-ая стадия долговременной адаптации)

1. Приспособительные реакции системы внешнего дыхания:

   • увеличение альвеолярной вентиляции за счет углубления и учащения дыхания и мобилизации резервных альвеол (вызывает развитие дыхательного алкалоза, кривая диссоциации HbО₂ сдвигается влево и оксигенация крови улучшается);

   • увеличение легочного кровотока и повышение перфузионного давления в капиллярах легких;

   • возрастание проницаемости альвео-капиллярных мембран для газов.

2. Приспособительные реакции в системе кровообращения:

   • развитие тахикардии, увеличение ударного и минутного объемов сердца;

   • увеличение массы циркулирующей крови за счет выброса из кровяного депо;

   • увеличение системного артериального давления и скорости кровотока;

   • расширение сосудов (под влиянием СО₂, рН, аденозина).

3. Приспособительные реакции системы крови:

   • усиление диссоциации оксиHb за счет ацидоза;

   • повышение кислородной емкости крови за счет усиления вымывания эритроцитов из костного мозга;

4. Тканевые приспособительные реакции:

   • ограничение функциональной активности органов и тканей, непосредственно не участвующих в обеспечении транспорта кислорода;

   • увеличение сопряжения окисления и фосфорилирования и активности ферментов дыхательной цепи;

   • усиление анаэробного синтеза АТФ за счет активации гликолиза (накапливается лактат, рН смещается в кислую сторону, а кривая Баркрофта – вправо, HbО₂ легче диссоциирует, отдавая кислород).

Стадия срочной адаптации может развиваться по двум направлениям:

1. Если действие гипоксического фактора прекращается, то адаптация не развивается и функциональная система ответственная за адаптацию к гипоксии не закрепляется.

2. Если действие гипоксического фактора продолжается или периодически повторяется в течение достаточно длительного времени, то организм переходит во 2-ю стадию  долгосрочной адаптации.

2-я стадия - переходная

Ей характерно постепенное снижение активности систем, обеспечивающих приспособление организма к гипоксии, и ослабление стрессовых реакций на повторное действие гипоксического фактора.

3-я стадия - стадия устойчивой долговременной адаптации

Она характеризуется высокой резистентностью организма к гипоксическому фактору.

• увеличение силы дыхательных мышц и дыхательной поверхности легких;

• гипертрофия миокарда;

• активация эритропоэза за счет усиления образования эритропоэтинов в почках и, возможно, других органах;

• увеличение массы митохондрий.

4-я стадия

1. Если действие гипоксического фактора прекращается, то постепенно происходит дезадаптация организма.

2. Если действие гипоксического фактора нарастает, то это может привести к истощению функциональной системы и произойдет срыв адаптации и полное истощение организма.

18. – Этиология и патогенез циркуляторной гипоксии

Сердечно-сосудистый (циркуляторный) тип гипоксии возникает в результате нарушений гемодинамики, приводящих к недостаточному для нормальной жизнедеятельности снабжению органов и тканей кислородом при нормальном насыщении им артериальной крови (характерна венозная гипоксемия).

Главным гемодинамическим показателем, характеризующим циркуляторную гипоксию, является уменьшение по сравнению с должными величинами скорости кровотока (Q), т. е. количества крови, протекающей через суммарный просвет микрососудов в единицу времени. Q зависит от нескольких факторов:

Q = f (V, ‑P, W, R), где:

V - объем крови, циркулирующий в участке ткани, органе или организме в целом.

‑P = P_a - P_в - градиент давления между артериальным отделом русла (Р_а) и венозным (Р_в).

W - суммарный тонус сосудов данного бассейна.

R - реологические свойства крови.

Таким образом, развитие данного типа гипоксии может быть обусловлено любым из перечисленных гемодинамических факторов и изменениями текучести крови. Часто имеет место сочетание двух или более факторов.

Коррекция циркуляторных гипоксий Коррекция циркуляторных гипоксий местного характера частично описана в разделе "Патология микроциркуляции".

Общие или генерализованные циркуляторные гипоксии возникают по трем кардинальным причинам и требуют, соответственно, трех различных подходов.

1. Ослабление сердечной деятельности в зависимости от характера сердечной недостаточности (острой или хронической) требует назначения кардиотонических средств либо быстрого действия (обычно адреналина или других препаратов с β₁-адреномиметическим действием, а также блокаторы фосфодиэстеразы – амринон, милринон); либо более медленнодействующих сердечных гликозидов (строфантин, дигоксин).

2. Снижение системного сосудистого тонуса при коллапсах, шоках корректируется средствами, возбуждающими сосудодвигательный центр (уже упоминавшиеся аналептики), α-адренорецепторы адреналин, норадреналин).

3. Снижение объема циркулирующей крови требует назначения плазмозамещающих растворов (полиглюкин, реополиглюкин ).

19. – Этиология и патогенез респираторной гипоксии

Дыхательный (респираторный) тип гипоксии возникает при недостаточном транспорте кислорода из нормального атмосферного воздуха в плазму протекающей через легкие крови вследствие нарушения системы внешнего дыхания (характерна артериальная гипоксемия).

Механизмы развития:

• Альвеолярная гиповентиляция.

• Нарушение общей легочной перфузии.

• Локальные нарушения вентиляционно-перфузионных отношений.

• Избыточное шунтирование венозной крови в легких.

• Затруднение диффузии кислорода через альвео-капиллярную мембрану.

Коррекция дыхательной гипоксии

1. Если гипоксия зависит от угнетения дыхательного центра, применяют препараты, прямо или косвенно возбуждающие дыхательный центр, так называемые дыхательные аналептики ("оживляющие").

1. Прямое стимулирующее действие оказывают препараты "стволового" действия, то есть, стимулирующие стволовую часть головного мозга, включающую и продолговатый мозг с его жизненно важными центрами, в том числе – дыхательным (коразол, кордиамин, бемегрид, камфора).

2. Широко применяют препараты, рефлекторно возбуждающие дыхательный центр.

• N-холиномиметики, аналоги никотина, активирующие рецепторы дуги аорты и каротидного синуса, связанные афферентными волокнами с дыхательным центром (цититон, лобелин). В силу высокой токсичности для центральной нервной системы (как известно, тот же никотин вслед за стимуляцией оказывает блокирующее действие на N-холинорецепторы), данные препараты вводятся в небольшой дозе, но только внутривенно, для кратковременного создания высокой концентрации вокруг рецепторов указанных зон, поэтому в дальнейшем, разбавившись в крови, они уже не в состоянии оказать токсического действия на центральную нервную систему.

• Ингаляции газовой смеси с повышенной концентрацией естественного стимулятора - углекислого газа (карбоген).

2. Если нарушение внешнего дыхания произошло из-за изменений бронхиальной проходимости (чаще всего  бронхиальная астма), применяют весь набор препаратов, расширяющих гладкие мышцы и снижающих отек слизистых бронхов (стимуляторы аденилатциклазы или блокаторы фосфодиэстеразы  адреномиметики, диметилксантины; а также М-холиноблокаторы, спазмолитики, блокаторы выхода гистамина из тучных клеток, блокаторы Н₁ гистаминовых рецепторов, блокаторы брадикининовых рецепторов, блокаторы синтеза антител и другие иммуносупрессоры). Подробно эти подходы рассматриваются в разделе “Патология внешнего дыхания”.

3. Дыхательная недостаточность, вызванная повреждением дыхательной мускулатуры (миастения) или снижением функции диафрагмального нерва поддается коррекции путем назначения препаратов, стимулирующих N-холинорецепторы, но уже скелетных мышц. Прямая стимуляция N-холиномиметиками из-за уже упомянутой высокой токсичности недопустима, поэтому применяют обычно антихолинэстеразные препараты (физостигмин, прозерин, галантамин).

4. Нарушения дыхания из-за гидроторакса требуют в большинстве случаев назначения

   • мочегонных препаратов быстрого действия (фуросемид, этакриновая кислота),

   • препаратов, устраняющих причину гидроторакса (противомикробных и противовоспалительных при пневмонии, кардиотонических при сердечных водянках и так далее).

5. Иногда дыхательная гипоксия возможна и ятрогенного генеза вследствие передозировки во время операции миорелаксантов – препаратов, блокирующих N-холинорецепторы мышц. Остановка дыхания вследствие применения миорелаксантов деполяризующего действия (сходных по действию с ацетилхолином) не поддается фармакологической коррекции, помощь заключается только в поддержании искусственной вентиляции на время, пока не произойдет разрушения препарата холинэстеразой. Передозировка антидеполяризующими миорелаксантами (препятствующими действию эндогенного ацетилхолина), ликвидируется антихолинэстеразными веществами, когда накапливающийся эндогенный ацетилхолин постепенно вытесняет миорелаксант из связи с рецептором.

20. – Этиология и патогенез гемической гипоксии

Кровяной (гемический) тип гипоксии возникает в результате неспособности крови при наличии нормального напряжения кислорода в легочных капиллярах связывать, переносить в ткани и отдавать нормальное количество кислорода, т. е. патогенетической основой данного типа гипоксии является уменьшение реальной кислородной емкости крови (характерна артериальная гипоксемия).

Причины развития:

• Уменьшение количества гемоглобина.

• Качественные изменения гемоглобина наследственного и приобретенного генеза.

• Нарушения физико-химических условий, необходимых для нормального поглощения кислорода гемоглобином из плазмы крови легочных капилляров и отдачи кислорода в тканевых капиллярах.

Коррекция гемических гипоксий

Гемические гипоксии корректируются с помощью фармакотерапии анемии. Поддаются коррекции железодефицитные анемии (препараты железа, препараты, улучшающие всасывание и ионизацию его, препараты, направленные на борьбу с причинами железодефицитных состояний, например, усиление гемостаза при постгеморрагических анемиях), применяется иммуносупрессия при гемолитических анемиях аутоиммунного генеза). Другие варианты коррекции анемий представлены в теме "Патология красной крови". Восстановление инактивированного гемоглобина (карбокси- или метгемоглобина) пока недостаточно хорошо поддается фармакокоррекции и требует либо замены эритроцитов, либо повышения той фракции кислорода, которая растворена в плазме с помощью назначения кислорода, а лучше - гипербарической оксигенции.

Следует упомянуть о возможности ятрогенного фармакотерапевтического образования метгемоглобина при передозировке, например, препаратов – производных анилина (парацетамол).

21. – Боль. Виды. Механизмы формирования патологической боли. Рецепторы, проводники, нейроны, медиаторы.

Боль – субъективное неприятное ощущение, вызванное угрозой повреждения или повреждением тканей, сопровождающееся изменением двигательной, вегетативной и эмоциональной сфер организма для защиты от повреждения.

Боль - неприятное ощущение и эмоциональное переживание, возникающее в связи с настоящей или потенциальной угрозой повреждения тканей или изображаемой терминами такого повреждения (H. Merskey and N. Bogduk).

Боль – «сторожевой пес здоровья».

Боль – типовой адаптивно-приспособительный и патологический процесс.

Боль всегда субъективна. Каждая личность воспринимает и применяет это слово через свой индивидуальный опыт, связанный с повреждениями, перенесёнными ранее. Биологи считают, что причина боли находится в повреждённых тканях. В соответствии с этим боль это ощущение, которое ассоциируется с наступившим или вероятным повреждением тканей и возникающее в какой-либо части или частях тела. Но в то же время боль всегда неприятна и поэтому представляет собой эмоциональное восприятие. Ощущения, которые имеют сходство с болью, но не являются неприятными, например, покалывание, не могут называться болью. Непрятные, необычные ощущения (дизестезия) могут считаться болью, но не во всех случаях, поскольку они могут не обладать в полной мере чувствительными качествами боли.

Многие люди отмечают боль при отсутствии тканевого поражения или других патофизиологических изменений. Обычно это происходит вследствие каких-либо психологических причин. Часто по субъективной оценке невозможно отличить их ощущение от ощущения, обусловленного повреждением тканей. Если они согласны оценивать своё ощущение как боль и, если они описывают его таким же образом, как и боль, вызванную повреждением тканей, то это ощущение должно быть признано болью. Это определение избегает связывать боль только с раздражением. Боль это не только возбуждение, вызываемое в ноцицепторах и ноцицептивных путях повреждающими стимулами, она всегда представляет собой психологическое состояние, даже, несмотря на то, что в большинстве случаев имеет непосредственную физическую причину.

Боль является симптомом при низкой интенсивности и непродолжительности (без значимого вегетативного компонента), синдром - при высокой интенсивности и продолжительности (со значимым вегетативным компонентом) и патологическим процессом - при чрезмерной интенсивности, вызывающий повреждения (болевой шок).

Процесс восприятия боли обеспечивается алгической системой или системой формирования боли («algos» в пер. с греч. «боль»).

В настоящее время более распространены термины:

Ноцицептивная система («cepere» – восприятие, «nocere» – повреждение) – система формирования боли, ее восприятия.

Антиноцицептивная система – противоболевая система.

Классификация боли

1. По значению:

1. Физиологическая - боль, имеющая адаптивное значение, сформирована в филогенезе для того, чтобы уцелеть. Двигательные реакции, боль – как стрессор, включающий, например, симпато-адреналовую реакцию (АД, глюкоза и т.д.).

2. Патологическая – дезадаптивное значение, имеет характер типового патологического процесса, часто даже приобретает характер самостоятельной болезни, заслоняет основное заболевание. Боль часто сопровождает воспаление.

2. По характеру:

1. Хроническая (практически всегда патологическая)

2. Острая (может быть и физиологической и патологической)

   • Первичная (локализованная) – первичная альтерация при воспалении (лезвие, игла)

   • Вторичная (нелокализованная) боль может быть вызвана медиаторами воспаления, повреждениями самого нерва (чувствительного, когда он сам может генерировать потенциал), возникновением псевдосинапсов между нервами и деафферентацией.

3. По локализации:

1. Местная – афферентация идет непосредственно с места повреждения, и боль совпадает с местом поражения (рецептора, нервного ствола или корешка).

2. Проекционная боль отмечается далеко от локализации патологического процесса, обычно она распространяется в зону иннервации, например стреляющая боль в ногах при спинной сухотке, фантомная боль (в удаленной конечности).

3. Иррадиирующая (или рефлекторная) боль возникает в результате передачи импульса с одной ветви нерва на другую (или в центральной нервной системе и ганглиях с одного нейрона на другой) → в результате чего в зоне иннервации последней ощущается боль. Так, например, формируются висцеро-кутанные боли: при стенокардии боль отдает в левое плечо, печеночная колика – правое плечо, почечная колика – мошонка, бедро, панкреатит вызывает опоясывающие боли, боль из толстой кишки иррадиирует в гипогастрий и нижние отделы живота. Проекция внутренних органов на поверхность тела (кожи) описывается зонами Захарьина-Геда (висцеро-сенсорные рефлексы).

4. По происхождению:

1. Ноцигенная (соматическая) боль возникает при раздражении кожных ноцицепторов, ноцицепторов глубоких тканей или внутренних органов тела, возникающие при этом импульсы, следуя по классическим анатомическим путям, достигают высших отделов нервной системы и отображаются сознанием, формируется ощущение боли.

Боль от внутренних органов возникает вследствие быстрого сокращения, спазма или растяжения гладких мышц, поскольку сами гладкие мышцы нечувствительны к жару, холоду или рассечению. Боль от внутренних органов, особенно имеющих симпатическую иннервацию, может ощущаться в определённых зонах на поверхности тела. Такая боль называется отражённой. Наиболее известные примеры отражённой боли - боль в правом плече и правой стороне шеи при поражении желчного пузыря, боль в нижней части спины при заболевании мочевого пузыря и, наконец, боль в левой руке и левой половине грудной клетки при заболеваниях сердца. Возможное объяснение состоит в том, что сегментарная иннервация внутренних органов та же, что и отдалённых областей поверхности тела. Ноцигенный тип боли терапевтически чувствителен к морфину и другим наркотическим анальгетикам и может контролироваться состоянием “ворот”.

2. Нейрогенная боль возникает вследствие повреждения периферической или центральной нервной системы и не объясняется раздражением ноцицепторов (ощущение боли возникает даже в здоровом органе).

Обычно отмечаются болевые ощущения в ответ на низко интенсивные, в нормальных условиях не вызывающие боли, раздражители. Например, лёгкое прикосновение, дуновение воздуха или причёсывание при тригеминальной невралгии вызывает в ответ “болевой залп”. Нейрогенная боль невосприимчива к морфину и другим опиатам в обычных анальгетических дозах.

Многие боли клинически проявляются смешанными - ноцигенными и нейрогенными элементами. Например, опухоли вызывают повреждение тканей и компрессию нервов; при диабете ноцигенная боль возникает вследствие поражения периферических сосудов, нейрогенная - вследствие нейропатии; при грыжах межпозвонкового диска,компримирующих нервный корешок, болевой синдром включает жгучий и стреляющий нейрогенный элемент.

3. Психогенная боль. Утверждение что боль может быть исключительно психогенного происхождения, является дискуссионным. Широко известно, что личность пациента формирует болевое ощущение. Оно усилено у истерических личностей, и более точно отражает реальность у пациентов неистероидного типа.

Люди различных этнических групп отличаются по восприятию послеоперационной боли. Пациенты европейского происхождения отмечают менее интенсивную боль, чем американские негры или латиноамериканцы. У них также отмечается низкая интенсивность боли по сравнению с азиатами, хотя эти отличия не очень значительны.

5. По качеству: стреляющие, рвущие, пульсирующие, сжимающие, режущие, колющие и др. (в зависимости от фантазии пациента).

Типы болевых рецепторов. Медиаторы боли. Проводниковый и центральный аппараты боли. Вегетативные и эмоциональные компоненты.

Болевые раздражения могут возникать в коже, глубоких тканях и внутренних органах. Эти раздражения воспринимаются ноцицепторами, расположенными по всему телу, за исключением головного мозга.

Болевые рецепторы

1. В зависимости от глубины залегания:

1. Поверхностные (обычно более чувствительные, и это логично, учитывая роль боли в адаптации).

2. Глубокие (интерорецепторы)

2. В зависимости от способа возбуждения:

1. Мономодальные реагируют на механическое воздействие.

2. Бимодальные реагируют на механо - и термовоздействия (менее 10, более 40).

3. Полимодальные реагируют на механо-, термо- и хемовоздействия.

Афферентные волокна

А-дельта волокна - миелинизированные, быстропроводящие (проводят раздражение со скоростью 6-30 м/с). Эти волокна возбуждаются высокоинтенсивными механическими (булавочный укол) и, иногда, термическими раздражениями кожи (т.е. в основном – от мономодальных рецепторов). Имеют скорее информационное значение для организма (отдернуть руку, отпрыгнуть). Анатомически А-дельта ноцицепторы представлены свободными нервными окончаниями, разветвлёнными в виде дерева (миелиновые волокна). Они располагаются, преимущественно, в коже, включая оба конца пищеварительного тракта. Находятся они также и в суставах. Трансмиттер А-дельта волокон остаётся неизвестным.

С-волокна – немиелинизированные, проводят мощные, но медленные потоки импульсации (со скоростью 0,5-2 м/с). Эти афферентные волокна представлены плотными некапсулированными гломерулярными тельцами. Они являются полимодальными ноцицепторами, поэтому реагируют как на механические, так на температурные и химические раздражения. Они активируются химическими веществами, возникающими при повреждении тканей, являясь одновременно и хеморецепторами, и считаются оптимальными тканеповреждающими рецепторами. Считается, что они предназначены для восприятия вторичной острой и хронической боли. С-волокна распределяются по всем тканям за исключением центральной нервной системы. Однако, они присутствуют в периферических нервах, как nervi nervorum. Волокна, имеющие рецепторы, воспринимающие повреждения тканей, содержат субстанцию Р, выступающую в качестве трансмиттера. Такой тип ноцицепторов также содержит calcitonin ген - связанный пептид, а волокна из внутренних органов - вазоактивный интестинальный пептид.

Первичную боль от укола, ожога (терморецепторы) – проводят А-дельта волокна, с поверхностных рецепторов, вызывают быструю, «фазическую» реакцию мышц, отдергивание. Морфин и др. наркотические аналгетики не снимает первичную боль, поэтому, например, бесполезно удалять зуб под морфиновым обезболиванием.

Вторичная боль вызывается повреждениями ткани хронического характера, чаще с хеморецепторов (под действием медиаторов), механорецепторов; из глубоких или поверхностных рецепторов, импульсы идут по С-волокнам, реакция мышц – спастическая, т.е. тоническое сокращение мышц (больной, например, «нянчит» больную руку). Морфин эффективен.

Проводящие пути

Тело I нейрона проводящего пути болевой чувствительности расположено в спино-мозговых узлах, II нейрона – в задних рогах спинного мозга, III нейрона – в таламусе. Далее импульсы могут расходиться веером – в корковый анализатор, вегетативные подкорковые центры.

Проведения зубной боли имеет некоторые особенности. Так основная афферентная импульсация идет по тройничному нерву, поэтому тело I нейрона находится в тройничном (тригеминальном) ганглии, а не в спино-мозговом. Тело II нейрона расположено в чувствительные ядрах тройничного нерва.

Второй по значимости – языкоглоточный нерв (задняя часть языка, глотки, миндалин, мягкое небо). Третий – промежуточная ветвь лицевого нерва, он имеет свой ганглий, путь проходит через ядро единичного пути.

Но для всех нервов – переключение в (тело III нейрона).

Рис. 8.1. Трехнейронный проводящий путь болевой чувствительности.

• Спино-таламические

Специфический (неоспиноталамический) путь - задние рога спинного мозга  специфические ядра таламуса  кора задней центральной извилины. Этот путь является малонейронным, быстрым, проводит по А-дельта волокнам пороговую, эмоционально неокрашенную, точно локализованную боль (эпикритическая боль).

Неспецифический (палеоспиноталамический) путь - задние рога спинного мозга  неспецифические ядра таламуса  кора лобной и теменной долей диффузно. Проводит подпороговую, эмоционально окрашенную, плохо локализованную боль (протопатическая боль). Является медленным (по С-волокнам), многонейронным, т. к. образует многочисленные коллатерали к продолговатому мозгу, ретикулярной формации, лимбической системе, гиппокампу. Подпороговые болевые импульсы подвергаются суммации в таламусе.

• Тригемино-таламический

Вегетативные и эмоциональные компоненты боли

Проводимые по неспецифическому болевому пути импульсы возбуждают эмоциональные центры лимбической системы (эмоции в подавляющем большинстве случаев отрицательные), вегетативные центры гипоталамуса, продолговатого мозга. Поэтому боль сопровождается страхом, тягостными переживаниями, учащением дыхания, пульса, подъемом АД, расширением зрачка, саливацией, диспепсическими расстройствами.

Медиаторы ноцицептивной системы

С помощью медиаторов ноцицептивной системы информация передается с клетки на клетку.

• Субстанция Р (от англ. pain – «боль») – главная.

• Нейротензин.

• Брадикинин.

• Холецистокинин.

• Глютамат.

22. – Теории возникновения боли. Механизм возникновения боли согласно теории воротного контроля. Механизмы функционирования антиноцептивной системы.

Теории возникновения боли.

Теория специфичности утверждает, что боль представляет собой отдельную сенсорную систему, в которой любой повреждающий стимул активирует специальные болевые рецепторы (ноцицепторы), передающие болевой импульс по специальным нервным путям в спинной мозг и в болевые центры головного мозга, вызывая ответную защитную реакцию, направленную на удаление от раздражителя.

Основой для создания в теории специфичности послужило учение французского философа и физиолога Р. Декарта о рефлексе. В 20-ом столетии правомерность концепции боли, как специфической проекционной сенсорной системы, была подтверждена многочисленными исследованиями и открытиями в анатомии и экспериментальной физиологии. Были обнаружены болепроводящие нервные волокна и болепроводящие пути в спинном мозге, болевые центры в различных отделах головного мозга, медиаторы боли (брадикинин, субстанция Р, ВИП и др.).

Согласно теории специфичности, психологическое ощущение боли, её восприятие и переживание признаются адекватными и пропорциональными физической травме и периферическому повреждению. В практической медицинской деятельности это положение привело к тому, что пациенты, страдающие болью и не имеющие очевидных признаков органической патологии, стали считаться "ипохондриками", "невротиками" и, в лучшем случае, направлялись на лечение к психиатру или психотерапевту.

Теория интенсивности утверждает, что ощущение боли возникает при раздражении любого рецептора избыточным стимулом (шум, свет).

Теория воротного контроля (Melzack, Wall, 1965). Поток болевой импульсации с периферии идет в задний рог спинного мозга по большим миелинизированным (А-дельта) и малым немиелинизированным (С-волокнам) нервным волок­нам. Оба типа волокон образуют синапсы с нейронами второго порядка (Т) ("передача/проекция"). Когда Т-нейроны активированы, они поставляют ноцицептивную информацию в мозг.

Периферичес­кие нервные волокна также образуют синапсы с интернейронами желатинозной сустанции (ЖС), которые при стимуляции угне­тают Т-нейроны. А-дельта волокна стимулируют, а С-волокна угнетают интернейроны ЖС, соответ­ственно снижая и повышая центральную передачу ноцицептивных входящих сигналов.

Кроме того, стимуляция интернейронов ЖС на подавление активности Т-нейронов происходит через нисходя­щие пути, начинающиеся в центральной нервной системе (это происходит при акти­вации различными факторами). Баланс между возбуждающими и угнетающими сигналами определяет степень передачи ноцицептивной информации в головной мозг («+» - возбуждающий сигнал; «-» - угнетающий сигнал).

Рис. 8.2. Схема теории «воротного контроля» по R. Melzack, 1999 (объяснение в тексте).

Примечание. ЖС - желатинозная субстанция задних рогов спинного мозга, Т - трансмиссивные нейроны.

Основное научно-медицинское значение теории "входных ворот" заключалось в признании спинного и головного мозга активной системой, фильтрующей, отбирающей и воздействующей на входные сенсорные сигналы. Теория утвердила центральную нервную систему ведущим звеном в болевых процессах.

Теория «генератора патологически усиленного возбуждения» в центральной нервной системе подчеркивает значение центральных механизмов в патогенезе боли и определяет роль периферических факторов.

Генератор патологически усиленного возбуждения (ГПУВ, ге­нератор) - это агрегат гиперактивных нейронов, продуци­рующий чрезмерный неконтролируемый поток импульсов.

ГПУВ образуется в поврежденной нервной системе из первично и вторично измененных нейро­нов и представляет собой новую, необычную для деятельности нормальной нервной системы патологическую интеграцию, возникающую на уровне межнейрональных отношений. Осо­бенностью генератора является его способность развивать самоподдерживающуюся активность. ГПУВ может образовы­ваться практически во всех отделах ЦНС, его формирование и деятельность относятся к типовым патологическим процес­сам.

При создании генератора в системе болевой чувствительности появляются различные болевые синдромы: болевой синдром спинального происхождения (генератор в дорсальных рогах спинного мозга), тригеминальная невралгия (генератор в каудальном ядре тройничного нерва), таламический болевой синдром (генератор в ядрах таламуса).

Невромы, повреждения нервов, смещения межпозвонковых дисков вызывают боль и приводят к возникновению патологических центральных процессов. В ЦНС формируется "генератор патологически усиленного возбуждения", в результате значение периферических факторов уменьшается. Поэтому при сильной фантомной невралгической и поясничной боли после удаления невром нервов, грыж диска и т.п. устранение периферических факторов может не привести к прекращению боли.

Возникновение генератора начинается либо с первичной гипер­активации нейронов, либо с первичного нарушения их тормо­жения. При первичной гиперактивации нейронов тормозные меха­низмы сохранены, но они функционально недостаточны. В этом случае имеет место вторичная недостаточность торможе­ния, которая возрастает по мере развития генератора, при пре­обладании возбуждения. При первичной недостаточности тор­мозных механизмов появляются растормаживание и вторичная гиперактивация нейронов.

Первичная гиперактивация нейронов возникает вследствие усиленных и длительных возбуждающих воздейст­вий: при синаптической стимуляции, при действии возбуждаю­щих аминокислот, К⁺ и др. Роль синаптической стимуляции отчетливо видна на приме­ре формирования генератора в ноцицептивной системе. Хрони­чески раздражаемые рецепторы в тканях, эктопические очаги в поврежденных нервах, неврома (хаотически разросшиеся аф­ферентные волокна) являются источником постоянной импульсации. Под влиянием этой импульсации в центральном аппара­те ноцицептивной системы формируется генератор.

Первичное нарушение торможения нейронов формиру­ется в условиях действия веществ, избирательно повреждаю­щих тормозные процессы. Такой эффект имеет место при дей­ствии столбнячного токсина, нарушающего выделение пресинаптическими окончаниями тормозных медиаторов; при действии стрихнина, блокирующего глициновые рецепторы на постсинаптических нейронах спинного мозга, где глицин оказывает тормозной эффект; при действии некоторых конвульсантов, нарушающих постсинаптическое торможение.

Поскольку деятельность генераторных механизмов определяется множественными взаимодействиями, влиять на нее можно путем одновременного использования антидепрессантов, раздражения триггерных точек электрическим током, физиотерапией и др.

Понятие антиноцицептивной системы. Ее уровни, медиаторы.

Антиноцицептивная система

Комплекс ноцицептивной системы в равной степени сбалансирован в организме комплексом антиноцицептивной системы, обеспечивающей контроль за активностью структур, участвующих в восприятии, проведении и анализе болевых сигналов.

В настоящее время установлено, что болевые сигналы, поступающие с периферии, стимулируют активность различных отделов центральной нервной системы (околопроводное серое вещество, ядра шва ствола мозга, ядра ретикулярной формации, ядра таламуса, внутренней капсулы, мозжечка, интернейроны задних рогов спинного мозга и др.), оказывающих нисходящее тормозное действие на передачу ноцицептивной афферентации в дорзальных рогах спинного мозга.

Основные нейроны антиноцецептивной системы локализованы в околоводопроводном сером веществе (сильвиев водопровод соединяет III и IV желудочки). Их аксоны образуют нисходящие пути к продолговатому и спинному мозгу и восходящие пути к ретикулярной формации, таламусу, гипоталамусу, лимбической системе, базальным ганглиям и коре.

Медиаторами этих нейронов являются пентапептиды: метэнкефалин и лейэнкефалин. Энкефалины возбуждают опиатные рецепторы. Опиатные рецепторы возбуждаются не только медиаторами-энкефалинами, но и другими компонентами антиноцецептивной системы – гормонами головного мозга - эндорфинами (бета-эндорфин, динорфин).

В механизмах развития анальгезии наибольшее значение придаётся серотонинергической, норадренергической, ГАМКергической и опиоидергической системам мозга.

Основная из них, опиоидергическая система, образована нейронами, тело и отростки которых содержат опиоидные пептиды (бета-эндорфин, мет-энкефалин, лей-энкефалин, динорфин).

Связываясь с определёнными группами специфических опиоидных рецепторов (мю-, дельта- и каппа-опиоидные рецепторы), 90% которых расположено в дорзальных рогах спинного мозга, они способствуют высвобождению различных химических веществ (гамма-аминомасляная кислота), тормозящих передачу болевых импульсов.

Энкефалины и эндорфины возбуждают опиатные рецепторы. В энкефалинергических синапсах опиатные рецепторы находятся на постсинаптической мембране, но эта же мембрана является пресинаптической для других синапсов. Опиатные рецепторы ассоциированы с аденилатциклазой и вызывают ее ингибирование, нарушая в нейронах синтез цАМФ. В итоге уменьшается вход кальция и освобождение медиаторов, включая медиаторы боли (субстанция P, холецистокинин, соматостатин, глутаминовая кислота).

К медиаторам антиноцецептивной системы относятся также катехоламины. Они возбуждают тормозные ₂-адренорецепторы, осуществляя тем самым постсинаптическое торможение боли.

Виды клеточного торможения

• Пресинаптическое направленно на торможение выделения медиатора из-за гиперполяризации всего нейрона.

• Постсинаптическое – гиперполяризация следующего нейрона.

Говоря об антиноцицептивной системе, первым компонентом следует ставить:

1. Желатинозную субстанцию спинного мозга (в чувствительных ядрах тригеминуса видимо, есть нечто подобное).

2. Нисходящие гипоталамо-спинальные пути (возможность обезболивания путем гипноза, внушения и самовнушения). С аксонов в спинном мозгу или на ядрах тригеминуса тоже выделяются тормозные медиаторы.

Естественная болеутоляющая система так же важна для нормальной жизнедеятельности, как и болесигнализирующая система. Благодаря ей, незначительные повреждения типа ушиба пальца или растяжения связок вызывают сильные болевые ощущения только на короткое время - от несколько минут до нескольких часов, не заставляя нас страдать в течение дней и недель, что случилось бы в условиях сохранения боли до полного заживления.

Таким образом, физиологическая ноцицепция включает четыре основных процесса:

1. Трансдукцию - процесс, при котором повреждающее воздействие трансформируется в виде электрической активности в свободных неинкапсулированных нервных окончаниях (ноцицепторах). Их активация происходит либо вследствие прямых механических или термических стимулов, либо под воздействием эндогенных тканевых и плазменных алгогенов, образующихся при травме или воспалении (гистамин, серотонин, простагландины, простациклины, цитокины, ионы К⁺ и Н⁺ , брадикинин).

2. Трансмиссию - проведение возникших импульсов по системе чувствительных нервных волокон и путей в центральную нервную систему (тонкие миелиновые А-дельта и тонкие безмиелиновые С-афференты в составе аксонов спинномозговых ганглиев и задних спинномозговых корешков, спиноталамические, спиномезенцефалические и спиноретикулярные пути, идущие от нейронов задних рогов спинного мозга к образованиям таламуса и лимбико-ретикулярного комплекса, таламокортикальные пути к соматосенсорным и фронтальной зонам коры головного мозга).

3. Модуляцию - процесс изменения ноцицептивной информации нисходящими, антиноцицептивными влияниями центральной нервной системы, мишенью которых являются преимущественно нейроны задних рогов спинного мозга (опиоидергические и моноаминовые нейрохимические антиноцицептивные системы и система воротного контроля).

4. Перцепцию - субъективное эмоциональное ощущение, воспринимаемое как боль и формирующееся под воздействием фоновых генетически детерминированных свойств центральной нервной системы и ситуационно меняющихся раздражений с периферии.

23. - Экстремальные состояния. Отличия обморака, колапса, шока и комы. общий патогенез шока.

Экстремальные состояния - состояния, сопровождающиеся грубыми расстройствами метаболизма и жизненно важных функций и представляющие непосредственную опасность для жизни.

Экстремальные состояния часто связаны с действием сверхсильных патогенных факторов.

Виды экстремальных состояний

• коллапс,

• обморок,

• шок,

• кома,

• терминальные состояния (иногда включаются).

Шок – стадийно протекающее острое состояние, возникающее вследствие воздействия сверхсильных стрессоров и характеризующееся гиповолемией, снижением сердечного выброса и АД, нарушениями микроциркуляции и гипоксией.

Стадии шока

1. Эректильная (напряжения) – сопровождается эмоциональным и поведенческирм возбуждением, активацией органов и систем.

2. Торпидная – угнетение психической, эмоциональной и поведенческой деятельности.

3. Терминальная.

Этиологическим фактором шока является любой сверхсильный раздражитель.

Общий патогенез шока

• Первичное звено – активация симапато-адреналовой и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой систем, что обуславливает симптомы эректильной фазы (поведение, увеличение силы и частоты сердечных сокращений, дыхания, усиление энергообмена, активация глюконеогенеза).

• Торможение (угнетение) ЦНС на начальном этапе охранительное, но при действии очень сильных раздражителей переходит в патологическое (запредельное), обуславливает торпидную фазу.

• «Централизация кровообращения» - циркуляция крови по системе "сердце-мозг-сердце". Необходимо для сохранения кровотока в жизненно важных органах и поддержания системного АД. Развивается в результате активации симапато-адреналовой системы (вазоконстрикция сосудов -органов [кожа, почки, органы брюшной полости], вазодилатация сосудов -органов [сердце, мозг]).

• Основное звено патогенеза - гиповолемия (и падение АД) вследствие снижения сердечного выброса и недостаточной вазоконстрикции (приводит к нарушению микроциркуляции).

Гиповолемия – несоответствие между объемом сосудистого русла и объемом циркулирующей крови (проявлением ее чаще всего бывает ↓АД).

• Вазоконстрикция сосудов -органов приводит к ишемическому стазу, вследствие чего развивается гипоксия, ацидоз. Образующиеся при этом вазоактивные соединения вызывают неадекватную вазодилятацию, в результате которой формируется стаз, сладж, ДВС-синдром, лежащие в основе «шоковых органов» (почки, легкие, печень).

- полное выключение сознания с грубыми расстройствами рефлекторной сферы, вплоть до арефлексии и отсутствия болевой чувствительности. Коме может предшествовать ступор и сопор.

Понятия обморока и коллапса. Отличия от шока.

Коллапс – остро возникающая сосудистая недостаточность, обусловленная первичным дефицитом вазоконстрикции, сопровождающаяся гиповолемией и падением АД.

Коллапс сопровождается расстройством сознания (например, «мушки» перед глазами). Потеря сознания при коллапсе свидетельствует о его переходе в обморок.

Обморок (синкопе, синкопальное состояние) – внезапная кратковременная потеря сознания, обусловленная недостаточностью церебрального биоокисления и гипоксией мозга.

Ступор (оглушение) – расстройство сознания с сохранением словесного контакта.

Сопор – выключение сознания с отсутствием словесного контакта и сохранением реакции на боль.

24. – Особенности патогенеза шоков различной этиологии.

Особенности шоков в зависимости от их этиологии

1. Травматический шок – представляет собой в большинстве случаев комбинацию болевого и геморрагического шоков.

2. Болевой шок – сильный болевой раздражитель  запредельное торможение ЦНС  распространение торможения на сосудодвигательный центр головного мозга  нарушение регуляции сосудистого тонуса  падениеАД.

3. Геморрагический шок – гиповолемия обусловлена массивной кровопотерей.

4. Ожоговый шок [возникает при поражении более 15% площади поверхности тела ожогами II степени и более] – гиповолемия возникает из-за

• значительных потерей плазмы через ожоговую поверхность;

• интоксикации [продукты распада поврежденных тканей, токсины микроорганизмов при присоединении инфекции];

• грубых изменений физико-химических свойств крови  гемолиз эритроцитов.

5. Анафилактический шок – обусловлен нарушением иммунологической реактивности и развитием аллергической реакции I типа; взаимодействие аллергена с Ig E, фиксированными на поверхности тучных клеток  высвобождение гистамина  бронхоспазм [острая дыхательная недостаточность] + повышение проницаемости сосудов  отек легких и выход жидкости за пределы сосудистого русла (гиповолемия). Смерть при анафилаксии наступает быстро именно из-за дыхательной недостаточности, выраженная гиповолемия просто не успевает развиться.

Следует сказать о возможности возникновения лекарственного, ятрогенного шока. Многие, даже небелковые, низкомолекулярные препараты (гаптены) могут после соединения с белками организма приобретать свойства полных антигенов и при повторном введении вызывать массивную аллергическую реакцию, сопровождающуюся значительным выходом гистамина, оказывающего выраженное сосудорасширяющее действие.

6. Гемотрансфузионный шок – возникает при переливании несовместимой крови  массивная агглютинация и гемолиз эритроцитов  гемическая гипоксия + высвобождение эритропластина [обладает активностью тромбопластина, хотя и меньшей]  развитие ДВС-синдрома. Важно развитие гемоглобинурийного нефроза – закупорка канальцев почки кислым хромопротеидом  почечная недостаточность.

7. Кардиогенный шок – возникает при ИМ, аритмиях, тампонаде сердца, ТЭЛА. Различают виды:

• Болевой шок.

• Истиный шок – обусловлен снижением насосной функции сердца из-за повреждения 50-65% миокарда.

• Аритмический шок - обусловлен снижением насосной функции сердца из-за некоординированных сердечных сокращений.

8. Септический (эндотоксический) шок – связан с массивным выбросом фагоцитами различных интерлейкинов [в первую очередь фактора некроза опухоли (ФНО)]  дилатация сосудов + повышение сосудистой проницаемости  выход жидкости за пределы сосудистого русла. Кроме того, эндотоксины возбудителей активируют протеолитические системы (калликреин-кининовую, фибринолитическую)  ДВС-синдром.

9. Турникетный шок [возникает при сдавлении мягких тканей более 4 часов], сопровождает «краш-синдром», обусловлен болевым синдромом и интоксикацией продуктами распада после длительной ишемии. Кроме того, миоглобин вызывает закупорку канальцев почки  почечная недостаточность.

Рис. 9.1. Патогенез развития синдрома «шоковое легкое».

Рис. 9.1. Патогенез развития синдрома «шоковая почка».

25. – Воспаление. Этиология. Виды и стадии. Основные звенья патогенеза воспаления. Проявления воспаления. Принципы терапии.

Воспаление - типовой патологический процесс, защитно-приспособительная реакция, развивающаяся в ответ на действие флогогенного агента, направленная на устранение и локализацию этого агента, и восстановление ткани, хотя может привести к их повреждению.

Воспалительные заболевания составляют около 80% всей патологии в практике врача любой специальности, дают наибольшее число дней нетрудоспособности.

Классификация воспаления По этиологии воспаления (в зависимости от вида флогогенного агента):

1. Экзогенные факторы:

1. Механические.

2. Физические (лучевая, электрическая энергия, тепло, холод).

3. Химические (кислоты, щелочи).

4. Биологические (бактерии, вирусы, риккетсии, паразиты, простейшие).

5. Антигенные (аллергическое воспаление).

1. Эндогенные факторы:

1. Продукты тканевого распада - инфаркт, некроз, кровоизлияние.

2. Тромбоз и эмболия.

3. Продукты нарушенного метаболизма - токсические или биологически активные вещества (например, при уремии токсические вещества, образующиеся в организме, выделяются из крови слизистыми оболочками, кожей, почками и вызывают в этих тканях воспалительную реакцию).

4. Отложение солей или выпадение биологических соединений в виде кристаллов.

5. Нервно-дистрофические процессы.

По участию микроорганизмов:

• Инфекционное (септическое).

• Неинфекционное (асептическое).

По реактивности:

• Гиперэргическое.

• Нормэргическое.

• Гипоэргическое.

По течению:

• Острое.

• Подострое.

• Хроническое.

По преобладанию стадии:

• Альтеративное возникает в паренхиматозных органах (в последнее время отрицается).

• Экссудативное возникает в клетчатке и сосудах (крупозное, серозное, фибринозное, гнойное, гнилостное, геморрагическое, катаральное, смешанное).

• Пролиферативное (продуктивное) возникает в костной ткани.

Стадии воспаления

1. Стадия альтерации (повреждение) бывает:

• первичная,

• вторичная.

2. Стадия экссудации в неё входят:

• сосудистые реакции,

• собственно экссудация,

• маргинация и эмиграция лейкоцитов,

• внесосудистые реакции (хемотаксис и фагоцитоз).

3. Стадия пролиферации (восстановление поврежденных тканей):

Аутохтонность - это свойство воспаления раз начавшись, протекать через все стадии до логического завершения, т.е. включается каскадный механизм, когда предыдущая стадия порождает последующую.

Местные признаки воспаления были описаны римским энциклопедистом Цельсом. Он назвал 4 признака воспаления: краснота (rubor), припухлость (tumor), местный жар (color), боль (dolor). Пятый признак назвал Гален - это нарушение функции - functio laesa.

1. Покраснение связано с развитием артериальной гиперемии и "артериализацией" венозной крови в очаге воспаления.

2. Жар обусловлен увеличенным притоком теплой крови, активацией метаболизма, разобщением процессов биологического окисления.

3. "Опухоль" ("припухлость") возникает вследствие развития экссудации и отека, набухания тканевых элементов, увеличения суммарного диаметра сосудистого русла в очаге воспаления.

4. Боль развивается в результате раздражения нервных окончаний различными биологически активными веществами (гистамин, серотонин, брадикинин и др.), сдвига активной реакции среды в кислую сторону, возникновения дисионии, повышения осмотического давления и механического растяжения или сдавления тканей.

5. Нарушение функции воспаленного органа связано с расстройством его нейроэндокринной регуляции, развитием боли, структурными повреждениями.

Рис. 10.1. Карикатура P. Cull на описание доктором A. A. Willoughby классических местных признаков воспаления.

Общие признаки воспаления

1. Изменение количества лейкоцитов в периферичес­кой крови: лейкоцитоз (развивается при подав­ляющем большинстве воспалительных процессов) или значительно реже лейкопения (например, при воспалении вирусного происхождения). Лейкоцитоз обусловлен активацией лейкопоэза и перераспределени­ем лейкоцитов в кровеносном русле. К числу основных причин его развития относятся стимуляция САР, воздействие некоторых бактериаль­ных токсинов, продуктов тканевого распада, а также ряда медиаторов воспаления (например, ИЛ₁, фактора индукции моноцитопоэза и др.).

2. Лихорадка развивается под влиянием поступающих из очага воспаления пирогенных факторов, таких как липополисахариды, катионные белки, ИЛ₁ и др.

3. Изменение белкового “профиля” крови выражает­ся в том, что при остром процессе в крови накапливают­ся синтезируемые печенью так называемые “белки ост­рой фазы” (БОФ) воспаления - С-реактивный белок, церулоплазмин, гаптоглобин, компоненты комплемента и др. Для хронического течения воспаления характерно увеличение в крови содержания - и особенно -глобулинов.

4. Изменения ферментного состава крови выражаются в увеличении активности трансаминаз (например, аланинтрансаминазы при гепатите; аспартаттрансаминазы при миокардите), гиалуронидазы, тромбокиназы и т.д.

5. Увеличение скорости оседания эритроцитов (СОЭ) из-за снижения отрицательного заряда эритроцитов, по­вышения вязкости крови, агломерации эритроцитов, из­менения белкового спектра крови, подъема температу­ры.

6. Изменения содержания гормонов в крови заключа­ются, как правило, в увеличении концентрации катехоламинов, кортикостероидов.

7. Изменения в иммунной системе и аллергизация ор­ганизма выражаются в нарастании титра антител, появ­лении сенсибилизированных лимфоцитов в крови, раз­витии местных и общих аллергических реакций.

Принципы противовоспалительной терапии.

1. Симптоматическая терапия направлена на снятие основных классических признаков воспаления

   • обезболивающих - для снятия боли,

   • мочегонных - для снятия отека,

   • сосудосуживающих - для уменьшения гиперемии и отека.

Рис. 10.8. Схема влияния противовоспалительных средств на биосинтез простагландинов.

2. Патогенетическая терапия включает подходы для уменьшения синтеза медиаторов воспаления (брадикинина, простагландинов, гистамина и др.) или блокаду рецепторов для этих медиаторов.

• Препараты глюкокортикоидов (преднизолон, гидрокортизон), которые благодаря своему катаболическому действию тормозят синтез ферментов, необходимых прямо или косвенно для синтеза медиаторов воспаления (фосфолипаз, липоксигеназы и циклоксигеназы, гистидиндекарбоксилазы, калликреина и т.д.). Глюкокортикоиды особенно хорошо на разных ступенях тормозят иммунные и аутоиммунные воспаления, но опасны при инфекционных воспалениях.

• Нестероидные противовоспалительные средства, блокирующие синтез простагландинов за счет угнетения циклооксигеназы (индометацин, вольтарен, ацетилсалициловая кислота).

• ингибиторы синтеза лейкотриенов путем блокады липоксигеназы (зилеутин).

• Разрабатываются препараты, блокирующие простагландиновые и лейкотриеновые рецепторы (сулотробан, зилеутин).

Лечение воспаления может включать назначение антиоксидантов - препаратов витамина Е, а также препаратов, связывающих двухвалентное железо (деферроксамин, аполактоферрин), поскольку оно участвует в образовании активных форм кислорода – важного медиатора воспаления.

Если воспаление сопровождается деструктивным процессами (абсцессы легких) оправдано назначение (особенно при введение непосредственно в зону процесса) антиферментных препаратов  ингибиторов протеаз (гордокс, контрикал).

Учитывая, что воспаление  не только патологический, но и адаптивный процесс, при некоторых вялотекущих (гипоэргических) воспалениях применяют приемы, активирующие данный процесс иным путем, например через усиление кровотока (местнораздражающие для включения кутано-висцеральных рефлексов), стимуляцию лейкопоэза и фагоцитоза (препараты-обломки нуклеиновых кислот и витамины), пирогенного действия (пирогенал). Фазу пролиферации можно усилить назначением препаратов, стимулирующих белковый синтез прямо (стероидные или нестероидные анаболики) или косвенно (витамины, препараты аминокислот). Но если при значительном повреждении тканей фаза пролиферации воспаления заканчивается избыточным развитием соединительной ткани, для рассасывания рубцов применяются ферментные препараты, вводимые путем инъекции или электрофореза (лидаза, ронидаза).

26. – Альтерация. Виды. Медиаторы воспаления: виды, происхождение и значение в патогенезе восполения.

Первичная альтерация вызывается непосредственным действием повреждающего агента (например, механическая травма молотком).

Для неё характерны ацидоз повреждения, снижение макроэргов, нарушение работы насосов, накопление недоокисленных продуктов, изменение рН, повышение проницаемости мембранных структур, набухание клетки.

Вторичная альтерация возникает в динамике воспалительного процесса и обусловлена как воздействием флогогенного агента, так и факторов первичной альтерации (в основном нарушениями кровообращения).

Для неё характерно непосредственное воздействие лизосомальных ферментов (гидролазы, фосфолипазы, пептидазы, коллагеназы и т.д.), их повреждающее влияние. Опосредованное действие оказывают медиаторы, система комплемента, кининовая система.

Проявления альтерации:

1. Нарушение биоэнергетических процессов в тканях.

Отвечают на повреждение все элементы поврежденной ткани: микроциркуляторные единицы (артериолы, капилляры, венулы), соединительная ткань (волокнистые структуры и клетки), тучные клетки, нервные клетки.

Нарушение биоэнергетики в этом комплексе проявляются в снижении потребления кислорода тканью, снижении тканевого дыхания. Повреждение митохондрий клеток является важнейшей предпосылкой для этих нарушений.

В тканях преобладает гликолиз. В результате возникает дефицит АТФ, дефицит энергии. Преобладание гликолиза ведет к накоплению недоокисленных продуктов (молочной кислоты), возникает ацидоз.

Развитие ацидоза в свою очередь приводит к нарушению активности ферментных систем, к дезорганизации метаболического процесса.

2. Нарушение транспортных систем в поврежденной ткани.

Это связано с повреждением мембран, недостатком АТФ, необходимой для функционирования калий-натриевого насоса.

Универсальным проявлением повреждения любой ткани всегда будет выход калия из клеток, и задержка в клетках натрия. С задержкой натрия в клетках связано еще одно тяжелое или летальное повреждение - задержка в клетках воды, то есть внутриклеточный отек.

Выход калия ведет к углублению процесса дезорганизации метаболизма, стимулирует процессы образования биологически активных веществ - медиаторов.

3. Повреждение мембран лизосом.

При этом высвобождаются лизосомальные ферменты. Спектр действия лизосомальных ферментов чрезвычайно широк, фактически лизосомальные ферменты могут разрушать любые органические субстраты. Поэтому при их высвобождении наблюдаются летальные повреждения клеток.

Кроме этого лизосомальные ферменты, действуя на субстраты, образуют новые биологические активные вещества, токсические действующие на клетки, усиливающие воспалительную реакцию - это лизосомные флогогенные вещества.

При альтерации возможны метаболические (гипоксия) или структурные изменения (механическая травма), поэтому выделяют два ее патогенетических механизма:

• повреждение биоэнергетики (ишемия, гипоксия),

• повреждение мембран и транспортных систем.

Большую роль в механизме воспаления играют медиаторы. Их делят на: провоспалительные и противовоспалительные, локальные (тканевые), циркулирующие и промежуточные. Локальные (тканевые) медиаторы

1. Гистамин выбрасывается при дегрануляции тучных клеток (расширение сосудов микроциркуляторного русла, повышение проницаемости микрососудов).

2. Серотонин может выделяться из тучных клеток, но главным его источником являются тромбоциты (медиатор боли, сосудистые эффекты меняются в зависимости от количества: в физиологических условиях является вазоконстриктором, в высоких концентрациях, при воспалении, - вазодилататором, повышает проницаемость сосудов).

3. Простагландины - это местные гормоны, модуляторы клеточных процессов, коротко живущий чрезвычайно химически активный класс.

   • простагландины класса Е (Е₁, Е₂) расширяют сосуды, повышают их проницаемости, являются медиаторами боли;

   • простагландины класса F обладают противовоспалительным эффектом;

   • простациклин (простагландин I₂), его источником являются тромбоциты (расширяет сосуды, препятствует тромбообразованию).

   • тромбоксан (стимулирует тромбообразование, вызывает вазоконстрикцию, способствует агрегации клеток крови).

4. Лейкотриены образуются в нейтрофилах, эозинофилах, Т-лимфоцитах (стимулируют хемотаксис, особенно активен лейкотриен В₄).

2. Циркулирующие медиаторы (образуются из неактивных белковых предшественников)

   1. Кинины (брадикинин и калидин) образуются из кининогенов под действием ферментов калликреинов. Брадикинин и калидин способствуют расширению микрососудов, повышению проницаемости. Брадикинин является важнейшим медиатором боли.

   2. Система комплемента - отдельные элементы этой системы по-разному влияют на развитие воспаления. Хемотаксическим эффектом обладают С₃ и С₅ компоненты. Кроме того, компоненты комплемента опосредовано влияют на проницаемость сосудистой стенки, и имеется их взаимосвязь с системой кининов.

   3. Система гемостаза и особенно фактор Хагемана относятся к пусковому механизму свертывания крови. Фактор Хагемана при воспалении активирует коагуляцию, кининогенез и систему комплемента, кроме того, он регулирует активность фибринолитической системы.

Промежуточные медиаторы

Приносятся в очаг воспаления лейкоцитами. В очаг воспаления поступают нейтрофилы (микрофаги), они высвобождают лизосомальные ферменты, простогландины. Медиаторы, которые выделяют моноциты, объединены общим терминов монокины. Они высвобождают также защитные белки: интерфероны, стимуляторы иммунной системы - интерлейкины. Лимфоциты высвобождают лимфокины.

Рис. 10.2. Схема активации, ингибирования и эффектов кининовой системы в очаге воспаления (в скобках указано количество аминокислот в составе кинина).

Функции медиаторов воспаления

1. Боль (брадикинин, Н⁺, К⁺, отёк).

2. Тонус и проницаемость сосудов.

3. Свёртываемость крови (контактная система, тромбоксан, простациклин).

4. Хемотаксис.

5. Фагоцитоз.

6. Пролиферация.

7. Регулирование иммунной системы.

8. Разрешение воспаления.

Рис. 10.3. Схема арахидонового каскада. Образование простагландинов (ПГ), лейкотриенов (ЛТ) и хемотаксических липидов, их действие в очаге воспаления. ГПЕТЕ - гидропероксид эйкозотетраеновой кислоты.

Источники медиаторов

1. Нервные окончания (ацетилхолин, серотонин, катехоламины).

2. Тучные клетки, базофилы (гистамин).

3. Микро- и макрофаги: «дворники», которые во время работы дают сигналы соседним клеткам и дистантно, с помощью медиаторов запускают отдельные реакции.

4. Лимфоциты играют важную роль в иммунном воспалении.

5. Тромбоцитам принадлежит особая роль в гемостазе + их трофическая роль (трофоциты) на сосуды, которая определяется тромбоцитарным фактором роста.

6. Эозинофилы - им принадлежит киллерная роль, это перекись-медиаторы и инактиваторы гистамина (гистаминаза) в финале воспаления. “Алая зоря выздоровления”.

Иногда медиаторы называют собирательно (в зависимости от клетки-источника): лейкокины, монокины. Многие медиаторы такого типа могут действовать и местно и дистантно, “зовут” другие клетки в очаг, усиливают их синтез.

Классификация медиаторов по химической структуре

1. Биогенные амины – самые ранние медиаторы (гистамин, адреналин, серотонин, полиамины - спермин, путресцин).

1. Гистамин образуется в тучных клетках из гистидина под влиянием гистидин-декарбоксилазы и находится в гранулах.

2. Серотонин (5-гидрокситриптамин) образуется при декарбоксилировании триптофана, в основном в клетках энтерохромафинной системы (ЖКТ, мозг), выделяется в основном из тромбоцитов.

3. Катехоламины играют значительную роль при стрессе.

4. Полиамины (путресцин, спермин) стимулируют пролиферацию.

2. Пептиды (олигопептиды и белки)

1. Калликренин-кининовая система.

2. Лизосомальные ферменты.

3. Система комплемента - система сывороточных белков, обозначающихся С₁-С₉, имеющих каскадный принцип активации. При этом наблюдается повреждение мембран, дегрануляция, хемотаксис, маргинация, опсонизация. Альтернативный путь можно увидеть при рассмотрении С₃, С₅.

4. Свертывающая и фибринолитическая системы.

5. Лейкокинины - пептиды некининового происхождения, образующиеся из фрагментов иммуноглобулинов под влиянием нейтрофильной и макрофагальной лейко-кининогеназы. Тафтсин стимулирует фагоцитоз, пролиферацию Т-лимфоцитов

6. Лимфо- и монокины. Интерлейкины играют важную роль в пирогении, оказывают стимуляцию пролиферации. Интерфероны имеют противовирусную активность, стимулируют фагоцитоз.

7. Лизоцим обладает бактерицидным эффектом.

3. Липидные медиаторы.

1. Простагландины - их делят на констрикторы (действуют через кальцевые каналы) и дилятаторы (действуют через систему аденилатциклазы) сосудов, они по-разному влияют на гемостаз (агрегация тромбоцитов). Тромбоксан (А₂), простациклин (I₂), простагландин Е.

2. Лейкотриены – участвуют в хемотаксисе, увеличении проницаемости мембран.

3. Фактор активации тромбоцитов - способствует маргинации.

4. Другие группы: гепарин, перекиси, свободные радикалы (оксид азота, супероксидный радикал).

Основные медиаторы альтерации

• Система комплемента.

• Свободные радикалы.

• Лизосомальные ферменты.

27. – Экссудация. Сосудистые реакции. Механизмы экстравазации жидкости и клеток.

Основные медиаторы экссудации

• Гистамин.

• Кинины.

• Серотонин.

• Простагландины.

Экссудация с нарушением микроциркуляции и эмиграцией

Сосудистые реакции:

Ишемия - ангиоспастическая кратковременная (из-за разрушения адреналина и норадреналина под влиянием МАО и КОМТ), возможна обтурационная вследствие тромбоза.

Артериальная гиперемия обуславливает развитие одного из классических признаков воспаления (rubor) - красноты. Возможны все механизмы артериальной гипеперемии.

Смешанная гиперемия.

Венозная гиперемия – повышение проницаемости капилляров  скопление жидкости в интерстиции  сдавление венул и лимфатических капилляров. Классический признак - отек (tumor). Последствия:

• Сгущение крови и повышение вязкости.

• Активация гемостаза, адгезия и агрегация форменных элементов (монетные столбики, сладж), образование микротромбов, изменение физико-химических свойств крови, появление в крови некоторых белков (глобулины острой фазы), понижение альбумин-глобулинового коэффициента.

• Маргинация (краевое стояние) лейкоцитов.

• Набухание эндотелиальных клеток.

Стаз способствует гиперкоагуляции и тромбозу; возможны все виды стаза.

Собственно экссудация

Экстравазация жидкости из-за увеличения проницаемости сосудистой стенки. Другими словами происходит:

• Разрушение стенки сосудов при альтерации.

• Округление эндотелиальных клеток и появление межклеточных щелей (гистамин, брадикинин).

• Микровизикуляция эндотелия - эндоцитоз и трансцитоз компонентов плазмы.

• Раздвигание эндотелиальных клеток лейкоцитами по типу “расстёгивание молнии”.

• Увеличение фильтрационного давления и площади фильтрации.

Различают раннюю экссудацию, 5-30 мин. (действие биогенных аминов и ацетилхолина на посткапиллярные венулы) и позднюю экссудацию, от 1 часа до 7 суток (действие полипептидных и липидных медиаторов на венулы и капилляры). Также происходит выход форменных элементов. Отличием экссудата от транссудата является наличие более 2-3% белка.

Эмиграция

1. Экстравазация форменных элементов - маргинация лейкоцитов, которая объясняется

• изменением заряда поврежденных клеток,

• фиксацией в межэндотелиальных щелях - “ловушках”,

• движением с током жидкости,

• образованием мостиков,

• влиянием медиаторов (фибронектин, компоненты системы комплемента, XII фактор, каллекреин, брадикинин).

2. Движение лейкоцитов через сосудистую стенку. Лимфоциты и моноциты проникают через эндотелиальные клетки, не повреждая их. Полиморфноядерные лейкоциты - через эндотелиальные щели.

3. Движение клеток из сосуда в очаг воспаления по градиенту хемотаксинов называется хемотаксисом, в случае если это движение без градиента и беспорядочно - хемокинез.

Способность привлекать в очаг воспаления лейкоциты называется хемоаттракцией, ею обладают хемоаттрактанты:

• Различные цитокины.

• Микроорганизмы и их продукты.

• Система комплемента и др. компоненты контактной системы.

• Некротаксины - деграданты коллагена, фибронектин (гной лейкоцитов).

• Иммунные комплексы, некоторые медиаторы (гистамин для эозинофилов).

Хемоаттрактанты воспринимаются рецепторами лейкоцитов.

Движение лейкоцитов обеспечивается структурами цитоскелета: микрофиламетами и микротрубочками. При участии Са⁺⁺ и Са-связывающего белка гельзолина, актина цитоскелета. Желатинизация актина сопряжена с сокращением элементов цитоскелета.

Виды экссудатов:

1. Серозный (на слизистой - катаральный).

2. Фибринозный (крупозный и дифтерический на слизистой ротовой полости).

3. Гнойный.

4. Гнилостный.

5. Геморрагический (из-за анаэробов).

6. Хилёзный (за счёт жира из лимфатической системы брюшной полости).

28. – Фагоцитоз. Стадии фагоцитоза. Опсонизация – сущность, механизмы и значение.

Фагоцитоз (иммунные комплексы, липопротеиды, продукты распада коллагена, фибрина, бактерии).

Нейтрофилы (гранулоциты, микрофаги). Содержат гранулы, состоящие из лизосом и нелизосомальных ферментов (лизоцим, щелочная фосфагаза).

Мононуклеарные фагоциты (подвижные - моноциты, макрофаги и седлые (фиксированные)).

Стадии фагоцитоза

1. Приближение (случайное и хемотаксис).

Основныее медиаторы хемотаксиса

• Интерлейкин 8.

• С_5а.

• Лейкотриен В₄.

• Иммунные комплексы.

• Фактор адгезии тромбоцитов.

• Некротаксин.

• Продукты микроорганизмов.

2. Контакт, распознавание и прилипание.

В процессе распознавания большую роль играет опсонизация - это покрытие объекта фагоцитоза сыворочными факторами - опсонинами (антителами IgG, М и Е, они «метят» объекты, подлежащие элиминации).

Прилипание осуществляется посредством связи опсонинов с рецепторами фагоцитов. Завершенный фагоцитоз идет только с участием опсонинов.

3. Поглощение (механизм: псевдоподии  фагосомы  фаголизосомы).

При поглощениее живых микроорганизмов,последние сначала должны быть убиты. В лейкоцитах существует 2 бактерицидных механизма:

• зависящий от кислорода;

• независящий от кислорода.

Зависящий от кислорода бактерицидный фактор связан с образо­ванием активных метаболитов кислорода. Продукция этих веществ на­чинается после контакта фагоцитов с опсонизированными бактериями. Именно в это время фагоциты, которые в обычных условиях используют энергию анаэробного гликолиза, начинают усиленно поглощать кисло­род, что обозначают термином респираторный взрыв.

Возникновение его обусловлено активацией цитопламатической НАДФН-оксидазы, которая катализирует одноэлектронное восстановление молекулы кислорода до супероксидного радикаль­ного аниона, «отбирая» электрон от восстановленного пиридинового нуклеотида НАДФН:

оксидаза

2О₂ + НАДФН  2О₂^- + НАДФ⁺ + Н⁺.

Расходуемые во время «респираторного взрыва» запасы НАДФН на­чинают немедленно восполняться усиленным окислением глюкозы че­рез гексозомонофосфатный шунт.

Большая часть образующихся при восстановлении О₂ супероксид­ных анионов О₂^- подвергается дисмутации до Н₂О₂:

2О₂^- + 2Н⁺  О₂ + Н₂О₂.

Некоторая часть молекул Н₂О₂ взаимодействует в присутствии же­леза или меди с супероксидным анионом с образованием чрезвычайно активного гидроксильного радикала ОН^:

О₂^- + Н₂О₂  ОН^ + ОН^- + О₂.

Цитоплазматическая НАДФ^Н-оксидаза активируется в месте контак­та фагоцита с микробом, а образование супероксидных анионов проис­ходит на внешней стороне мембраны лейкоцитов, вне внутренней сре­ды клетки. Процесс продолжается и после завершения образования фагосомы, вследствие чего внутри нее создается высокая концентрация бактери­цидных радикалов. Проникающие внутрь цитоплазмы фагоцита радика­лы нейтрализуются ферментами супероксиддисмутазой и каталазой.

Система образования бактерицидных метаболитов кислорода дей­ствует во всех профессиональных фагоцитах. В нейтрофилах совместно с ней действует еще одна мощная бактерицидная система – система миелопероксидазы (сходная с ней пероксидазная система имеется так­же у эозинофилов, но ее нет у моноцитов и макрофагов).

Миелопероксидаза - фермент, содержащийся в азурофильных гра­нулах нейтрофилов, катализирует реакцию между ионом галогена (обыч­но хлора) и перекисью водорода, что приводит к образованию хлорнова­тистой кислоты (гипохлоритного аниона ОС1^-):

миелопероксидаза

CI^- + Н₂О₂  OCI^- + Н₂О.

Гипохлорит оказывает выраженное бактерицидное действие сам по себе. Кроме того, он может реагировать с аммонием или аминами, обра­зуя бактерицидные хлорамины.

Независящий от кислорода бактерицидный механизм свя­зан с дегрануляцией - поступлением внутрь фагосомы бак­терицидных веществ, которые содержатся во внутриклеточ­ных гранулах фагоцитов.

Когда образование фагосомы завершается, к ней вплотную прибли­жаются гранулы цитоплазмы фагоцитов. Мембрана гранул сливается с мембраной фагосомы, и содержимое гранул вливается внутрь фагосо­мы. Полагают, что стимулом к дегрануляции является увеличение цитозольного Са²⁺, концентрация которого возрастает особенно сильно вбли­зи фагосомы, где располагаются органеллы, накапливающие кальций.

Цитоплазматические гранулы всех облигатных фагоцитов содержат большое количество биологически активных веществ, способных убивать и переваривать микроорганизмы и другие поглощенные фагоцитами объекты. В нейтрофилах, например, имеется 3 типа гранул:

• секреторные пузырьки;

• первичные (азурофильные);

• вторичные (специфические) гранулы.

Наиболее легко мобилизуемые секреторные пузырьки облегчают выход нейтрофилов из сосудов, их миграцию в тканях. Уничтожают и разрушают поглощенные частицы вещества азурофильных и специфических гранул. В азурофильных гранулах, помимо уже упомянутой миелопероксидазы, содержатся действующие независимо от кислорода низкомоле­кулярные бактерицидные пептиды дефенсины, слабое бактерицидное вещество лизоцим и множество разрушающих ферментов; в специфичес­ких гранулах лизоцим и белки, останавливающие размножение микроор­ганизмов, в частности, лактоферрин, связывающий необходимое для жизнедеятельности микроорганизмов железо.

На внутренней мембране специфических и азурофильных гранул находится протонный насос, который переносит водородные ионы из цитоплазмы фагоцита внутрь фагосомы. В результате рН среды в фагосоме понижается до 4-5, что вызывает гибель многих находящихся внутри фагосомы микроорганизмов. После того как микроорганизмы погибают, они разрушаются внутри фагосомы с помощью кислых гидролаз азуро­фильных гранул.

К числу важных бактерицидных факторов, действующих в активи­рованных макрофагах, следует отнести и продукцию оксида азота (NO), которая осуществляется с помощью индуцибильной NO-синтазы. Фер­мент этот активируется -интерфероном, фактором некроза опухолей, ИЛ-1 и другими воспалительными цитокинами. NO действует цитостатически на опухолевые клетки, бактерии, паразиты, вирусы, ингибируя активность многих ферментов, участвующих в синтезе белков и нуклеиновых кислот. Оксид азота может соединяться с О₂^-, образуя пероксинитрит, который распадается на цитотоксические свободные ра­дикалы ОН^ и NO^-.

4. Переваривание за счёт сильных эндогенных окислителей и ферментов, таких как гидролазы, комплемент, лизоцим, аргиназа.

29. – Пролиферация. Роль трефонов. Особенности хронического воспаления. Понятия гранулемы.

Пролиферация - размножение клеток. Репаративная стадия воспаления. Нейтрофилы погибают, макрофаги расчищают поле для регенерации.

Фибробласты - главные эффекторы репарации. Механизм - стимуляция пролиферации через синтез ДНК и митотическую активность.

Медиаторы (трефоны)

1. Полиамины (иутресцин, спермидин, спермин) митогенный эффект.

2. Факторы роста фибробластов (тромбоцитарный и гипофизарный) ДНК, митоз.

3. Эндотелиальный хемотаксический фактор (из макрофагов) - индуцирует направленный рост сосудов в грануляционную ткань.

4. Кейлоны (ингибиторы пролиферации) уменьшение продукции - усиление пролиферации

5. Тканеспецифические стимуляторы пролиферации - иммуноглобулины G, М, антикейлон, -фетопротеин

6. Лимфокины (из Т - лимфоцитов). Пролиферация лимфоцитов и макрофагов.

7. Монокины (из макрофагов).

8. Ингибаторы пролиферации (тимидин, ПГ)

9. Нейротрофогены. Денервация.

10. СТГ, соматомедин, инсулин

Ослабляет: адреналин, глюкокортикоиды.

Усиливает: адреналин, альдостерон.

Хроническое воспаление – гранулёма.

Причина- слабая реактивность, чаще у детей и стариков, слабые сосудистые реакции. Незавершённый фагоцитоз. Помимо вышеназванных факторов – устойчивые микроорганизмы (при туберкулёзе, проказе, листериозе, токсикоплазмозе). Не перевариваемые объекты- инородные тела (металл, древесина). В эксперименте: декстран, коррагенан, зимозан, не перевариваемые полисахариды.

Суть - длительно раздражённые макрофаги выделяют монокины, которые и формируют гранулёму. Скопление мононуклеаров, гигантских клеток и соединительно тканных элементов формируют грануляционный вал.

Активация лимфоцитов как хронический аутоиммунный процесс бывает при ревматойдном артрите, системной красной волчанке. Этому способствует изменение антигенной структуры клеток в очаге воспаления.

30. – Лихорадка. Этиология. Пирогенны и их виды. Роль гипоталамуса в механизме развития лихорадки. Стадии и типы лихорадки.

Лихорадка – типовой патологический процесс, характеризующийся изменением терморегуляции и повышением температуры тела в ответ на действие пирогенных веществ.

Лихорадка - эволюционно выработанная приспособительная по своей основе реакция аппарата терморегуляции высших гомойтермных животных и человека на высокомолекулярные раздражители (пирогены) инфекционной природы и связанная с повреждением ткани, характеризующаяся временной перестройкой регуляции теплообмена на поддержание более высокого уровня температуры внутренней среды организма (П.Н. Веселкин).

В основе лихорадки лежит процесс перестройки терморегуляции, направленный на поддержание более высокой температуры тела. Поэтому к лихорадке нельзя относить иные случаи повышения температуры (все прочие виды гиепертермий), развившиеся вне связи с перестройкой центра терморегуляции на поддержание повышенной температуры.

Лихорадка относится к гипертермиям и имеет особое значение в патологии, т. к. сопровождает и участвует в сано- и патогенезе многих патологических процессов (воспаление, некоторые виды аллергии, гемолиз, введение сывороток и др.). Возникновение всех остальных гипертермий, помимо лихорадки, не связаны с действием пирогенов.

Классификация гипертермий

1. Пирогенно обусловленная (лихорадка).

2. Непирогенно обусловленные:

• эндогенные гипертермии (психогенные, центрогенные, рефлексогенные, эндокринные, «злокачественная гипертермия»);

• экзогенные гипертермии (перегревание, лекарственная);

• поведенческая (при интенсивной физической нагрузке).

Этиология лихорадки

1. Экзогенные (инфекционные и неинфекционные) агенты.

2. Эндогенные (обломки клеток организма при травме, повреждении).

Непосредственная причина – попадание в организм пирогена.

Пирогенами (жаронесущими) называют такие вещества, которые, попадая в организм из вне или образуясь внутри него, вызывают лихорадку.

Первичные пирогены – чаще всего липополисахариды и липоид А клеточных мембран грамм-отрицательных микроорганизмов, могут быть так же белки и нуклеиновые кислоты.

Учитывая положительное значение повышенной температуры для организма, существуют лекарственные препараты не для снижения, а для повышения температуры организма (пирогенал). Пиротерапия применяется для ускорения скорости всех химических реакций и активации вследствие этого большинства органов и систем с целью активации иммунитета (синтез интерферона, лизоцима, интерлейкинов, фактора некроза опухолей, антител, усиление фагоцитоза) при хронических инфекционных и опухолевых заболеваниях, повышения детоксикационных функций организма, искусственного обострения вялотекущих, хронических воспалений.

Вторичные пирогены - образуются (синтезируются) в фагоцитах (нейтрофилах, моноцитах, тканевых макрофагах) при фагоцитозе токсинов, имеют пептидную природу. К ним относятся интерлейкины 1 и 6 (ИЛ₁, ИЛ₆), фактор некроза опухолей (ФНО), интерферон.

Стадии лихорадочного процесса:

1. Подъем температуры.

В первую очередь резко уменьшается теплоотдача. Активация симпатоадреналовой системы приводит к снижению кровообращения периферических отделов организма - кожные покровы бледные (возбуждение -адренорецепторов). Возбуждение -адренорецепторов сопровождается учащением дыхания и сердцебиений, увеличением скорости кровотока (из-за усиления работы сердца). Увеличение частоты сердечных сокращений обусловлено также повышением возбудимости синусового узла при повышении температуры «ядра».

Симпатоадреналовая реакция сопровождается увеличением АД, а в следствие этого растет фильтрационное давление в почках и увеличивается диурез.

Возбуждение -адренорецепторов бурой жировой ткани также сопровождается увеличением теплопродукции.

Активация холодовых рецепторов вызывает возбуждение центра теплопродукции  начинается процесс мышечного сокращения - озноб; мышечная дрожь.

Выработка тиролиберина в гипоталамусе сопровождается увеличением продукции ТТГ в щитовидной железе (разобщение окисления и фосфорилирования).

Организм начинает внутренне согреваться и не отдает тепло. Теплопродукция превышает теплоотдачу. Причем в начале это происходит за счет уменьшения теплоотдачи. Температура тела начинает увеличиваться.

2. Стояние температуры.

Температура стабилизируется на постоянном высоком уровне. Центр терморегуляции, перейдя на другой уровень, подключает терморегуляцию за счет увеличения теплоотдачи, причем теплоотдача увеличивается ровно на столько, чтобы уравновесить теплопродукцию при повышенной температуре. На этой стадии наблюдаются сосудистые реакции: расширение периферических сосудов, в результате чего бледность сменяется гиперемией. Больные реагируют в этой стадии на тепло и холод соответствующими реакциями, как и здоровые.

АД постоянное, а усиление секреции альдостерона вызывает снижение диуреза (смысл – разбавление возбудителя).

3. Снижение температуры (разрешение).

Центр терморегуляции возвращается к своему прежнему уровню активности. Нормализуется функция симпатической НС. Теплоотдача преобладает над теплопродукцией за счет потоотделения (активация парасимпатической НС). Наблюдается снижение температуры. АД снижается, а диурез возрастает.

Если температура падает слишком быстро (критически), развивается сосудистая недостаточность - коллапс. Наблюдается дефицит объема циркулирующей крови по отношению к объему резко расширенного сосудистого русла. Поэтому легче переносится больным постепенное снижение температуры (литическое).

Информация о состоянии терморегуляции анализируется в гипоталамусе, где суммируются все термические сигналы. Передняя часть центра терморегуляции отвечает за теплоотдачу, задняя - за теплопродукцию, т.е. химическую терморегуляцию.

Гипоталамус

31. – Ответ острой фазы. Влияние лихорадки на организм. Положительное и отрицательное значение лихорадки. Сходство и отличия лихорадки от перегревания.

Обмен веществ при лихорадке

1. Белковый обмен

Введение пирогенных веществ не вызывает нарушений белкового обмена. В то же время при заболеваниях, сопровождающихся лихорадкой, часто обнаруживается отрицательный азотистый балланс - увеличивается выделение с мочой азотистых продуктов обмена, в частности мочевины и мочевой кислоты. Однако параллелизма между усилением распада белка и высотой температуры часто не наблюдается, и значительное усиление катаболизма обычно связано с инфекционной интоксикацией, в том числе с ее отрицательным влиянием на пищеварительную систему.

Причиной распада белка при ряде инфекционных заболеваний является интоксикация, дегенеративные и воспалительные изменения в тканях, а также сопутствующее голодание из-за пониженного аппетита и ухудшения усвоения пищи. Потеря аппетита связана с высоким уровнем ИЛ₁; снижение массы тела - как с анорексией, так и с преобладанием катаболических процессов над анаболическими под действием ИЛ₁ и фактора некроза опухоли. Они также снижают активность липопротеинкиназы, блокируя тем самым неолипогенез в жировой клетчатке.

2. Углеводный обмен

Изменения в углеводном обмене происходят за счет активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. В печени активируется гликогенолиз, снижаются запасы гликогена, в крови отмечается гипергликемия. Содержание гликогена в сердце не изменяется.

3. Жировой обмен

Изменения в жировом обмене происходят за счет активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. При уменьшении углеводных резервов отмечается усиленное использование жиров для теплопродукции. При истощении в печени запасов гликогена окисление жира идет не до конечных продуктов, накапливаются кетоновые тела, с мочой выделяется ацетон (ацетонурия). Ацетонурия наблюдается лишь в случаях нарушенного питания больного, когда голодание способствует мобилизации жира из жировых депо.

ИЛ₁ и фактора некроза опухоли снижают активность липопротеинкиназы, блокируя тем самым неолипогенез в жировой клетчатке.

4. Водно-электролитный обмен

В первой стадии усиление почечного кровотока сопровождается повышением диуреза. Во второй стадии диурез снижается, происходит задержка воды в ряде органов, мышцах и воспалительных очагах (в виде экссудата). В связи с повышенной секрецией альдостерона ограничивается выведение из организма ионов натрия. Вместе с натрием задерживаются ионы хлора. В третьей стадии лихорадки диурез повышается, увеличивается секреция воды потовыми железами, с мочой и потом выделяется значительное количество хлорида натрия.

Изменение функции органов при лихорадке

1. Центральная нервная система

Наиболее частыми жалобами у лихорадящих больных являются головная боль, сонливость, разбитость, апатия, гиперестезия. Механизм этих проявлений связывают с эффектами ИЛ₁. Могут быть бред, галлюцинации. Заболевания, сопровождающиеся лихорадкой, могут протекать как с явлениями угнетения высшей нервной деятельности, так и ее активации. Очищенные бактериальные пирогены обычно не оказывают отрицательного влияния на ЦНС.

2. Сердечно-сосудистая система

При лихорадке, как правило, увеличиваются частота и сила сердечных сокращений, что приводит к увеличению ударного и минутного объема. Повышение температуры на 1°С сопровождается обычно учащением сердцебиения на 8-10 ударов в 1 мин, которое обусловлено повышением тонуса симпатического отдела вегетативной нервной системы и прямым действием нагретой крови на синусовый узел сердца.

Длительная непрерывная гипердинамия сердца, осо­бенно при высокой лихорадке и ранее пораженном каким-либо патологическим процессом сердце (напри­мер, в результате инфаркта миокарда), может привести к перегрузочной форме его недостаточности.

Артериальное давление в начале лихорадки несколько повышено за счет спазма периферических сосудов. Приток крови к внутренним органам увеличивается за счет ограничения периферического кровообращения. На этом, в частности, основана пиротерапия почечной гипертонии. В период критического падения температуры давление может резко снизиться из-за ослабления тонуса сосудов.

3. Система дыхания

В первой стадии лихорадки частота дыхания незначительно снижается. Во второй стадии частота дыхательных движений увеличивается, иногда в два-три раза, но легочная вентиляция при этом практически не изменяется, так как глубина дыхания уменьшается. Отмечено, что повышение температуры головного мозга вызывает учащенное дыхание (тахипноэ). Вместе с тем, потребление кислорода тканями мозга в диапазоне изменений температуры 38-42°С нарастает незначительно.

4. Система пищеварения

Одной из постоянных жалоб больных с лихорадочными заболеваниями является потеря аппетита. У них происходит снижение секреции слюны, язык становится сухим, обложенным. Снижается секреторная деятельность всех пищеварительных желез. Отмечаются также двигательные расстройства желудка и кишечника. Преобладание возбуждения симпатического или парасимпатического отдела нервной системы в разные стадии лихорадки приводит к изменению тонуса кишечника, возникают спастические или атонические запоры.

Защитные реакции при лихорадке

1. При лихорадке активно увеличиваются процессы антителообразования. Стимулируется иммунитет.

Это особенно важно, потому что, например, в 60-е годы, когда начали интенсивно применять жаропонижающие средства появились случаи повторного заболевания инфекциями, к которым при обычно лихорадке образовывался стойкий иммунитет (корь, например).

2. Активизация фагоцитоза.

3. Увеличивается ферментативная активность, обеспечивается энергетическая эффективность различных процессов при минимальных расходах энергии.

4. Повышается дезинтоксикационная функция органов (в том числе печени).

5. Подавляется активность возбудителей инфекции.

6. Активируется стрессовая реакция - развивается общий адаптационный синдром.

Отрицательное значение лихорадки

1. Истощение энергетических ресурсов.

2. Гипоксия и ацидоз.

3. Дисфункция сердечно-сосудистой системы.

4. Угнетение центральной нервной системы.

Лихорадка и перегревание: сходства и различия.

Перегревание - реакция аппарата терморегуляции, не имеет системного характера, и повышение температуры обычно связано с влиянием на отдельные звенья терморегуляции или непосредственно на обмен веществ в тканях.

Отличительные признаки перегревания организма и лихорадки

Другие виды гипертермий, помимо лихорадки, называют перегреванием. Это ряд эндогенных гипер­термии, имеющих черты сходства с лихорадкой, однако не связанных с действием пирогенов. Существуют опре­деленные разногласия по вопросу о правомерности отне­сения таких состояний к лихорадкам. Поэтому для их обозначения будет использован термин «лихорадоподобные состояния» (ЛПС).

Неврогенные ЛПС подразделяют на центрогенные, психогенные и рефлексогенные.

Центрогенные ЛПС могут возникать при поврежде­нии различных отделов головного мозга (кровоизлия­ниях, опухолях, травме, отеке мозга и т.п.). Причиной развития психогенных ЛПС могут быть функциональ­ные нарушения высшей нервной деятельности (невроз, психические расстройства), значительное эмоциональ­но-умственное напряжение; описаны случаи возникно­вения гипертермии под влиянием гипнотического вну­шения.

Рефлексогенные ЛПС могут наблюдаться при по­чечнокаменной болезни, желчнокаменной болезни, раз­дражении брюшины, катетеризации уретры и т.д. При этом, как правило, возникает болевой синдром; нельзя исключить в некоторых случаях и микроповреждения тканей, приводящего к образованию первичных неин­фекционных пирогенов. В таких случаях, очевидно, наряду с рефлекторным механизмом будет участвовать и обычный механизм действия пирогенных веществ.

Эндокринные ЛПС наблюдаются при неко­торых эндокринопатиях, с особенным постоянством при гипертиреозах.

Лекарственные ЛПС возникают при энтеральном или парентеральном введении некоторых фар­макологических препаратов: кофеина, эфедрина, метиленовой сини, гиперосмолярных растворов и др.

32. – Иммунодефицитные состояния. Первичные и вторичные иммунодефициты. СПИД- этиология и патогенез.

Иммунодефицитные состояния: первичные и вторичные. Патогенез СПИДа.

Иммунодефициты - нарушения нормального иммунологического статуса, которые обусловлены дефектом одного или нескольких механизмов иммунного ответа. Они подразделяются на первичные (врождённые и генетически обусловленные) и вторичные.

Вторичные иммунодефициты – это недостаточность иммунной системы, возникшая как следствие какого–то заболевания у ранее здорового человека, эта недостаточность может быть обратимой при устранении вызвавшей её причины.

Вторичный иммунодефицит встречается значительно чаще, чем первичный, почти каждое серьёзное заболевание с длительным течением в какой–то степени ослабляет иммунную систему, а также различные виды лечения химио- и лучевая терапия; все без исключения препараты, которые используют для лечения сердечно-сосудистой системы, ЖКТ, нервной системы оказывают седативное воздействие и на иммунные клетки.

Одним из наиболее клинически значимых вторичных иммунодефицитов является синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД). Следует отметить, что термином СПИД обозначается лишь последняя стадия (по клиническому течению) ВИЧ-инфекции, поскольку иммунодефицит формируется только на заключительном этапе болезни. Т.е. правильное название заболевания именно ВИЧ-инфекция (инфекция вирусом иммунодефицита человека).

Впервые синдром описан в научной литературе в 1981 г. американскими исследователями. Однако ретроспективный анализ позволяет утверждать, что СПИД поражал людей и ранее. Первые случаи синдрома официально были зарегистрированы в США, Африке, на Гаити. В последние годы, когда были налажены методы диагностики СПИДа, выяснилось, что каждые 12-14 месяцев число зарегистрированных случаев синдрома удваивается. Соотношение инфицированных лиц к заболевшим колеблется от 50:1 до 100:1.

Рис. 12.5. Схема развития и проявлений ВИЧ-инфекции и СПИДа.

Наибольшее распространение ВИЧ-инфекция имеет среди гомо- и бисексуальных мужчин, наркоманов, вводящих наркотики внутривенно и пользующихся "коллективными" шприцами; реципиентов гемотрансфузий (больные анемиями); детей родителей, больных ВИЧ-инфекцией.

Возбудитель ВИЧ-инфекции относится к группе ретровирусов подсемейства лентивирусов. Они содержат однонитчатую линейную РНК и фермент ревертазу (РНК-зависимая ДНК полимеразу). Репликация вирусной нуклеиновой кислоты идет через стадию синтеза двунитчатой ДНК на матрице РНК, т.е. как бы обратным путем. В клетку-мишень проникает ДНК-копия с РНК вируса, котрая интегрируется с клеточным геномом. Транскрипция информации вирусной ДНК осуществляется при участии клеточной РНК-полимеразы. Созревание вириона путем почкования идет на клеточных мембранах. В организм вирус проникает с кровью и ее дериватами, клетками при пересадке тканей и органов, переливании крови, со спермой и слюной через поврежденную слизистую или кожу. Проникнув в организм, возбудитель ВИЧ-инфекции внедряется в клетки, имеющие рецепторы CD₄, к которым гликопротеиды вирусной оболочки имеют высокий аффинитет. Наиболее богаты рецепторами CD₄ Т-лимфоциты-хелперы, в которые в основном и проникают вирусы. Однако помимо этого вирус способен внедряться и в моноциты, фагоцитирующие клетки, нейроны, клетки нейроглии, слизистой прямой кишки.

Вирус обнаруживается в крови, в ткани слюнных желез, простаты, яичек. Через 6-8 недель (реже - через 8-9 месяцев) после инфицирования появляются антитела к ВИЧ.

Патогенез вич-инфекции

ВИЧ, инкорпорированный в геноме клеток организма в форме провируса, стимулирует транскрипцию РНК-вируса. На основе этой РНК синтезируются белковые компоненты вируса, которые затем интегрируют с его нуклеиновой кислотой. По завершении процесса "сборки" вирусные частицы отторгаются от клетки, попадают в межклеточную жидкость, лимфу, кровь и атакуют новые клетки, имеющие рецепторы CD₄, приводя их к гибели.

Существует несколько версий о механизме лизиса клеток, пораженных ВИЧ.

Одно из допущений (Р.Галло,1983) заключается в разрушении мембран лимфоцитов, моноцитов, нейронов при "отпочковывании" вируса от клетки с последующим их лизисом. Вероятность гибели клеток пропорциональна количеству рецепторов CD₄ на их поверхности. Наибольшее их число имеют Т-хелперы, в связи, с чем их количество значительно уменьшается.

В качестве другого механизма лизиса инфицированных ВИЧ клеток рассматривается возможность встраивания белков вирусной оболочки в клеточные мембраны. В связи с этим клетки распознаются ИКС как чужеродные и уничтожаются (Р.Курт, Х.Бреде,1984).

Гибель клеток связана не только с непосредственным цитопатогенным действием вируса, но и с индукцией апоптоза клеток вследствие перекрестного связывания CD₄ белком gp 120.

Полагают также, что инкорпорация ДНК вируса (провируса) в геном Т-хелпера лишает их способности к трансформации и реагированию на регуляторные стимулы, в частности - на ИЛ₂.

Допускается также регуляторное подавление Т-хелперов растворимыми факторами супрессии, которые выделяют мононуклеары крови больных СПИДом (Дж. Лоуренс,1983).

Эти и другие механизмы действия ВИЧ на клетки обуславливают их лизис, вызывая уменьшение их числа. В наибольшей мере это относится к Т-хелперам. Именно по этому развивается лимфопения. Кроме того, подавляется способность Т-хелперов продуцировать ИЛ₂.

Одновременно наблюдается снижение (примерно на 80-90%) количества и функциональной активности естественных киллеров (NK-клетки).

Число В-клеток, как правило, остается в пределах нормы, а функциональная активность их нередко снижается.

Количество макрофагов обычно не изменяется, однако выявляется нарушение хемотаксиса и внутриклеточного переваривания чужеродных агентов. Отмечается также расстройство механизма "презентации" макрофагом антигена Т- и В-лимфоцитам.

Указанные изменения создают предрасположенность больных СПИДом к инфекциям, лимфоретикулярным опухолям (например, к саркоме Капоши), а также - неспособности к развитию аллергических реакций замедленного типа.

Первичные иммунодефициты - такие состояния, при которых нарушение иммунных механизмов (продукции антител или Т-лимфоцитов) часто связано с генетическим блоком.

Рис. 12.6. Общая схема иммунодефицитов.

Их подразделяют на 4 главные группы, в зависимости от того, какой компонент иммунной системы неполноценен: дефекты В– или Т– лимфоцитов, фагоцитирующих клеток или комплемента. Лидирует патология В–клеток, т. е. дефекты выработки антител, она составляет более 50% случаев первичного иммунодефицита, патология Т – клеток – 30%, дефекты системы фагоцитов менее 18%, недостаточность комплемента – приблизительно 2%, т. е. наиболее уязвимы те отделы иммунитета, которые эволюционно сформировались позднее.

1. Патология в–клеток

1. Агаммаглобулинэмия характеризуется отсутствием В-клеток (болезнь Брутона), неспособностью В–лимфоцитов дифференцироваться в плазматические клетки.

2. Гипогаммаглобулинэмия или избирательная неспособность к продукции какого–либо одного класса иммуноглобулинов, чаще Ig А – селективный имунодефицит Ig А, встречается 1:400. У этих больных часто развиваются аллергия и полиартрит. Страдают рецидивирующими бактериальными инфекциями: стафилококк, стрептококк, пневмококк, нейсерии.

2. Дефекты с преимущественным поражением т–клеток

1. Синдром Ди–Джорджи – гипоплазия тимуса и паращитовидных желез вследствие недоразвития 3-4 жаберных карманов (характерны гипокальциемическая тетания, врождённая патология сердца), рецидивирующие инфекции появляются уже вскоре после рождения. Инфекции для Т–иммунодефицита другие: вирусные: корь, цитомегаловирусные, туберкулёз, БЦЖ, грибы, пневмоцисты, кандидоз.

2. Тяжёлый комбинированный иммунодефицит ТКИД (дефекты Т и В–лимфоцитов). Выраженное функциональное нарушение гуморального и клеточного иммунитета. Имеются многообразные дефекты в развитии иммунокомпетентных клеток. Характерны выраженная лимфопения и агаммаглобулинемия. Болеют в основном дети, которые погибают в раннем возрасте.

3. ИД с атаксией–телеангиэктазией, синдром Вискотта–Олдрича - иммунный дефект проявляется в нарушении клеточного иммунитета и снижении антителообразования, имеется триада клинических признаков - экзема, тромбоцитопения и инфекционные осложнения.

3. Дефекты миелоидных клеток

1. Хроническая гранулёматозная болезнь – дефект генерации активных форм кислорода.

2. Синдром Чедиака–Хигаси – не формируют фаголизосомы, в других случаях нарушается хемотаксис – «ленивые лейкоциты».

4. Дефекты системы комплемента (возможен генетически обусловленный дефицит любого компонента комплемента)

1. Дефект инактиватора – например ингибитора С₁ (наследственный ангионевротический отёк).

2. Дефекты С₁,С₄,С₂ обуславливают предрасположенность к болезням иммунных комплексов (СКВ), С₅–С₉ – предрасположенность к инфекции, вызванной нейсериями, С₃ – самые тяжёлые к летальному исходу.

34.- Аллергия. Аллергены и их виды. Стадии аллергических реакций. Понятие аутоиммунных заболеваний.

Понятие "аллергия" было впервые употреблено в 1906 г австрийским педиатром Clemens

von Pirguet для определения реактивности.

Сегодня под аллергией понимается форма иммунного ответа организма на вещества антигенной или гаптеновой природы, сопровождающаяся повреждением структуры и функции собственных клеток, тканей и органов.

Этиология аллергических заболеваний

Причиной аллергических заболеваний является аллерген, условиями их возникновения – определенные особенности внешней среды и состояние реактивности организма.

Аллерген  вещество, вызывающее развитие аллергической реакции. Если введение вещества приводит к развитию аллергической реакции, то его называют аллергеном, если к развитию иммунной  антигеном.

Следовательно, аллергены обладают всеми свойствами антигенов (макромолекулярность, преимущественно белковая природа, чужеродность для данного организма и др.).

Многие молекулярные соединения, например, лекарственные препараты, простые химические вещества (бром, йод, хром, никель и др.), а также более сложные продукты небелковой природы (некоторые микробные продукты, полисахариды и др.), их называют гаптенами, при попадании в организм, не включает иммунных механизмов, но становятся антигенами после соединения с белками тканей организма.

Однако не каждое соединение химического вещества с белком приводит к образованию антигена. Многие лекарственные препараты, эндогенно образующиеся микромолекулярные соединения (стероидные гормоны, ионы меди, железа, продукты метаболизма) соединяют с сыворочными белками, которые выполняют транспортную роль.

Все аллергены принято делить на две группы: экзо- и эндоаллергены (или аутоаллергены) образующиеся в самом организме.

Существует классификация, в основе которой лежит способ попадания аллергена в организм:

• воздушные, ингаляционные аллергена (бытовая и производственная пыль, пыльца растений, эпидермис и шерсть животных и др.)

• пищевые аллергены

• контактные аллергены, проникающие через кожу и слизистые оболочки (химические вещества, лекарства)

• инъекционные (сыворотки, лекарства)

• инфекционные (бактерии, вирусы)

• лекарственные. В каждую группу этой классификации входят аллергены различного происхождения.

Классификация экзогенных аллергенов по происхождению

• аллергены неинфекционного происхождения: бытовые, эпидермальные, пыльцевые, пищевые, промышленные.

• инфекционного происхождения: бактериальные, грибковые вирусные.

1. Домашняя пыль  сложный по своему составу аллерген, в который входят пылевые частицы одежды, постельного белья, мебели, грибы (в сырых помещениях), домашние насекомые, бактерии; основной компонент – клещи вида Dermatophagoideus, обитающие в постелях, подушках, питаясь чешуйками рогового слоя эпидермиса.

2. Эпидермальные: перхоть, шерсть животных, перья птиц, чешуя рыб.

3. Лекарственные – любой за исключением раствора глюкозы, хлорида натрия и т. п.

4. Пыльцевые – пыльца не всех видов растений, а только достаточно мелкая (диаметр не более 30 мкм) и обладающая хорошими летучими свойствами. В каждой климатогеографической зоне свои виды растений. У нас в городе весной – береза (тополь не аллерген), осенью – полынь, в деревнях тимофеевка и др. луговые травы. В США – амброзия.

Различные виды пыльцы могут иметь общие аллергены (пыльца злаковых) и поэтому могут давать перекрестные реакции. Лицам, страдающим поллинозами, не стоит увлекаться применением внутрь лечебных трав.

Стадии развития аллергии

1. Иммунологическая - охватывает все изменения в иммунной системе, возникающие с момента поступления аллергена в организм, образования антител или сенсибилизированных лимфоцитов и соединения их с повторно поступившим или персистирующим в организме аллергеном.

Сенсибилизация – иммунологическое опосредованное повышение чувствительности к антигену, т. е. образование антител или сенсибилизиронных лимфоцитов.

2. Патохимическая, или стадия образования медиаторов - образование биологически активных веществ; стимулом к их возникновению является соединение аллергена с антителами или сенсибилизированных лимфоцитов в конце иммунологической стадии.

3. Патофизиологическая или стадия клинических проявлений - характеризуется патогенным действием образовавшихся медиаторов на клетки, органы и ткани организма.

Аутоиммунные (аутоаллергические) болезни представляют собой группы заболеваний, основным механизмом развития которых являются реакции сенсибилизированных лимфоцитов и аутоантител с тканями организма.

В роли аутоантигенов могут выступать:

• естественные, первичные антигены (неизменная ткань хрусталика глаза, щитовидной железы, яичка, нервной ткани);

• приобретенные, вторичные (патологически измененные ткани) антигены как инфекционной, так и не инфекционной природы.

Неинфекционные аутоантигены по происхождению своему могут быть ожоговым, лучевым, холодовым и др., а инфекционные - комплексными и промежуточными.

Появление естественных аутоантигенов связывают с нарушением физиологической изоляции органов и тканей, по отношению к которым отсутствует иммунологическая толерантность. Известно, что в период созревания лимфоидной ткани возникает иммунологическая толерантность к антигенам всех органов и тканей, кроме тканей глаза, щитовидной железы, семенников, надпочечников, головного мозга, нервов. Считается, что антигены этих органов и тканей отграничены от лимфоидной ткани гистогематическим барьером.

Приобретенные неинфекционные аутоантигены могут появляются при воздействии на ткани физических и химических факторов, под влиянием лекарственных препаратов. В образовании аутоантигенов в этих условиях большое значение отводится гаптенному механизму.

Появление инфекционного комплексного аутоантигена (комплексы ткань-микроб, ткань-токсин) ведет к тому, что возникающие в этих условиях аутоантитела реагируют ни только с микробом, но и с тканью, что и определяет возможность развития аутоагрессивного процесса.

Близкая ситуация возникает в том случае, когда появляются перекрестно реагирующие антигены, т.е. антигены микробов, имеющие общие детерминанты с антигенами ткани. Доказана, например, антигенная общность 5-го серотипа -гемолитического стрептококка и ткани почечных клубочков, клебсиеллы и ткани легких, некоторых штампов кишечной полочки и ткани слизистой оболочки толстой кишки и др.

Инфекционные промежуточные антигены (вирусиндуцированные), которые отличаются по своим антигенным свойствам как от клетки, так и от вируса, способны индуцировать продукцию антител и тем самым вызывать аутоиммунное повреждение клеток и тканей.

Однако основной причиной аутоиммунизации считают нарушения в центральном органе иммуногенеза - тимусе, которые приводят к потере способности естественных иммунодепрессантов подавлять функцию Т-клеток.

Классификация аутоиммунных болезней

1. Органоспецифические аутоиммунные болезни (болезнь Хашимото, энцефаломиелит, полиневрит, рассеяный склероз, идиопатическая аддисонова болезнь, асперматогения, симпатическая офтальмия). Их возникновение провоцирует инфекция, особенно вирусная, хроническое воспаление и др. Аутоиммунизация развивается в связи с повреждением физиологических барьеров иммунологически обособленных органов, что позволяет иммунной системе реагировать на их антигены выработкой аутоантител и сенсибилизированных лимфоцитов. При этом в органах развиваются изменения, характерные преимущественно для реакции ГЗТ.

2. Органонеспецифические аутоиммунные болезни (системная красная волчанка, ревматоидный артрит, системная склеродермия, дерматомиозит, вторичная гемолитическая анемия и тромбоцитопения). В этих случаях нарушения контроля иммунологического гемостаза лимфоидной системы связаны с генетическими факторами,вирусной и бактериальной инфекцией, ионизирующим излучением. Аутоиммунизация развивается к антигенам многих органов и тканей, не обладающих органной специфичностью. В органах и тканях при этих заболеваниях наблюдаются изменения, характерные для реакций как ГЗТ, так и особенно ГНТ.

Это определенные формы гломерулонефрита, гепатита, хронического гастрита и энтерита, неспецифический язвенный колит, цирроз печени, ожоговая болезнь, аллергические анемии, агранулоцитоз, лекарственная болезнь. Изменения антигенных свойств тканей и органов, т.е. образование аутоантигенов при этих заболеваниях, связано, прежде всего, с денатурацией тканевых белков при ожоге, травме, хроническом воспалении, вирусной инфекции. Образование аутоантигена возможно при воздействии бактериального антигена, особенно перекрестно реагирующего. В этих случаях с аутоиммунизацией связано не возникновение заболеваний, а прогрессирование характерных для него органных изменений, которые отражают реакции ГЗТ и ГНТ.

Аллергические реакции немедленного типа. Патогенез анафилактического шока.

Так как иммунный ответ может быть гуморальным и клеточным, так и в основе аллергических реакций могут участвовать как антитела, так и сенсибилизиронные Т–лимфоциты. Наибольшее распространение получила классификация, в которой выделены аллергические реакции немедленного типа (син.: гиперчувствительность немедленного типа) и аллергические реакции замедленного типа. В основу классификации положено время появления реакции после контакта с аллергеном. Реакции немедленного типа развивались в течении 15-20 мин. (обусловлены антителами), замедленного типа – через 1-2 суток (обусловлены лимфоцитами).

Классификация, предложенная P. Yell, R. Cooombs (1968), основана на патогенетическом принципе. В соответствии с этой классификацией выделено 4 типа иммунных реакций.

Таблица 12.1.

Типы аллергических реакций.

Выделяют еще 5 тип – рецепторноопосредованный или антирецепторный (иммунный тип сахарного диабета, иммунные заболевания щитовидной железы, гипофиза).

I. Реагиновый тип повреждения тканей или анафилактический. Связан с образованием особого типа антител цитотропных или цитофильных Ig E или G₄, имеющих высокое сродство к определенным клеткам (тучными, базофилами). Антиген, вступая во взаимодействие с фиксированным на клетках антителами, приводит к секреции предсуществующих (гистамин, серотонин, эозинофильные хемотаксичные факторы) и вновь образущихся (простагландины, лейкотриены, ТАФ) медиаторов, это классический путь. Они действуют на сосуды и клетки – мишени, опосредованно включая в развитие аллергической реакции эозинофилы, нейтрофилы, тромбоциты, которые в свою очередь также начинают выделять медиаторы, обозначаемые как вторичные – фосфолипаза Д, арилсульфатаза В, гистаминаза, лейкотриены, катионные белки гранул эозинофилов.

Целый ряд других клеток – моноциты, эозинофилы и тромбоциты – также имеют на своей поверхности рецепторы для фиксирования реагинов, но их концентрация меньше, чем на тучных клетках и они низкоаффинные, с ними тоже взаимодействуют аллергены, в результате чего клетки высвобождают целый ряд различных медиаторов, обладающих провоспалительной активностью – это дополнительный путь.

Рис. 12.8. Схема аллергической реакции реагинового типа.

Классический путь приводит к появлению немедленных реакций, развивающихся в первые полчаса. Дополнительный путь приводит к развитию так называемой поздней (или отсроченной) фазы аллергической реакции немедленного типа, развивающейся через 4-8 часов. Циркулирующий Ig Е метаболизируется довольно быстро, его период полужизни 2,4 суток. Фиксированный на клетках Ig Е сохраняется намного дольше около 28 суток.

Организм идёт по пути реагиновой гиперчувствительности при введении очень малых доз аллергена.

На малые дозы антигена макрофаги не реагируют и он представляется В–лимфоцитами Тн₂, который увеличивает секрецию ИЛ₄, а он стимулирует образование этих же клеток (В-клеток), идущих по пути образования Ig Е.

Атопические заболевания: атопическая форма бронхиальной астмы, поллиноз, атопический дерматит, и соответствующие формы крапивницы, пищевой и лекарственной аллергии, а также ряд гельминтозов, - в процессе эволюции Ig Е-механизм выработался для потивопаразитной защиты.

Процесс секреции медиаторов требует энергетического обеспечения. В этом процессе определенную роль играют циклические нуклеотиды клеток: цАМФ и цГМФ. От их соотношения зависит освобождение медиаторов.

Все стимулы, приводящие к накоплению цАМФ, тормозят высвобождение гистамина и некоторых других медиаторов. Поэтому эффективны адреналин и -адреномиметики. При анафилактическом шоке необходимо вводить адреналин. Ацетилхолин  цГМФ  выброс медиаторов. Поэтому эффективны холинолитики.

II. Цитотоксический тип, так его называют потому, что образовавшиеся к антигенам клеток антитела соединяются с клетками и вызывают их повреждение или даже лизис.

Повреждение может быть вызвано тремя путями:

1. За счет активации комплемента – комплемент–опосредованная цитотоксичность. С₅–С₉ комплемента образуют перфорины в клетках и содержимое клетки вытекает.

2. За счет активации фагоцитоза клеток, покрытых антителами (опсонизация).

3. Через активацию антител-зависимой клеточной цитотоксичности.

Рис. 12.9. Виды цитотоксичности. I – Комплемент-опосредованная цитотоксичность (С₅–С₉ комплемента образуют перфорины в клетках и содержимое клетки вытекает). II - Активация фагоцитоза клеток, покрытых антителами (опсонизация). III - Активация антител-зависимой клеточной цитотоксичности (К-клетки, имеющие рецепторы к Fc-фрагменту Ig, распознают опсонизированные Ag и "убивают" их с помощью активных форм кислорода).

Для того чтобы включился этот механизм, клетки должны приобрести аутоаллергенные свойства. Это могут быть химические вещества, лекарственные и бактериальные энзимы, вирусы, лизосомальные ферменты фагоцитов могут повреждать клетки, придавая им антигенные свойства. Поэтому многие паразитарные, бактериальные и особенно вирусные инфекционные заболевания сопровождаются образованием аутоантител к различным клеткам тканей и развитием гемолитической анемии, тромбоцито-лейкопении. При гепатите В, антитела, а не сам вирус вызывают гибель клеток печени, на поверхности которой и имеются антигены вируса гепатита В. Этот же механизм включается при попадании в организм аллоантигенов, например, при переливании крови, несовместимой по групповым или резус антигенам.

В зависимости от характера антител (их класс, подкласс) и их количества включаются различные пути повреждения. Антитела класса М, G₁, G₃, меньше G₂ обладают способностью активировать комплемент. Другие антитела обладают опсонизирующими свойствами и обычно не фиксируют или слабо фиксируют комплемент. В третьем случае к Fс–фрагменту антитела присоединяются К–клетки, осуществляющие повреждающее действие на клетки мишени.

III. Повреждение иммунными комплексами (ИК). В норме в организме человека постоянно образуются иммунные комплексы и разрушаются ретикуло–эндотелиальной и фагоцитарной системой. Это один из способов элиминации антигена. AG в этих случаях присутствует в растворимой форме (бактериальные, вирусные, грибковые, лекарственные препараты, пищевые вещества). Образующиеся антитела относятся главным образом к классам Ig G, М.

В определенных условиях такой ИК может откладываться в тканях, чему способствует

• повышение проницаемости сосудистой стенки;

• образование комплекса в небольшом избытке Ag, что делает его не фагоцитабельным;

• снижение активности фагоцитирующих клеток, что ведет к угнетению процесса очищения организма от ИК,

• большое поступление или образование в организме антигенов.

ИК могут образовывать место в тканях или кровотоке, в зависимости от пути поступления или места образования.

ИК взаимодействует с комплементом. Образующие его активные фрагменты обладают хемотаксической активности, стимулирует активность нейтрофилов, повышают проницаемость сосудов и способствуют развитию воспаления. Нейтрофилы фагоцитируют ИК и при этом регенерируют супероксидные радикалы, выделяют лизисомные ферменты. Активирует калликреин–кининовая система, система свертывания и т. д. В результате происходит повреждение тканей – реакция на повреждение воспаление.

3 тип аллергических реакций является ведущим в развитии сывороточной болезни, некоторых случаев лекарственной и пищевой аллергии, ряда аутоаллергических заболеваний (ревматоидный артрид, системная красная волчанка).

35. – Этиология опухолей. Теории канцерогенеза. Канцерогены, проканцерогены, коканцерогены, синканцерогены.

Условия возникновения опухолей (факторы риска)

1. Дурные привычки

   • Таба­кокурение (около 90% случаев рака легкого - наиболее час­той формы рака у мужчин, 5% общей медицинской смертности); смертность от рака легкого прямо пропорциональна числу выкуриваемых в день сигарет: у людей, выкуривающих 16-25 сигарет в день, риск заболеть раком легкого в 30 раз выше, чем у некурящих.

Рис. 13.4. Рак легкого (А – макропрепарат, Б – электронная микрофотография).

• Чрезмерное употребление алкоголя (опухоли желудка, полости рта, глотки, печени), вместе с курением дает кумулятивный эффект (синканцерогенез).

• Факторы питания: диета, богатая жирами жи­вотного происхождения и копчеными продуктами, с высоким содержанием соли и низким содержанием грубых растительных волокон, с высокой концентрацией нитратов и пестицидов способствует новообразованиям; напротив, диета, вклю­чающая овощи, фрукты и витамины (С, А, -каротин), оказыва­ет защитный эффект.

• Многочисленные случайные поло­вые связи (промискуитет), повышающие вероятность опухолей с вирусной этиологией (например, инфицирование вирусом папилломы человека при раке шейки матки).

• Чрезмерный загар (высокий риск возникновения меланом, особенно у лиц с пониженной способностью к образованию меланина - у голубо­глазых блондинов).

2. Условия труда - около 100 веществ, с которыми человек сталкивается в своей трудовой деятельности, являются предположительно канце­рогенными (ани­линовое производство, производство асбеста, асфальта и т.д.).

Классическим примером профессионально­го рака является описанный в 1897 г. рак мошонки у трубо­чистов в Лондоне. Рак рассматривался как профессиональное заболевание, которым страдали трубочисты в возрасте 30-35 лет (до сих пор остается непонятным вопрос о локализации опухоли именно в мошонке). Трубочисты, очищая дымоходы, втирали себе в кожу сажу и через 10-15 лет заболевали раком кожи. Объяснение механизмов развития этой формы рака послужило началом новой эры в исследовании опухолевого процесса. Было выяснено два основных фактора вызывающих развитие рака - постоянное раздражение, повреждение и действие определенных веществ (сажи), которые были названы канцерогенами. Эта модель заболевания была воспроизведена японскими учеными, которые в течение года втирали в ухо кролика сажу и получили сначала доброкачественную (папиллому), а затем и злокачественную опухоль.

3. Экологические факторы - к их числу относятся загрязнение водоемов и атмосферы промышленны­ми отходами, содержащими канцерогены и радиоактивные со­единения; загрязнение пищевых продуктов пестицидами и нитратами; строительство промышленных зданий и жилых по­мещений с использованием материалов, содержащих канцеро­генные вещества (радон, фенолы и т.п.).

Канцерогенез (бластомогенез) – это процесс возник­новения опухолей.

Кан­церогены (канцерогенные или бластомогенные факторы) – это все факторы, вызывающие опухоли.

Коканцерогены – это агенты, усили­вающие действие канцерогенов, но сами не вызываю­щие опухоли или вызывающие их крайне редко (например, лечение глюкокортикоидами и иммунодепрессантами).

Синканцерогены – это совместно действующие канце­рогены с возможным потенцированием эффектов.

У курильщиков способствуют развитию рака легких следующие факторы - высокая температура, которая создается при курении, хронические бронхиты - вызывающие активную пролиферацию, и в табаке содержатся метилхолантрены - сильные канцерогены.

У моряков профессиональным заболеванием является рак кожи лица (воздействие ветра, воды, ультрафиолетового излучения солнца).

Проканцерогены (преканцерогены) – соединения, которые могут превращаться в канцерогены в организме (например, нитриты и нитраты под влиянием HCl желудка превращаются в нитрозамины; полициклические ароматические углеводороды эндогенно превращаются в эпоксиды).

Непосредственные причины опухолей (теории канцерогенеза)

1. Вирусно-генетическая теория Зильбера объясняет развитие опухолей под воздействием биологических канцерогенов – вирусов.

На сегодняшний день существует три «доказанных» онковируса:

• ДНК-вирус Эпштейн-Барра (вызывает лимфому Беркитта и рак носоглотки или назофарингеальный рак);

• вирус паппиломы человека (вызывает рак шейки матки);

• ретровирус Human-N-leukemia virus, HTLV-1 (вызывает Т-клеточный лимфолейкоз).

• ретровирус Human-N-leukemia virus, HTLV-3 (вызывает предположительно саркому Капоши);

• вирус гепатита В (вызывает предположительно рак печени).

ДНК-вирусы могут сразу внедряться в геном, начиная разрушительную работу, инициируя некотролируемое деление и др.

РНК-вирусы (онкорновирусы), чаще всего это ретровирусы, имеющие фермент обратная транскриптаза (синтез молекул ДНК на информационной РНК вируса).

2. Физико-химическая теория Вирхова.

Физические канцерогены

• Высокая (реже низкая) температура.

Повторные ожоги могут вызвать так называе­мый «ожоговый» бытовой рак «кангри» (в северных областях Индии при использовании для со­гревания глиняных горшков с горячими уг­лями, укрепляемых под одеждой на животе).

У северных народов наблюдается более высокая частота заболеваемости раком пищевода в связи с употреблением очень горячей пищи - горячей рыбы.

• Механическое раздражение (например, зубными протезами).

• Ионизирующая радиация.

К ионизирующей радиа­ции относятся рентгеновское излучение(кван­товое электромагнитное излучение), α-излучение (поток положительно заряженных ядер гелия, обладает высокой ионизирующей, но малой про­никающей способностью), -излучение (поток элек­тронов со сравнительно высокой проникающей, но низ­кой ионизирующей способностью), γ-излучение (кван­товое электромагнитное излучение с длиной волны, меньшей, чем у рентгеновского излучения). Поток ней­тронов (электрически нейтральных частиц) обладает высокой проникающей способностью и, сталкиваясь с атомами различных веществ, вызывает вторичное α-, -, γ-излучение.

У людей рентгеновские лучи могут быть причиной так называемого профессиовального («рентгеновский» рак кожи и лейкоз у рентгенологов) и ятрогенного рака (опухоли, возни­кающие после врачебного лечения).

• Солнечная и ультрафиолетовая радиация. Длительное воздействие УФ спектра солнечных лучей является основным индуктором меланом на открытых участках кожи (голова, шея, руки).

Химические канцерогены

1. Органические канцерогены

   • полициклические углеводороды (ПАУ) - наибо­лее важные из них, «сильные» канцерогены, бенз(а)пирен (содержится в сигаретах, в почве, в выбросах вулканов) и диметилбенз(а)антрацен; становятся ко­нечными канцерогенами в организме, превращаясь в соответствующие эпоксиды;

   • ароматические амины и амиды - нафтиламин, бензидин вызывают про­фессиональный рак мочевого пузыря;

   • аминоазосоединения - ортоаминоазотолуол, диметиламиноазобензол;

   • нитрозосоединения - диметилнитрозамин, диэтилнитрозамин, этил- и диэтилнитрозомочевина; могут синтезироваться в организме из нитритов (нитратов) и вторичных аминов, содержащихся в пище; кроме того, вторичные амины могут образовы­ваться в толстой кишке при участии бактериальной флоры, которая в то же время способна переводить нитраты в ни­триты

   • афлатоксины - вещества, образуемые плесенью Aspergilus flavus, поражающей пи­щевые продукты (особенно арахис);

   • другие органические канцерогенные вещества, отно­сящиеся к различным классам соединений - уретан, этионин, четыреххлористый углерод, хлорэтиламины, эпоксиды, лактоны, винилхлорид, пластмассы, липидные перекиси и др.

2. Неорганические канцерогены: хром, мышьяк (примесь его в сигаретах в 15 раз превышает его мак­симально допустимое количество), кобальт, никель (содержится в табачном дыме), бериллий, свинец, кадмий и др.

Асбест широко использовался как изоляционный и огнеупорный материал, найден почти во всех постройках, возведенных в США с 1940 по 1970 год. Самое большое индивидуальное поражение асбестом происходило у рабочих верфей во время второй мировой войны.

3. Лекарственные канцерогены

• Рентгеноконтрастный препарат торотраст (включавший окись тория) применялся в 1930-1945 годах для диагностических целей при заболеваниях печени и селезенка и способствовал спустя 15–20 лет возникновению злокачественных опухолей. Отлагаясь в костях близ кроветворных тканей, природный торий-232 становится источником гораздо более опасных для организма изотопов - мезотория, тория-228, торона.

• Противоопухолевые лекарства - некоторые лекарства, используемые для лечения опухолей (алкилирующие агенты, типа циклофосфамида, хлорамбуцила, бисульфана и тиотефа) воздействуют на синтез нуклеиновых кислот и в опухолевых клетках, и в нормальных клетках и могут вызывать онкогенные мутации (например, лейкемия - наиболее частое неопластическое осложнение химиотерапии рака).

• Эстрогены – вызывают гиперплазию эндометрия, которая сопровождается сначала цитологической дисплазией, переходящей затем в рак эндометрия.

Предполагаемый механизм образования ДНК-повреждающих реактивных метаболитов в процессе обмена эстрогенов (J.Liehr, 1990) заключается в том, что благодаря ферментативным реакциям в тканях-мишенях (молочная железа, эндометрий и др.) из классических эстрогенов типа эстрадиола или эстрона образуются катехолэстрогены, в ходе метаболического восстановительного цикла возникают свободные радикалы, в частности семихиноны и их производные, которые в свою очередь индуцируют образование других свободных радикалов, включая супероксидный анион и перекиси липидов, которые могут повреждать белки и ДНК.

Диэтилстилбэстрол – синтетический эстроген, использовался в высоких дозах с 1950 по 1960 год для лечения угрожающего выкидыша. У детей, которые внутриутробно были подвержены влиянию диэтилстилбэстрола, было определено значительное увеличение заболеваемости светлоклеточной аденокарциномой, которая является редким раком влагалища и развивается у молодых женщин между 15 и 30 годами.

• Стероидные гормоны – использование оральных контрацептивов и анаболических стероидов иногда связывают с возникновением доброкачественных печеночноклеточных аденом, описано несколько случаев возникновения печеночноклеточного рака.

• Препараты различных групп, вызывающие гинекомастию (некоторые с известным стероидным эффектом, механизм действия других неясен), которая является предраковым заболеванием (рак молочной железы у мужчин): изониазид, ранитидин, метронидазол, метилдофа, эналаприл, амиодарон.

3. Полиэтиологическая теория объединяет две выше упомянутые теории.

4. Генотоксическая (современная) теория

Превращение нормальной клетки в опухолевую является результатом стойких из­менений в геноме клетки. Т.е. все канцерогены генотоксичны, поскольку вызывают повреждение ДНК. С от­крытием молекулярных механизмов канцерогенеза появился новый взгляд на этиологию – генотоксическая теория. Вирусы, физические факторы и химические вещества - это только виды канцерогенов.

36. – Патогенез опухолей. Стадии опухолевого роста и их механизмы. Виды атипизмов. Понятие и значение онкомаркеров. Стадии и механизмы метастазирования.

Молекулярные механизмы опухолевого роста

У делящейся клетки с поврежденной ДНК есть выбор: либо приостановка деления до полной репарации повреждений, либо самоуничтожение путем апоптоза. Гибель одной клетки не может иметь ника­ких отрицательных последствий, а ее сохранение таит смертельную угрозу возникновения клона дефектных (потенциально опухолевых) клеток. Можно предполагать, что опухолевый рост возможен лишь потому, что дефектные клетки способны каким-то образом избегать апоптоза.

Существует несколько механизмов, повреждение ко­торых может способствовать опухолевому росту:

• промитогенные факторы (протоонкогены и протоонкобелки);

• антимитогенные факторы (супрессоры) активностью;

• механиз­мы защиты (репарация ДНК и апоптоз).

На периферии клетки существуют рецепторы ростовых факторов, воспринимаемые рецепторами внешние сигналы в виде каскадов реакций фосфорилирова­ния передаются внутрь клетки. Перенос митогенного сигнала от периферии клетки к ее генетическому аппарату осуществляется в виде каска­да реакций фосфорилирования посредством протеинкиназ (ферментов, фосфорилирующих белки). Волна митогенной импульсации в упрощенном виде сводится к передаче фосфат­ной группы, наподобие эстафетной палочки, от одной протеинкиназы к другой. В конечном итоге она достигает ядерных регуляторных белков (транскрипционных факторов), активи­рует их (тоже посредством фосфорилирования) и тем самым индуцирует перепрограммирование генома. После обработки сигнала в клеточном ядре поток молекул мРНК индуцирует митотическую актив­ность.

Рис. 13.5. «Рефлекторная дуга» митогенного сигнала.

Нерегулируемое размножение измененной клетки можно представить, как возникновение очага «за­стойного» возбуждения в том или ином звене пути переноса митогенного сигнала. Повреждение гена и как следствие - структурный дефект какого-либо из сигнальных белков, спо­собный зафиксировать его в постоянно активном состоянии (т.е. сделать независимым от «вышестоящих» регуляторных инстанций), один из главных механизмов канцерогенеза. Нормальные гены, участвующие в переносе митогенного сиг­нала и потенциально способные на такое превращение, назы­ваются протоонкогенами.

Протоонкогены являются акселераторами клеточного деления и в случае превращения в онкогены проявляют себя как доми­нантный признак.

В нормальных клетках присутствуют факторы, тормозящие клеточное деление, блокирующие каждый своим способом разные этапы митогенной стимуляции, это гены-супрессоры. Одним из таких генов является ген р53, продукт этого гена является регулятором транскрипции, его называют «главным хранителем генома». Деятельность р53 проявляется в момент вхожде­ния клетки в фазу синтеза ДНК (граница фаз G1/S, когда проверяется це­лостность ДНК), в случае неудовлетворительной целостности ДНК запускается апоптоз.

Полная трансформация клетки, таким образом, является следствием не­скольких генетических событий: активации онкогена(ов) и ин­активации гена(ов), осуществляющих супрессорные функции.

Два типа генов управляют размножением клеток: протоонкогены, которые играют роль акселераторов деления, и гены-супрессоры, выполняющие функцию тормозов. Заклиньте акселератор или уберите тор­моза - и клетка, будто спущенная с цепи, начнет безостановочно делиться (J.M. Bishop, лауреат Нобелевской премии 1989 г.).

Стадии канце­рогенеза

1. Индукция (инициация) заключается в мутации одного из генов, регулирующих клеточное размножение (протоонкоген превращается в онкоген) → клетка становится потенциально спо­собной к неограниченному делению; инициирующими факторами являются различные канцероге­ны.

2. Промоция (ускорение) - стимуляция клеточного деления промоторами, благодаря которой создается критическая масса ини­циированных клеток Промоторы – это химические вещества, не вызывающие повреждения ДНК, не являющиеся канце­рогенами. Свою деятельность начинают онкогены → синтезируются онкобелки → количество инициированных клеток увеличивается.

3. Прогрессия - наряду с увеличением массы опухоли она постоянно приобретает новые свойства, «озлокачествляется» - все большую автономность от ре­гулирующих воздействий организма, деструктивный рост, инвазивность, способность к образованию метастазов (обычно от­сутствующую на ранних этапах) и, наконец, приспособляемость к меняющимся условиям.

Опухоль представляет собой потомство (клон) одной первичной клетки, которая в результате много­стадийного процесса приобрела способность нерегулируемого роста. Первичная трансформированная клетка передает свои свойства только своим потомкам, т.е. «вертикально». При этом окружающие опухоль нормальные клетки в процесс перерождения не вовлекаются. Это представление получило название положения о клональном происхож­дении опухоли.

Клональная гетерогенность опухоли развивается из-за генетической нестабильности опухолевой клетки. Это приводит к появлению новых клонов, различающихся генотипически и фенотипически. В результате селекции отбираются и выживают самые злокачественные клоны. После химиотерапии остается всего 0,1% клеток опухоли, но так как клеточный цикл равен 24 часам, то опухоль может восстанавливаться через 10 суток и быть резистентной к прежней химиотерапии.

Рис. 13.6. Стадии развития опухоли на примере формирования рака легкого.

Свойства опухолевого роста. Атипизмы. Влияние опухоли на организм.

Атипизм (от а + греч. typicos - образцовый, типичный) - совокупность признаков, отличающих опухолевую ткань от нормальной, и составляющих биологические особенности опухолевого роста.

Анаплазия или катаплазия (от ana - обратное, противоположное, kata - вниз + греч. plasis - формирование) - изменение структуры и биологических свойств опухоли, делающее их похожими на недифференцированные ткани.

Термин введен ввиду определенного формально­го сходства опухолевых клеток с эмбриональными (ин­тенсивное размножение, усиленный анаэробный гликолиз). При этом опухолевые клетки принципиально отличаются от эмбриональных. Они не созревают, способны к миграции и инвазивному росту в окружающие соседние ткани с разрушением их и т.д.

Биологические особенности, характерные для доброкачественных и злокачественных опухолей

1. Атипизм размножения - бесконтрольное деление опухолевых клеток.

• нерегулируемое размножение клеток (например, ослабление свойств опухолевых клеток тормозить митотический цикл и передвижение при контакте друг с другом, т.е. отсутствие контактного торможения);

• утрата верхнего «лимита» числа делений клетки (так называемого лимита Хайфлика): нормальные клетки делятся до опре­деленного максимального предела (у млекопитающих в условиях клеточной культуры до 30-50 делений), после чего они погибают, а опухолевые клетки приобре­тают способность к бесконечному делению (иммортализация - «бессмертие» данного вида клеток).

2. Атипизм регуляции роста и дифференцировки (дедифференцировка) - частич­ное или полное подавление процесса созревания клеток.

Опухоль приобретает сходство с эмбриональными клетками, (мало митохондрий, рецепторов, особые белки-фетопротеины), при этом созревание остановлено, нет специализации, обучения клеток.

Этот атипизм резко выражен у злокачественных опухолей и слабо - у доброкачественных. Причинами его являются ут­рата опухолью факторов, стимулирующих дифференцировку ее клеток, или пониженная чувствительность кле­ток к ним.

Процессы роста, дифференцировки и деления в норме находятся под контролем центральной эндокринной регуляции, которая осуществляется соматотропным гормоном, гормонами щитовидной железы, инсулином.

Кроме этих общих факторов, в каждой ткани существуют свои факторы роста и дифференцировки (фактор роста эпидермиса, тромбоцитарный фактор, интерлейкины).

Индукция роста и дифференцировки начинается с взаимодействия фактора роста с рецептором фактора роста на клеточной мембране (в опухолевой клетке этот этап может быть нарушен). На следующем этапе образуются вторичные посредники - циклические аденозин- и гуанозинмонофосфат, причем для нормального роста и дифференцировки характерно преобладание цАМФ. Образование цГМФ сочетается с усилением пролиферации. В опухолевых клетках это типичный признак.

3. Биохимический атипизм но­вообразований включает:

   • интенсивный синтез онкобелков («опухолеродных» или «опухолевых» белков).

Эти белки обусловливают появление у клеток обязательных опухолевых особенностей (бесконтрольное деление, утрата ли­мита деления, иммортализация и др.). Синтез онкобелков программируется активными клеточными он­когенами. Активные онкогены выявляются только в опухолевых клетках, протоонкогены - во всех нормальных клетках.

• уменьше­ние синтеза и содержания гистонов (белков-супрессоров синтеза ДНК).

Дефицит гистонов способствует активации синтеза ДНК- и РНК-мат­риц, что в свою очередь приводит соответственно к уд­воению генов, хромосом, белковой массы и к делению клеток.

• образование несвойственных здоровым клеткам белков (напри­мер, α-фетопротеина) и других веществ, называемых онкомаркерами (позволяют обнаружить рецидив, или метастазы опухоли на 3,5 месяца раньше появления клиники).

α-фетопротеин (АФП) синтезируется в норме в антенатальном периоде гепатоцитами плода (от лат. fetus - плод), но почти не образуется постнатальными, «зрелыми» гепатоцитами.

• изменение способа ресинтеза АТФ заключается в увеличении доли АТФ, образуемой в ходе гликолиза (анаэробного и аэробного) и уменьшения, соответственно, доли АТФ, ресинтезируемой в процессе тканевого дыхания (аэробного окисления).

В нормальных клетках и тканях в анаэробных условиях усиливается гликолиз. В присут­ствии кислорода он ингибируется (положительный эф­фект Пастера). Напротив, в опухолевых клетках интен­сивный анаэробный гликолиз при смене анаэробных ус­ловий на аэробные не снижается, а сохраняется (отри­цательный эффект Пастера).

Усиление гликолиза в опу­холевых клетках обусловливает их высокую выжи­ваемость в условиях гипоксии.

Преобладание гликолиза приводит к повышению концентрации молочной кислоты в клетках опухоли, характерен ацидоз, приводящий к нарушению жизнедеятельности самой клетки (зона некроза расположена обычно в центре опухоли).

• феномен суб­стратных «ловушек» заключается в уси­ленном захвате и использовании субстратов для энерго­образования (глюкозы), для построения цитоплазмы (аминокислот - отсюда «ловушка азота»), мембран клеток (холестерина), для защиты от свободных ради­калов и стабилизации мембран (например, антиоксиданта - токоферола).

Эта особенность повышает выжи­ваемость опухолевых клеток при контакте их с нормаль­ными клетками в условиях инвазивного роста и метаста-зирования.

• снижение содержания в клетках опухолей цАМФ, оказываю­щего, как правило, тормозное влияние на их деление и увеличение цГМФ, стимулирующего пролиферацию клеток.

4. Физико-химический атипизм проявляется увели­чением содержания в опухолевых клетках воды, ионов калия и уменьшением в них кальция и магния.

• увеличе­ние содержания воды облегчает диффузию субстратов метаболизма внутрь клеток и его продуктов наружу.

• снижение содержания Са²⁺ уменьшает межклеточную адгезию, а это в свою очередь облегчает «отшнуровывание» клеток от ткани опухоли и движение их в окру­жающие нормальные ткани при инвазивном росте.

• уве­личение содержания К⁺ препятствует в определенной мере развитию внутриклеточного ацидоза в связи с уси­лением гликолиза и накоплением молочной кислоты.

• повышается величина отрицательного заряда поверхности опухолевых клеток, что способству­ет увеличению их взаимоотталкивания и проникновению по межклеточным щелям в нормальные ткани. Увеличе­ние отрицательного заряда поверхности клеток происхо­дит вследствие накопления на ней анионов нейраминовой кислоты.

• повышается электропроводность и снижается вязкость клеточных коллоидов.

• опухолевые клетки излучают в боль­шом количестве митогенетические лучи Гурвича (ультра­фиолетовые лучи с длиной волны 190-325 нм, способные стимулировать деление соседних клеток).

5. Функциональный атипизм проявляется нарушени­ем функций клеток:

• снижение секреции желудочного сока при раке желудка, образования желчи при раке печени и т.д.

• неадекватное, нецеле­сообразное усиление функций, например повышение синтеза инсулина инсулиномой - опухолью из клеток островков Лангерганса поджелудочной железы вызывает гипогликемическое состояние, а в ряде случаев - гипогликемическую кому.

• «извращение» функций, напри­мер синтез опухолевыми клетками при раке молочной железы гормона щитовидной железы кальцитонина; синтез клетками при раке легких некоторых гормонов передней доли гипофиза - АДГ, АКТГ и др.

6. Антигенный атипизм состоит в разнонаправлен­ных изменениях антигенного состава опухолевых кле­ток (антигенном упрощении или появлении новых антигенов).

• антигенное упрощение - утра­та опухолевыми клетками антигенов, имеющихся в ис­ходных нормальных клетках (например, утрата раковыми гепатоцитами органоспецифического пече­ночного антигена, h-антигена).

• появление новых антигенов, отсутствовавших в нормальных (на­пример, эмбрионального антигена α-фетопротеина в раковых гепатоцитах).

Утрата клетками но­вообразований органоспецифического антигена и появление в них эмбриональных антигенов (к которым не образуются антитела, так как они воспринимаются иммунной системой как свои) способствуют антигенной «маскировке» опухолевых клеток и «неузнаваемости» их иммунной системой.

7. Морфологический атипизм делят на тканевый и клеточный.

• Тканевый атипизм заключается в нарушении нор­мального соотношения тканевых структур.

• Клеточ­ный атипизм проявляется полимор­физмом - разной формой и размерами клеток (клеточ­ный полиморфизм) и ядер (ядерный полиморфизм); уве­личением ядерно-цитоплазматического отношения; гиперхромией ядер; изменением числа, формы и размеров хро­мосом (хромосомные аберрации); увеличением количест­ва свободнолежащих в цитоплазме рибосом, участвую­щих в синтезе белков, увеличением размеров и числа ядрышек в ядрах, увеличением числа митоза, появлением различных по величине и форме митохондрий.

8. Атипизм «взаимодействия» клеток опухоли с ор­ганизмом.

1. Опухоль – «ловушка» питательных веществ, таких как глюкоза, азот, витамины  развитие гипогликемии, анемии.

2. Изменение иммунного надзора (см. ниже).

3. Опухоль - источник биологически активных веществ: ростовые и ангиогенные факторы, эктопические гормоны (АКТГ при раке легкого), гиперпродукция или угнетение синтеза гормонов при опухолях эндокринных желез.

4. Паранеопластический синдром – проявление генерализо­ванного воздействия опухоли на организм. Его формы разно­образны: состояние иммунодепрессии, гиперкоагуляция, сердечно-сосудистая недо­статочность, мышечная дистрофия, пониженная толерантность к глюкозе, острая гипогли­кемия при опухолях больших размеров и др.

Одним из проявлений паранеопластического синдрома яв­ляется раковая кахексия, которая возникает в периоде, близком к терми­нальному. Она характеризуется потерей массы тела в основном из-за усиленного распада белков скелетных мышц (частично миокарда), а также истощения жировых депо.

В развитие раковой кахексии вносят вклад ряд явлений, развивающихся в организме опухоленосителя:

• нарушение нервно-эндокринной регу­ляции обмена веществ;

• усиление образования АТФ за счет гликолиза, что повышает расход субстратов энерго­образования;

• ингибирование липопротеинлипазы, ка­тализирующей накопление липидов в организме;

• сни­жение синтеза РНК, обеспечивающих синтез белков и дифференцировку адипоцитов;

• образование фактора некроза опухолей, он же - кахектин - цитотоксический полипептидный гормон, известный также как TNF (tumor necrosis factor — фактор некроза опухолей). Он секретируется макрофагами и опосредует, воспалительные реакции. Практи­чески все клетки организма обладают рецепторами к этому гормону, эффекты которого поэтому могут быть весьма многообразными: шоковое состояние, падение артериального давления, расстройства липидного и углеводного обмена, ме­таболический ацидоз, активация нейтрофилов вплоть до гибе­ли организма, состояния анорексии и истощения организма.

• снижение синтеза каталазы  накопление избытка продуктов свободно-радикального и перекисного окисления;

• сопутствующие опухоли осложнения: боль, кровотечение, нарушение функций гастроинтестинальной системы; феномен улавливания опухолью субстратов из крови.

Кахексия может наблюдаться не только при злока­чественных, но и при некоторых доброкачественных опухолях при их определенной локализации: в желу­дочно-кишечном тракте (вследствие развития непрохо­димости или резкого нарушения секреторной, моторной и всасывательной функций); в головном мозге, в обла­сти трофических центров (вследствие нарушения нерв­но-гормональной регуляции обмена веществ и энер­гии).

Биологические особенности, характерные для злокачественных опухолей

1. Инфильтративный (или инвазивный) рост заключается в про­никновении клеток опухоли в окружающие нормальные ткани, сочетается с деструкцией этих тканей. Этому способствуют:

   • приобретение клет­ками способности к отделению от опухолевого узла и к активному перемещению.

   • образование опухолевыми клетками белковых веществ - «канцероагрессинов», проникающих в окружающие нормальные ткани и сти­мулирующих хемотаксис и благодаря этому - инвазию в них опухолевых клеток.

   • уменьшение сил клеточной адгезии - у опухолевых клеток уменьшается площадь поверхности соприкосновения, уменьшается количество нексусов - контактов, обеспечивающих адгезивность клеточных мембран, меняется состав мембранных гликопротеидов, что облегчает отделение опухолевых клеток и их последующее движение.

   • уменьшение контактного торможения.

2. Ангионеогенез – образование новых сосудов в олухоли, имеет исключительное значение, поскольку без него рост опухоли ограничивается 1-2 мм.

Стимулирует процесс новообразования сосудов белок ангиогенин (кроме того так же ФНО, ИЛ₈ и др.). Сосуды содержат лишь базальную мембрану и эндотелий, мышечной оболочки нет, поэтому сосуды не могут менять просвет. При отставании васкуляризации в центре опухоли развивается некроз.

Тормозят васкуляризацию ангиостатины (α- и -интерфероны, гепариназа). Таким образом, опухоль сама регулирует свой ангионеогенез. Иногда хирургическое удаление опухоли провоцирует ангионеогенез.

3. Метастазирование (от греч. metastasis — переме­на места, перемещение, перенос) - перемещение опухолевых клеток из первичной опухоли в органы и ткани, расположенные на расстоянии, и образование в них новых, вторичных, опухолевых узлов той же гистологической структуры.

Рис. 13.7. Метастазы остеогенной саркомы в паренхиму легких.

Различают следующие пути метастазирования опухоле­вых клеток:

• лимфогенный - перенос клеток лимфой по лимфатическим сосудам;

• гематогенный - транс­порт их кровью по кровеносным сосудам;

• гематолимфогенный - перенос и лимфогенным и гематогенным путем;

• «полостной» - пере­нос опухолевых клеток жидкостями в полостях тела, на­пример цереброспинальной;

• имплантационный - прямой переход опухолевых клеток с поверхности опу­холи на поверхность органа или ткани, с которыми она контактирует (например, имплантация опухолевых кле­ток рака верхней тубы на нижнюю).

Рис. 13.8. Этапы метастазирования.

В развитии лимфогенных, гематогенных и гематолимфогенных матастазов различают три стадии:

1. Стадия инвазии - проникновение опухолевых кле­ток через стенку сосудов в их просвет.

2. Стадия клеточ­ной эмболии - перенос током лимфы или крови, проникших в просвет сосудов опухолевых клеток, оста­новка их в просвете микрососудов с последующим образованием на их поверхности нитей фибрина, что ведет к превращению клеточного эмбола в клеточный тромбоэмбол, прикрепляющийся к эндоте­лию.

3. Стадия проникновения опу­холевых клеток из клеточного тромбоэмбола через стен­ку сосудов в окружающие нормальные ткани, размно­жение их с образованием новых опухолевых узлов.

4. Рецидивирование. Причинами рецидивов яв­ляются:

• неполное удаление опухолевых клеток, чему способствует инфильтративный рост новообразования;

• имплантация опухолевых клеток в окружающую нор­мальную ткань при травматично выполненной операции с нарушением правил абластики;

• проникновение нуклеиновых кислот (ДНК онко­генов) в клетки окружающих нормальных тканей;

• иммунодепрессия, воз­никающая в части случаев после операции.

Опухолевые маркеры. Механизмы изменения иммунного надзора при опухолях.

Опухолевые маркеры - соединения, обнаруживаемые в биологических жидкостях онкологических больных и синтези­руемые либо собственно раковыми клетками, либо клетками нормальных тканей в ответ на инвазию опухоли.

Маркерами опухоли могут быть различные белки (ферменты, гормоны, антигены - внутриклеточные или ассоциированные с поверх­ностными мембранами) и метаболиты, концентрация которых в среде коррелирует с массой опухоли, с ее пролиферативной активностью и иногда со степенью злокачественности.

Маркёры, продуцируемые опухолью

1. Онкофетальные протеины

   • Раково-эмбриональный антиген (Carcinoembryonic antigen, cEA) - продукция повышается при раке толстой кишки, поджелудочной железы, молочной железы, легкого.

   • α-фетопротеин (Alpha fetoprotein, AFP) - продукция повышается при гепатоцелюлярном раке.

2. Гормоны

• Хорионический гонадотропин (Horionic gonadotropin, HCG).

• Аденокортикотропный гормон (Adrenocorticotropic hormone, ACTH) – продукция может повышаться при раке легкого.

3. Другие

• Иммуноглобулины (например, белок Бенс-Джонса).

• Простатический специфический антиген (Prostate-specific antigen, PSA).

Маркёры, ассоциированные с опухолью

1. Белки острой фазы воспаления (церрулоплазмин, гаптоглобин, α₂-глобулины, С-реактивный белок) – повышение продукции связано со стимуляцией ростовыми факторами, секретируемыми опухолями, или вторичным воспалением.

2. Нормальные энзимы в высоких концентрациях (лактатдегидрогеназа (ЛДГ), креатинфосфокиназа (КФК)).

3. Гормоны

• Аденокортикотропный гормон (Adrenocorticotropic hormone, ACTH).

37. – Механизмы зашиты организма от опухолей. Механизмы ускользания опухолей от иммунного контроля. Методы диагностики опухолевого роста. Профилактика опухолевого роста.

Противоопухолевый иммунитет

1. Естественный иммунитет.

Макрофаги и NK-клетки, особенно активирован­ные, могут сдерживать рост опухоли (цитостаз) или раз­рушать её (цитолиз). При ин­тенсивной стимуляции макрофаги выделяют фактор некроза опухоли (ФНО), который разрушает некоторые опухоли, но вызывает побочные эффекты - потерю массы тела и др. ФНО действует вместе с интерфероном. γ-ИФ необхо­дим для активации макрофагов и NК-клеток.

NК-клеток (естественные или натуральные киллеры) весьма эффективны в противоопухолевой защите, поскольку распознают чужеродные клетки по отсутствию антигенов главного комплекса гистосовместимости (но NK-клеток мало, менее 1% из всей массы лимфоцитов).

2. Приобретенный (адаптивный) иммунитет.

Антитела эф­фективнее действуют против свободных клеток (лейкозы, метастазируюшие опухоли), чем против солидных опухолей. Анти­тела могут содействовать росту опухоли (эффект усиления), возможно, за счёт формирования комплексов с растворимыми антигенами и блокады опосредованной Т-клетками цитотоксичности. Ан­тительный ответ более эффективен, чем активированные мак­рофаги, для защиты от химических канцерогенов.

Клеточный иммунитет. Т-хелперы активируют макрофаги и выделя­ют ФНО. Некоторые опухолевые клетки утрачивают в процессе формирования многие нормальные антигены, в том числе молекулы ГКГС, и становятся недоступными для Т-киллеров.

Супрессия. Опухоли из В-клеток, инфицированных вирусом Эпштейн-Барра (лимфома Беркитта), возникают из-за того, что Т-киллеры, подавленные Т-супрессорами, не могут выполнять свои защитные фун­кции.

Механизмы «ускользания» опухоли от иммунного контроля

• интоксикация иммуннокомпетентных органов;

• слишком интенсивное размножение;

• фибриновая пленка, мешающая распознаванию опухолевых антигенов;

• антигенное упрощение  иммунокомпетентной системе нечего распознавать;

• антигенный туман - синтез нефиксированных антигенов вокруг опухоли, на которые и «бросаются» специфические иммунокомпетентные клетки и антитела;

• синтез собственных экранирующих антител-колпачков на чуждые антигены;

• активация Т-супрессоров;

• увеличение продукции глюкокортикоидов, угнетающих иммунитет, в ответ на гипогликемию.

Рис. 13.9. схема противоопухолевого иммунитета.

Принципы фармакологического торможения опухолевого роста.

Главное направление этой области фармакотерапии - препятствовать повышенной митотической активности опухолевой клетки.

С этой целью применяются цитостатики, или цитотоксичные препараты (допан, циклофосфан, тиотэф, миелосан). Поскольку данная группа препаратов не может действовать избирательно только на опухолевые клетки, в значительной степени страдают и те органы и ткани, в которых изначально велика интенсивность клеточного деления: эпителиальная (что может проявиться в виде плохого заживления ран после операций) и, особенно, кроветворная система (что может проявиться анемией и лейкопенией). Тем более, что данные симптомы возникают и вследствие интоксикации красного костного мозга продуктами жизнедеятельности опухолевых клеток, а также феноменом "ловушек" аминокислот и глюкозы, каковыми являются опухолевые клетки с их неестественно повышенным метаболизмом. Последнее требует коррекции прежде всего в виде стимуляторов эритро- и лейкопоэза.

Поскольку среди условий возникновения опухолей, а также неизбежных звеньев патогенеза присутствует ослабление иммунной системы, лечение опухолей включает назначение иммуностимуляторов в качестве этиотропной и патогенетической терапии. В последние годы предпринимаются успешные попытки лечения лейкокинами  интерлейкинами (ИЛ₂, α-интерферон).

БЦЖ (ослабленные туберкулёзные бациллы) применяется для лечения больных с меланомой, саркомой и другими опухо­лями. Главное воздействие направлено на активацию макро­фагов и NK-клеток. Большое количество бактериальных и дру­гих иммуностимулирующих агентов используется в активации противоопухолевой защиты.

Пассивная иммунизация моноклональными антителами к опухолеассоциированным антигенам, конъюгированными с токсическими препа­ратами и др., могут усилить разрушение опухоли.

Из соображений возможности ятрогенного канцерогена, надо также с осторожностью (особенно при предопухолевых состояниях) применять лекарственные препараты, содержащие в составе тяжелые металлы и их аналоги, полициклические ароматические углеводороды (например, стероидные структуры), ароматические амины (например, производные анилина), нитриты и нитраты (возможность образования нитрозаминных групп). Вместе с тем, учитывая высокую интенсивность метаболизма в опухолевых клетках, делаются попытки заблокировать его путем назначения именно тяжелых металлов как блокаторов многих ферментов. Еще издавна делались попытки лечить опухоли препаратами ртути, в частности, сулемой  HgCl_2, но из-за высокой токсичности последней метод не получил распространения. Теперь этот подход переживает второе рождение. Менее токсичные органические препараты ртути более избирательно поражают опухолевые клетки благодаря идее "кондуктора"  проводника, который интенсивно поглощается именно опухолевой клеткой и проводит за собой нужную часть молекулы противоопухолевого препарата.

Несмотря на то, что, как говорилось выше, многие стероиды могут служить по крайней мере коканцерогенами и синканцерогенами (особенно половые гормоны при предраковых состояниях в своих органах - мишенях), при гормон-зависимых опухолях половой сферы применяют блокаторы секреции половых гормонов за счет торможения секреции гонадотропных гормонов (леупролид, гозерелин) и блокаторы рецепторов к половым гормонам – антигормоны (антагонист эстрогенов тамоксифен или антагонист андрогенов флутамид). Оригинален метод лечения таких гормон-зависимых опухолей половыми гормонами противоположного пола, что основано на выключении секреции собственных половых гормонов по механизму обратной связи.

Некоторые опухолевые клетки (лимфобласты при остром лимфолейкозе) не могут синтезировать необходимый им метаболит (аспарагинат), поэтому для большего уменьшения поступления этой аминокислоты в опухолевые клетки применяют введения в организм фермента (L-аспарагиназа).

Среди других групп лекарственных препаратов, применяющихся при опухолях, следует отметить еще ряд адаптогенов растительного и животного происхождения, повышающих неспецифическую резистентность организма (апилак, чага, жень-шень), а также другие средства симптоматической терапии  препараты для нормализации белкового и углеводного состава плазмы крови, при необходимости  обезболивающие.

38. – Патология углеводного обмена. Гипогликемические состояния. Нарушения всасывания, синтеза, депонирования и расщепления углеводов.

Углеводы – это альдегидоспирты (кетоспирты) с одной карбонильной и несколькими гидроксильными группами, а также их производные.

В организме углеводы выполняют следующие функции:

1. Источник энергии (обеспечивают около 67% суточного потребления энергии).

2. Резерв энергии (в виде гликогена).

3. Пластическая функция (продукты обмена участвуют в синтезе липидов, аминокислот, мукополисахаридов тканей).

4. Защитная функция (углеводные компоненты иммуноглобулинов участвуют в иммунитете).

Источник углеводов в питании человека - преимущественно пища растительного происхождения. Суточная потребность в углеводах сос­тавляет 400-500 г.

Пищевые углеводы в основном представлены крахмалом, сахарозой (преобладают в пище взрослых людей) и лактозой (является основным углеводом в пи­тании детей грудного возраста).

Переваривание углеводов начинается в тонком кишечнике. Кратковременное воздействие амилазы слюны на крахмал пищи существен­ной роли не играет, так как в просвете желудка кислая среда инак­тивирует этот фермент.

В тонком кишечнике крахмал под действием амилазы поджелудоч­ной железы, выделяющейся в двенадцатиперстную кишку с панкреатическим соком, расщепляется до мальтозы и изомальтозы. Эти дисахариды, а также лактоза и сахароза, расщепляются специфическими ферментами (гликозидазами), продуцируемыми слюнными железами, поджелудоч­ной железой и щеткообразным эпи­телием кишечника. Ферменты работают не в просвете кишечника, а на поверхности клеток (это т.н. пристеночное пищеварение). В результате образуются моноса­хариды (глюкоза, фруктоза, галактоза), которые затем транспортируются через плоский кишечный эпителий в воротную систему крови.

Вса­сывание моносахаридов из кишечника происходит с помощью специальных бел­ков-переносчиков (транспортеров). Кроме того, глюкоза и галактоза транспортируются в энтероцит путем активного транспорта, зависимого от градиента концентрации ионов Na⁺. Он обеспечивает перенос глюкозы в энтероцит против ее гради­ента концентрации. Энергия, необходимая для этого активного транспорта, обеспечивается Nа⁺/К⁺-АТФазой. Это обеспечивает всасывание глюкозы и галактозы даже при низкой концентрации в кишеч­нике.

В отличие от глюкозы и галактозы фруктоза транспор­тируется системой, не зависящей от ионов Na⁺. На этом осно­вана возможность лечения синдрома нарушенного всасывания глюкозы и галактозы.

Рис. 14.1. Схема переваривания углеводов [по Е.С. Северину, 2000].

Крахмал частично переваривается в полости рта под действием амилазы слюны, расщепляющей 1-4-гликозидные связи. Амилаза слюны инактивируется в желудке, так как оптимальное значение рН для ее активности составляет 6,7. Панкреатическая амилаза, расщепляющая 1-4-гликозидные связи, продолжает гидролиз крахмала в тонкой кишке, способствуя образованию дисахаридов мальтозы и изомальтозы. Далее мальтоза и изомальтоза вместе с другими пищевыми дисахаридами гидролизуются специфическими глюкозидазами на поверхности клеток кишечника (возможно, и внутри клеток) до соответствующих мономеров.

Рис. 14.2. Схема всасывания углеводов в кишечнике [по Dawn В., Marks, 1996], объяснение в тексте.

Из этих простых сахаров глюкоза по своей распространенности в качестве углеводного компонента пищи намного превосходит все остальные.

Поскольку внутри клеток свободная глюкоза как таковая практически отсутствует, вся поглощаемая тканями глюкоза подвергается следующим основным метаболическим превращениям:

• накопление в виде гликогена;

• окисление через анаэробный гликолиз (путь Эмбдена-Мейергофа) до пирувата и лактата;

• окисление через цикл трикарбоновых кислот (цикл Кребса) или в меньшей степени через пентозный цикл до СО₂;

• превращение в жирные кислоты и накопление в виде триглицеридов;

• высвобождение из клетки в виде свободной глюкозы.

Нарушения всасывания углеводов могут возникать при врожденной недостаточности специфического фермента или транспортной системы, необходимой для обмена определенного сахара. В том и другом случаях сахар накапливается в просвете кишечника, повышая осмолярность кишечного сока и тем дополнительно увеличи­вая всасываемость воды в просвет кишечника.

Общие признаки синдромов нарушения всасывания углеводов:

• диарея,

• вздутие живота после приема в пищу определенного сахара,

• кислая реакция кала (pH<6,0) - поскольку отдельные углеводы метаболизируются бактериями толстого кишечника до органических кислот,

• раздражительность,

• отставание в росте,

• отсутствие подъема сахара в крови после сахарной нагрузки,

• дефект определенного фермента в слизистой оболочке кишечни­ка.

Наследственная недостаточность сахаразы и изомальтазы проявляется, если в рацион ребенка добавляют сахарозу и крахмал, больные дети обычно неохотно едят сладкое.

Первичное нарушение всасывания глюкозы и галактозы встречается редко, проявляется вскоре после первого кормления профузной диареей, дегидратацией, ацидозом и гипогликемией.

Врожденная недостаточность лактазы. Гидролиз лактозы до глюкозы и галактозы опосредован лактазой ки­шечного эпителия. У детей с дефицитом этого фермента появляются стойкая диарея и гипотрофия. Нагрузка лактозой усиливает симптома­тику. Безлактозная диета устраняет ее.

В эту же группу входят:

• непереносимость сахарозы-изомальтозы,

• непереносимость лактозы без недостаточности лактазы (биохимия синдрома неизвестна),

• эссенциальная фруктозурия,

• наследственная непереносимость фруктозы (дефицит фрукто­зо-1-фосфатальдолазы). В этом случае после поступления фруктозы через 30 мин начинается рвота, пот, диарея и даже кома;

• недостаточность фруктозо-1,6-дифосфатазы.

В некоторых случаях встречается низкая активность лактазы вторичного характера, особенно при нарушении нейро-гуморальной регуляции, воспалении слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, отравлениях ядами типа монойодацетата и флоридзина, как следствие операций на ЖКТ.

Наследственные нарушения метаболизма фруктозы обусловлены дефектами ферментов: фруктокиназы, фруктозо-1-фосфатальдолазы и фруктозо-1,6-дифосфотазы.

Галактоземия - это результат нарушения обмена галакто­зы, обусловленное наследственным дефектом любого из трех ферментов, включающих галактозу в метаболизм (алактокиназа, галактозо-1-фосфатуридилтрансфераза (ГАЛТ), уридилфосфат-4-эпимераза).

Галактоземия вследствие недостаточности галактозил-1-фосфатуридилтрансферазы (ГАЛТ) известна наиболее хоро­шо. Заболевание проявляется очень рано, особенно тяжело протекает у детей, так как основным источником углеводов служит грудное молоко, содержащее лактозу. Ранними симп­томами являются рвота, диарея, дегидратация, снижение мас­сы тела, желтуха. Они появляются вскоре после рождения, как только ребенок начинает получать молоко.

В крови, моче и тканях повышается концентрация галак­тозы и галактозо-1-фосфата. В тканях глаза (в хрусталике) галактоза восстанавливается алдольредуктазой с образовани­ем галактитола (дульцит). Восстановление галакто­зы характерно и для нормального метаболизма, но протекает с небольшой скоростью. При галактоземии галактитол накап­ливается в стекловидном теле и связывает большое количество воды. Нарушается баланс электролитов, а чрезмерная гидра­тация хрусталика приводит к развитию катаракты, которая наблюдается уже через несколько дней после рождения. Катаракта может быть обнаружена только с помощью специаль­ных методов и не определяется при помощи простого офталь­москопа. Серьезные изменения наблюдаются в печени в связи с на­коплением галактозо-1-фосфата. Нарушаются функции печени и почек. Выявляются нарушения в клетках полушарий большо­го мозга и мозжечка, в тяжелых случаях - отек мозга, задер­жка умственного развития; возможен летальный исход.

Первой внутриклеточной реакцией, в которой участву­ет глюкоза, является ее фосфорилирование в глюкозо-6-фосфат гек­сокиназой и глюкокиназой. Нарушение этого процесса также небла­гоприятно сказывается на всасывании углеводов.

Дальнейший метаболизм глюкозо-6-фосфата идет по одному из 4-х возможных путей:

1. Аэробный гликолиз (основной).

2. Анаэробный гликолиз.

3. Пентозофосфатный цикл.

4. Синтез гликогена.

Аэробный гликолиз проходит 3 этапа:

1. Образование пирувата.

2. Окислительное декарбоксилирование пирувата (включает образование АцКоА).

3. Цикл трикарбоновых кислот (цикл Кребса), в который включается АцКоА и щавелево-уксусной кислоты (ЩУК), образуя лимонную кислоту. В конце из каждой молекулы глюкозы образуется 6 молекул СО₂.

На этапах метаболизма глюкозы запускается цепь ферментов тканевого дыхания, первым из которых является НАД-зависимая дегидрогеназа. Дыхательная цепь срабатывает 10 раз за цикл, перенося 2Н⁺ на внешнюю сторону митохондриальной мембраны, а 2 электрона - на внутреннюю, что сопровождается выделением энергии, достаточной для синтеза 3-х молекул АТФ, т.е. всего 30 молекул АТФ за цикл.

Переход ФАД в ФАД Н₂ дает укороченную цепь тканевого дыхания с 4-мя молекулами АТФ. Этот процесс, окислительное фосфорилирование сопряженное с дыханием, дает всего 34-е молекулы АТФ. Субстратное фосфорилирование еще 6 молекул АТФ.

Итого 40 молекул АТФ минус 2 молекулы (затраченные на фосфорилирование глюкозы) = 38 молекул АТФ и 6 молекул СО₂ на 1-ую молекулу глюкозы. КПД около 44%.

Рис. 14.3. Цикл трикарбоновых кислот (цикл Кребса) [по Т.Т. Березову, Б.Ф. Коровкину, 1998].

Рис. 14.4. Образование 38 молекул АТФ в результате окисления 1 молекулы глюкозы [по Б. Гринстейн, А. Гринстейн, 2000].

Анаэробный гликолиз совпадает до стадии пирувата. Далее вместо окислительного декарбоксилирования пируват подвергается восстановлению, приняв на себя 2Н⁺ от дегидрогенозы НАД Н₂ с образованием лактата (молочной кислоты). Катализирует лактатдегидрогеназа. В эритроцитах только анаэробный гликолиз и большое значение в работающих мышцах. Эффективность - 2-е молекулы АТФ на 1-у молекулу глюкозы.

Рис. 14.5. Последовательность реакций гликолиза [по Т.Т. Березову, Б.Ф. Коровкину, 1998]. 1 - гексокиназа; 2 - фосфоглюкоизомераза; 3 - фосфофруктокиназа; 4 - альдолаза; 5 -триозофосфатизомераза; 6 - глицеральдегидфосфатдегидрогеназа; 7 -фосфоглицераткиназа; 8 - фосфоглицеромутаза; 9 - енолаза; 10 - пируваткиназа; 11 - лактатдегидрогеназа.

Пентозофосфатный путь - окислительная ветвь образует 2 молекулы НАДФ Н₂ (необходимый для биосинтеза жирных кислот, холестерина и т.д.). В неокислительной ветви – рибозо-5-фосфат, который используется для синтеза РНК, ДНК, АТФ, КоА, НАД и ФАД.

Рис. 14.6. Схема пентозофосфатного пути метаболизма углеводов [по Т.Т. Березову, Б.Ф. Коровкину, 1998].

Глюконеогенез. Синтез глюкозы из неуглеводных продуктов; в первую очередь лактат и пируват, гликогенные аминокислоты, глицерол и ряд др. соединений. Т.е. предшественниками глюкозы может быть пируват или любое соединение, превращающееся в процессе катаболизма в пируват или один из промежуточных продуктов цикла Кребса.

Нарушения депонирования углеводов. После приема пищи большая часть глюкозы, метаболизирующейся в печени, превращается в гликоген, который при первой необходимости служит готовым источником глюкозы. Однако общее содержание его в печени довольно ограничено (в среднем 70-100 г) и способно обес­печить потребности организма в глюкозе в течение не более 8-12 часов.

Реакция образования гликогена зависит от активности гликогенсинтетазы, которая, в свою очередь, находится в обратной в зависимости от внутриклеточного уровня цАМФ.

До сих пор нет ясности в вопросе, опосредована ли активность гликогенсинтетазы главным об­разом гормонами (например, инсулином, глюкагоном или адреналином - первый ее повышает, два остальных - понижают) или субстратом, т.е. глюкозой.

Рис. 14.7. Синтез и распад гликогена [по Е.С. Северину, 2000]. 1, 2, 3, 4, 5 - реакции синтеза гликогена; 6, 7, 8 - реакции распада гликогена.

Снижение синтеза гликогена отмечается при миастении, гипок­сии, тогда как повышенный распад наблюдается при охлаждении, пе­регревании, боли, судорогах, эмоциональном стрессе.

Выделяют т.н. агликогеноз - наследственное заболевание, вызванное дефектом гли­когенсинтетазы. В печени почти или полностью отсутствует глико­ген, выражена гипогликемия.

Следует сказать, что гликогенолиз контролируется ферментом фосфорилазой, которая, подобно гликогенсинтетазе, существует в неактивной форме и должна активироваться.

Гликогенолиз в печени и мышечной ткани приводит к образованию различных продук­тов: в печени - к образованию свободной глюкозы, в мышцах - к высвобождению лактата и пирувата, поскольку глюко­зо-6-фосфат не может превращаться в глюкозу, а вступает на глико­литический путь.

Гликогенолиз может рассматри­ваться как средство адаптации только к острым потреб­ностям организма в глюкозе. В условиях длительного дефицита глюкозы (голодание, нару­шение реабсорбции глюкозы в почках, диабет) в ход идет другой, бо­лее продолжительный механизм – глюконеогенез. Единственной другой тканью (помимо печени), в которой возможен глюконеогенез и превращение глюко­зо-6-фосфата в глюкозу, является корковый слой почек.

Особую группу представляют болезни накопления гликогена, или гликогенозы. В основе этой патологии лежит энзиматический дефект, который проявляется необычной структурой гликогена или его избыточным на­коплением в печени, почках, нервной системе. Характерны гепатоспленомегалия, задержка роста. Наиболее часто встречаются 6 типов гликогенозов.

I тип (гликогеноз Гирке) - следствие дефицита глюкозо-6-фос­фатазы. Встречается наиболее часто, проявляется гипогликемией, накоплением гликогена в печени и почках, ацидозом (за счет накопле­ния лактата) и гепатоспленомегалией. Больные отличаются малым рос­том.

II тип (гликогеноз Помпе) - обусловлен дефектом кислой аль­фа-1,4-глюкозидазы. Отличается от других гликогенозов тем, что дефектным становится лизосомальный фермент. Проявляется генерализо­ванным накоплением гликогена, поражением печени, почек, нервной системы, гипертрофией миокарда. Болезнь быстро прогрессирует и никакое лечение не в состоянии предотвратить смерть больного.

III тип (лимитдекстриноз, болезнь Кори, Болезнь Форбса) - вы­зывается дефицитом амило-1,6-гликозидазы. Больным свойственны ге­патомегалия, мышечная, слабость, гипогликемия натощак, "кукольное личико". Течение относительно доброкачественное.

IV тип (амилопектиноз, болезнь Андерсена) - редко встречающа­яся тяжелая форма гликогенозов. Для нее характерен цирроз печени с желтухой и печеночной недостаточностью, развивающийся в грудном возрасте. Отложение гликогена генерализованное, гликоген струк­турно изменен с очень длинными наружными ветвями. До сих пор не предложено никакого лечения, кроме симптоматического.

V тип (недостаточность миофосфорилазы, болезнь Мак-Ардла) - вызван дефицитом фосфорилазы, активирующей бета-киназу в мышцах и печени. Интересна история этого заболевания. Первый случай был расценен как психосоматическое нарушение. У больного в покое от­сутствовали какие бы то ни было симптомы, но даже после умеренной нагрузки возникали боли в мышцах. Первые проявления болезни воз­никают обычно в 25-30 лет. Печень не поражается, структура глико­гена нормальна, нет смертельных исходов, т.к. гамма-амилаза сов­местно с амило-1,6-гликозидазой расщепляют гликоген до глюкозы. Единственный признак - миастения, особенно после физической ак­тивности.

VI тип (недостаточность печеночного фосфорилазного комплекса, болезнь Херса) - дефект печеночной фосфорилазы, ведущий и избыточному накоплению нормального гликогена в печени. Отмечают гепа­томегалию, легкое замедление темпов роста. Прогноз для жизни хо­роший, умственное развитие нормальное.

Достаточно редко встречается гликогеноз VII типа (дефект мышечной фосфофруктокиназы, болезнь Терье), схожий с болезнью Мак-Ардла и проявляющийся нарастанием уровня лактата и пирувата в крови после мышечной работы.

Этиология и патогенез гипогликемических состояний.

Регуляция уроня глюкозы в крови

В норме уровень глюкозы в плазме крови колеблется в пределах 3,3-5,5 мМоль/л – нормогликемия. Снижение ниже 3,3 мМоль/л – гипогликемия. Повышение выше 5,5 мМоль/л - гипергликемия. Снижение менее 2,7 мМоль/л - гипогликемическая кома. Увеличение более 8,8 мМоль/л – глюкозурия. Увеличение более 22 мМоль/л - гипергликемическая кома.

Инсулин  полипептидный гормон, состоящий из 2-х полипептидных цепей, обоз­начаемых как А- и В-цепи, соединенные двумя дисульфидными мости­ками. Полная молекула содержит 51 аминокислоту с молекулярной массой 5800.

Рис. 14.8. Молекулы проинсулина и инсулина. Показаны последовательность аминокислот в моле­куле проинсулииа, А- и В-цепи молекулы активного инсулина. Расщепление дипептидных связей ведет к образованию молекулы инсулина и неактивного С-пептида [по В.М. Кэттайл, Р.А. Арки, 2001].

Инсулин синтезируется бета-клетками в виде одноцепочечного предшественника – проинсулина (путем отщепления С-пептида), а тот, в свою очередь, из препроинсулина.

К стимуляторам синтеза и секреции инсулина относятся: глюкоза, манноза, лейцин, СТГ, глюкагон, глутаминовая кислота, секретин. Адреналин ингибирует синтез инсулина.

Рис. 14.9. Строение островкового аппарата поджелудочной железы.

В нормальных островках бетта-клетки составляют 60%, аль­фа-клетки - 25% (глюкагон) и дельта-клетки - 10% (соматостатин). Островок Лангерганса представляет собой маленький орган, все клетки которого координированно отвечают на стимулы извне и собственные паракринные влияния.

Главная функция инсулина  регуляция метаболизма белков, жиров, углеводов. Это анаболический гормон. Суммарно инсулин снижает уровень глюкозы в крови.

Его эффекты на мышцы, печень и жировую ткань:

• стимуляция захвата клетками глюкозы, аминокислот, жирных кислот;

• усиление синтеза гликогена (гликогеногенез в печени и мышцах);

• усиление синтеза жиров - липогенез (ожирение при 2 типе СД), есть сведения, что тормозит липазу, но при 2 типе СД ожирение по андроидному типу (жир легко запасается и легко расщепляется), т.к. активируется липогенез и не тормозится липолиз;

• усиление синтеза белков (протеиногенез);

• стимуляция гликолиза;

• торможение глюконеогенеза и распада гликогена (гликогенолиза), белков и триглицеридов.

50% инсулина распадается в печени под действием инсулиназы, поэтому при патологии печени развивается гиперинсулинемия.

Контринсулярные гормоны (увеличивают уровень глюкозы в крови);

1. Глюкагон (-клетки островков Лангерганса поджелудочной железы):

   • ускоряет гликогенолиз и глюконеогенез в печени;

   • тормозит синтез белка и ускоряет протеолиз.

2. Глюкокортикостероиды (глюкокортикоиды) и актг:

• ускоряют глюконеогенез;

• активируют гликогенолиз.

3. Адреналин:

• активирует гликогенолиз,

• активирует липолиз (ЖК - антагонисты инсулина)

4. СТГ:

• активирует инсулиназу,

• конкурирует с инсулином за рецепторы.

5. Соматостатин:

• угнетает синтез инсулина и гликогена.

Гипогликемия – снижение концентрации глюкозы в плазме ниже нижней границы нормы.

Гипогликемия представляет собой снижение уровня глюкозы плазмы до таких значе­ний, когда появляются клинические симптомы, исчезающие после нормализации снижения глюкозы.

Скорость развития гипогликемии зави­сит от пола больного, быстроты снижения уровня глюкозы, исходного содержания глюкозы.

В среднем принято считать, что гипогликемия развивается при снижении уровня глюкозы до 2,5-3,0 ммоль/л.

Классификация, основанная на характерис­тике условий, в которых развивает гипогликемия. С этих позиций можно выделить 3 основные виды гипогликемий:

I - гипогликемия натощак:

а) инсулинпродуцирующая опухоль бетта-клеток;

б) гипогликемия поврежденных с кетозом.

II - гипогликемия после еды:

а) спонтанная реактивная гипогликемия;

б) ранние стадии сахарного диабета.

III - индуцированная гипогликемия:

а) алкогольная гипогликемия;

б) передозировка инсулина.

Гипогликемия натощак характеризуется неэффективностью поддержания нормального уровня глюкозы в условиях воздержания от пищи.

В состоянии натощак глюкоза в организме человека потребляется почти исключительно мозгом. Небольшие количества ее потребляются также форменными элементами крови. Совершенно иная ситуация скла­дывается в инсулинзависимых тканях, таких, как мышцы и жировая ткань, которые практических не потребляют глюкозу при голодании, длящемся 12 ч и более. Если голодание продолжается более 12-14 часов, то включаются дополнительные механизмы поддержания нормогли­кемии. Мозг утилизирует глюкозу со скоровстью 125 г/сут, поэтому запасов гликогена в печени явно недостаточно. На помощь приходит глюконеогенез и липолиз с последующим окислением жирных кислот и прогрессивным повышением в плазме уровня кетоновых тел (бета-ок­симасляная кислота, ацетон и ацетоуксусная кислота). При более дли­тельном голодании (дни и недели) в ход идут запасы белка, что неминуемо приводит к смерти (если вовремя не остановиться).

Таким образом, поддержание нормогликемии в состоянии натощак за­висит от 3-х основных факторов:

• гормональной среды, характеризующейся исходным или сниженным уровнем инсулина и исходным или повышенным уровнем глюкагона, СТГ и кортизола;

• печени, в которой не нарушены процессы гликогенолиза и глюконеогенеза;

• субстратов процессов глюконеогенеза.

Следовательно, гипогликемию натощак можно подразделить на эн­докринную, печеночную и субстратную.

Итак, гипогликемия натощак подразделяется:

1. Эндокринная

а) Избыток инсулина или инсулиноподобных факторов:

• островковоклеточные опухоли, продуцирующие инсулин;

• внепанкреатические опухоли, вызывающие гипогликемию.

б) Дефицит СТГ:

• гипопитуитаризм;

• изолированный дефицит СТГ.

в) Дефицит кортизола:

• гипопитуитаризм;

• изолированный дефицит АКТГ;

• Аддисонова болезнь.

2. Печеночная

а) болезни накопления гликогена;

б) дефицит ферментов глюконеогенеза;

в) острый некроз печени:

• отравления;

• вирусный гепатит.

г) застойная сердечная недостаточность.

3. Субстратная

а) гипогликемия беременных;

б) гипогликемия новорожденных с кетозом;

в) уремия;

г) алиментарная недостаточность.

4. Прочие причины

а) аутоиммунная инсулиновая гипогликемия.

Островковоклеточные опухоли поджелудочной железы вызывают гипогликемию за счет гиперпродукции инсулина. Состоит опухоль из гроздьев типичных бета-клеток. Патогенез гипогликемии у таких больных сводится либо к абсолютному повышению уровня инсулина в плазме натощак или во время физической работы, либо к отсутствию снижения уровня инсулина, которое в таких условиях происходит в норме.

Гипогликемия при дефиците гормонов обусловлена снижением или отсутствием их контринсулярного эффекта.

Гипогликемия при заболеваниях печени была частично нами уже рассмотрена (гликогенозы). Следует отметить, что это состояние встречается, и нередко, при вирусных гепатитах и тяжелых токси­ческих поражениях печени.

Помимо снижения уровня инсулина, присутствия регуляторных гормонов и сохранности глюконеогенеза в печени, продукция глюкоза натощак требует и присутствия субстратов-предшественников, особенно аланина. У здоровых лиц скорость высвобождения аланина из мышц определяет скорость глюконеогенеза при голодании.

Гипогликемия после еды, или реактивная гипогликемия - это состояние можно определить как уменьшение содержания глюкозы в плазме в период перехода от состояния сытости к состоянию голода, достаточное для появления субъективных жалоб. Предполагают, что гипогликемия после еды может быть обусловлена либо отсутствием адекватного снижения утилизации глю­козы по мере уменьшения уровня глюкозы в плазме, либо неадекват­ностью поглощения глюкозы печенью и периферическими тканями.

В этой группе выделяют

• идиопатическую (функциональную) гипогликемию,

• алиментарную гипогликемию,

• гипогликемию на ранних стадиях сахарного диабета.

Идиопатическая (функциональная) гипогликемия встречается чаще у женщин 25-35 лет, больные внешне не отличаются от здоровых. Жалобы достаточно неспецифичны - тошнота, слабость, сердцебиение. Симптомы эти могут существовать годами, не прогрессируя.

Алиментарная гипогликемия наблюдается иногда у больных с операциями на ЖКТ. Гипогликемия выражена больше, чем у больных с идиопатической гипогликемией. Считают, что гипогликемия у них обусловлена кишечными, а не панкреатическими дефектами.

Давно известно, что гипогликемия после еды может быть прояв­лением инсулиннезависимого СД (II типа, диабета взрослых). У таких больных натощак уровень глюкозы находится в пределах нормы, но рано повышается вследствие недостаточной секреции инсу­лина и отмечается поздняя гиперинсулинемия.

Из других причин гипогликемию после еды наблюдали при ожире­нии, почечной глюкозурии и различных гормондефицитных состояниях.

Индуцированные гипогликемии возникают при:

• передозировке инсулина и других ССП;

• приеме алкоголя;

• врожденных дефектах метаболизма.

Алкогольная гипогликемия распространена среди пьющих, но мало или совсем не закусывающих лиц. Синдром развивается спустя 6-24 часа после алкогольного эксцесса и поэтому запах алкоголя может не ощущаться.

Механизм развития алкогольной гипогликемии, вероятно, заклю­чается в уменьшении продуцирования глюкозы печени из-за угнетения алкоголем глюконеогенеза (снижение использования лактата и алани­на).

Клинические проявления гипогликемии обусловлены двумя факто­рами: 1) снижением уровня глюкозы в головном мозге (нейрогликопе­ния); 2) стимуляцией симпатоадреналовой системы.

Нейрогликопения проявляется головной болью, утомляемостью, помрачением сознания, галлюцинациями, судорогами и комой.

Симптомы адренергической стимуляции включают сердцебиение, возбуждение, потливость, дрожь и чувство голода. Они появляются раньше, чем все прочие, предупреждая о надвигающейся коме. Прис­туп можно оборвать, приняв глюкозу или углеводсодержащую пищу.

Лечение гипогликемии заключается в замедленном введении 50-70 мл 40% раствора глюкозы, можно повторно.

39. – Сахарные диабеты. Виды. Этиология, сходства и отличия патогенеза различных видов сахарных диабетов. Диагностические критерии.

Классификация диабетов

Сахарный диабет (общее важнейшее звено – гипергликемия)

• Юношеский, I тип, инсулинзависимый (основное звено патогенеза – недостаток инсулина).

• Старческий (пожилых), II тип, инсулинонезависимый, (инсулинорезистентный) (основное звено патогенеза – дефект рецепторов к инсулину в клетках).

Несахарный диабет

Центральный или гипоталамический (недостаток АДГ).

Почечный (дефект рецепторов клеток почечных канальцев к АДГ)

Почечный (болезнь Фанкони, почечная глюкозурия) - ферментопатия в клетках почечных канальцев с нарушением реабсорбции глюкозы.

Сахарный диабет представляет собой хроническое нарушение всех видов обмена веществ (преимущественно углеводного), обусловленное абсолютной или относительной инсулиновой недостаточностью и характеризующееся стойкой гипергликемией.

Сахарным диабетом страдают около 2% всего населения Земли и с каждым годом эта цифра увеличивается.

Этиология сахарного диабета. Считают, что он представляет собой гетерогенную группу расстройств с различ­ной этиологией.

Основными идентифицированными этиологическими факторами являются:

1. Наследствен­ность.

Можно утверждать, что генетические факторы играют роль в раз­витии всех клинических форм спонтанного диабета, но каждый из них характеризуется специфическим способом наследования, чаще всего это полигенное наследование.

Предрасположенность к диабету I типа связана с локусом HLA-D на коротком плече 6-й хромосомы. Этот участок обусловливает иммунологические реакции. Повреждение генов этой области создает предрасположенность к аутоиммунной деструкции бета-клеток, вызываемой факторами внешней среды, соче­тание которых в каждом отдельном случае может быть различным.

2. Аутоиммунные процессы.

У больных инсулинзависимым сахарным диабетом часто обнаруживаются антитела к белкам бета-клеток, что указывает на аутоиммунный компонент патогенеза заболевания. Эти антитела принадлежат к классу Ig G и являются органоспецифическими.

3. Вирусные инфекции.

Бета-клетки могут избирательно поражаться бета-тропными вирусами (типа Коксаки, кори, эпидемического паротита и т.д.), что подтверждается сезонными колебаниями частоты развития сахарного диабета I типа, прямой передачей сахарного диабета от человека экспериментальным животным и гистоморфологической картиной на посмертной аутопсии.

4. Питание.

Обращает внимание частое сочетание сахарного ди­абета и ожирения. Особенно эта связь характерна для диабета II типа. У генетически предрасположенных лиц с ограниченной способ­ностью секретировать инсулин развитие ожирения создает такие пот­ребности в гормоне, которые превышают секреторную способность бе­та-клеток и приводят к развитию сахарного диабета.

Таблица 14.1.

Дифференциальная диагностика диабетов

40. - Патоге­нез сахарного диабе­та 1 и 2 типа. Изменения белкового, липидного и водно-солевого обмена при сахаоном диабете. Диабетические комы. Понятие метаболического Х-синдрома.

Патоге­нез сахарного диабе­та. Основой, вокруг развертываются все звенья сахарного диабета, является дефицит инсулина.

1. Гипергликемия вызвана нарушением транспорта глюкозы в клетки.

2. Чувство жажды (полидипсия) обусловлена гиперосмолярностью крови, дегидратация клеток.

3. Глюкозурия и полиурия развиваются после преодоления почечного порога для глюкозы (8,8 мМоль/л).

4. Полифагия вызвана энергодефицитом.

Рис. 14.10. Механизм образования кетоновых тел. Непрерывными линиями обозначены реакции образования кетоновых тел, пунктиром - этапы превращения ацил-КоА в ацетил-КоА [по А.Г. Мазовецкому, В.К. Великову, 1987].

5. Кетонемия и кетонурия обусловлена «перекосом» в сторону использования в качестве источника энергии липидов. Образующийся при этом Ацетил-КоА не сгорает полностью в ЦТК («жиры сгорают в пламени углеводов»), и часть его идет на синтез кетоновых тел → из кетоновых тел синтезируется холестерин (атеросклероз).

6. Нарушение кислотно-основного состояния в виде ацидоза связаны с кетоацидозом

7. Отрицательный азотистый баланс возникает вследствие глюконеогенеза из аминокислот.

8. Гиперосмотическая дегидратация - в связи с выделением с мочой глюкозы, кетоновых тел, азотсодержащих соединений, Na⁺. Клеточная дегидратация (мозг  диабетическая кома) из-за гиперосмолярности плазмы.

9. Накопление гликозилированного гемоглобина (гликогемоглобина). Это гемоглобин, в котором молекула глюкозы конденсируется с бета-концевым валином бета-цепи молекулы гемоглобина А  гемическая гипоксия.

10. Диабетическая микроангиопатия чаще всего проявляются поражениями капилляров почек и сетчатки глаза. В основе этих состояний лежат биохимические изменения при са­харном диабете. Базальная мембрана клубочков при сахарном диабете содержит избыточное количество гликопротеинов. Более того, в поч­ках возрастает активность фермента глюкозилтрансферазы, ответс­твенной за модификацию гликопротеинов. Избыточное гликозилирова­ние белков (гемоглобина, альбумина и других) приводит к их повы­шенному отложению в микроциркуляторном русле, что и проявляется в виде микроангиопатии.

11. Диабетическая нейропатия может затрагивать деятельность прак­тически любой системы организма и имитирует многочисленные невро­логические заболевания. В процесс могут вовлекаться чувствитель­ные, двигательные и вегетативные нервы. Нейропатия может проте­кать с демиелизацией волокон или без нее. Вегетативная дисфункция при сахарном диабете, как правило, проявляется постуральной гипо­тензией, импотенцией, нарушениями функции ЖКТ и т.д. Несомненно, что свой вклад вносит сорбитоловый путь метабо­лизма глюкозы. Гипергликемия активирует его, что приводит к накоплению сорбитола и фруктозы и тем самым к осмотическим сдвигам во внутриклеточной среде. Последнее сопровождается гипоксией нервных клеток и нарушени­ем их функции.

Нарушение нервной проводимости при сахарном диабете может быть связано со снижением уровня миоинозитола в нервной ткани. Это циклический гекситол, синтезируемый в нервной ткани из глюкозы и необходимый для синтеза фосфолипидов клеточной мембраны.

Показано, что при сахарном диабете нарушается аксоплазматический ток, т.е. транспорт белков и нейромедиаторов из тела клетки по аксонам различной длинны.

12. Нефропатия – нарушение кровоснабжения почек.

Нарушения обмена веществ, которые инициирует дефицит инсулина при сахарном диабете.

Углеводный обмен: снижается способность печени утилизировать глюкозу, резко повышается гликогенолиз и глюконеогенез (последний за счет активации цикла Кори, связывающего его с гликолизом), снижается активность цикла Кребса и пентознофосфатного окисления глюкозы, зато возрастает использование глюкозы в биосинтезе гли­копротеинов и сорбитоловом пути окисления. Последние представляют альтернативные пути метаболизма глюкозы, имеющие важное значение в патогенезе осложнений сахарного диабета.

Жировой обмен: сахарный диабет сопровождается значительным "опустошением" жировых депо, т.е. активацией липолиза (процесс, который контролируется инсулинзависимой липазой). В результате может возникнуть вторичная гипертриглицеридемия. В печени увели­чивается содержание жиров, большую часть которых она способна окислять только до уровня ацетил-КоА. Затем двухуглеродные фрагменты образуют ацетоуксусную, бета-оксимасляную кислоту и ацетон.

Эти вещества и носят собирательное название кетоновых тел. Присутствуя в избыточных количествах, они усугубляют метаболический ацидоз, ацетон же способствует появлению у больного характерного фруктового запаха при дыхании. На фоне повышения продукции кето­новых тел увеличивается образование триглицеридов в печени, что приводит к ее жировой дистрофии. Образуемые в печени ацетоацетат и бета-ок­симасляная кислота попадают в кровь и циркулируют в отношении 1:3. Они подвергаются окислению в мышечной ткани и частично ути­лизируются клетками мозга как альтернативный глюкозе энергосубс­трат.

Атеросклероз у больных сахарным диабетом развивается раньше обычного. Более того, принято считать, что сахарный диабет сопро­вождается ускоренным старением организма. Предполагают, что ате­росклероз при этом может быть усилен по крайней мере тремя путями:

• под действием избыточного количества СТГ может усиливаться пролиферация гладкомышечных клеток;

• повышенный синтез тромбоксана способствуют адгезии тромбоцитов и выделению митогена;

• при диабете как одно из проявлений характерной липемии повышен уровень ЛПНП и снижению содержания ЛПВП. В результате пагубный эффект ЛПНП усиливается.

Рядом с геном инсулина обнаружен участок ДНК, состоящий из 2500 пар оснований (U-аллель), который служит постоянным генети­ческим маркером предрасположенности к атеросклерозу не только при типе II, но при типе I, а также у лиц без диабета. Таким образом, предрасположенность к атеросклерозу может быть генетической и реализоваться у больных сахарным диабетом чаще, чем у лиц без него.

Рис. 14.11. Липидный обмен при сахарном диабете. Пояснения в тексте [по А.Ш. Зайчику, Л.П. Чурилову].

Белковый обмен: снижается синтез белка и повышается его ката­болизм, прежде всего в инсулинчувствительных тканях (мышцах). Этот процесс сопровождается потерей организмом азота, а также вы­ходом К⁺ и других внутриклеточных ионов в кровь с последующей экс­крецией К⁺ с мочой.

Таким образом, дефицит инсулина характеризуется невозмож­ностью восстановления или увеличения запасов энергетических ве­ществ в организме при потреблении пищи.

Рис. 14.12. Белковый обмен при сахарном диабете. Пояснения в тексте [по А.Ш. Зайчику, Л.П. Чурилову].

При инсулинорезистентности развивается метаболический Х-синдром, который включает тканевую инсулинорезистентность (в основном мышцы) с компенсаторной гипергликемией, дислипопротеинемия с накоплением атерогенных липидов, артериальную гипертонию и ожирение. Первична инсулинорезистентность. Синдром играет ведущую (или важнейшую) роль в патогенезе сахарного диабета II типа, гипертонической болезни, атеросклероза, ИБС и ИБМ.

Дислипопротеинемия связана с влиянием инсулина на обмен липидов и приводит к увеличению в крови ХС ЛПОНП (реже общего ХС и ХС ЛПНП) и понижение уровня ХС ЛПНП. Это приводит к росту атерогенности крови и ускорению развития атеросклероза.

Повышение АД при инсулинорезистентности связано с эффектами инсулина: активацией симпато-адреналовой системы, увеличение почечной реабсорбции натрия и воды (особенно при сочетании с ожирением), стимуляция факторов клеточного роста (миокард, сосудистая стенка), нарушение трансмембранных ионных механизмов (внутриклеточное накопление натрия и кальция и уменьшение К с усилением прессорных эффектов норадреналина и ангиотензина)

Диабетическая кетоацидотическая кома - является следствием абсолютной или относительной инсулиновой недостаточности и резкого снижения утилизации глюкозы тканями организма. Чаще всего она развивается у больных ИЗД, характеризующимся, как правило, тяжелым лабильным течением.

Содержание глюкагона в сыворотке крови при диабетическом кетоацидозе повышено и наблюдается тесная связь между повышением в крови уровня глюкагона и увеличением концентрации глюкозы и кетокислот. Контринсулярные гормоны, в особенности глюкагон, повышают глюконеогенез, гликогенолиз, липолиз и продукцию в печени кетоновых тел.

Липолиз усиливается настолько, что концентрация триглицеридов, фосфолипидов, холестерина и НЭЖК нередко увеличивается на 50%. Массивное поступление липидов в печень сопровождается ее жировой инфильтрацией и увеличением размеров. Жирные кислоты являются источником энергии преимущественно для мышц, а кетоновые тела – для мозга. Липолиз и протеолиз стимулируются глюкокортикоидами, катехоламинами, СТГ и глюкагоном.

Жирные кислоты метаболизируются в печени до ацетил-КоА, который полностью окисляется до СО₂ и Н₂О к цикле Кребса или используется для синтеза жирных кислот в процессах липогенеза. При нормальных условиях только небольшая его часть превращается в ацетоацетил-КоА, ацетоуксусную кислоту и в b-гидроксимасляную кислоту. Ацетоуксусная кислота в свою очередь превращается в ацетон. При диабете и особенно при кетоацидотической коме усиленный распад жиров и повышение их поступления в печень приводят к образованию избытка ацетил-КоА и усиленному кетогенезу.

Развивается и аминокислотный дисбаланс, так как в плазме крови повышается концентрация кетогенных аминокислот (лейцин, изолейцин, валин) при относительном снижении уровня глюкогенных аминокислот (глицин, серин, аланин, глутамин), котрые расходуются на глюконеогенез.

Рис. 14.13. Патогенез диабетического кетоацидоза (ДКА). Диабетический кетоацидоз начинается с недостаточности инсулина. Увеличение концентрации глюкозы, происходящее в результате этого, вместе с усилением катаболизма белков и липолиза ведут к дегидратирующему диурезу, истощению электролитов, тяжелой гипергликемии и выраженному ацидозу. Для коррекции этого состояния не­обходима заместительная терапия инсулином, электролитами и жидкостью [по В.М. Кэттайл, Р.А. Арки, 2001].

Массивное поступление в печень кетогенных субстратов (липидов и аминокислот) способствуют нарастанию кетогенеза при декомпенсации диабета. Прогрессирующее накопление в крови кетоновых кислот вызывает истощение ее щелочных резервов, в результате чего происходит снижение рН крови и развивается метаболический ацидоз, т.е. кетоацидоз.

Патогенез расстройств сознания и других психоневрологических симптомов диабетической комы до конца не ясен. Эти нарушения принято связывать со следующими факторами:

1) токсическим действием на мозг избытка кетоновых тел;

2) ацидозом ликвора спинномозговой жидкости (возможно, внутриклеточным ацидозом в ЦНС);

3) дегидратацией клеток мозга;

4) гиперосмолярностью внутриклеточного пространства в ЦНС;

5) гипоксией ЦНС вследствие снижения 2,3-дифосфоглицерофосфата;

6) снижением содержания ГАМК в ЦНС.

Гиперосмолярная (некетонемическая) диабетическая кома встречается чаще у лиц, страдающих ИНЗД легкой или средней тяжести, получающих только диетотерапию или сахароснижающие пероральные препараты. Способствуют развитию гиперосмолярной комы различные инфекции (пневмония, пиелит, цистит и др.), острый панкреатит, ожоги, инфаркт миокарда, охлаждение, невозможность утолить жажду (у одиноких престарелых больных, прикованных к постели).

Отсутствие кетоацидоза при гиперосмолярной коме связано с тем, что, с одной стороны, при данной патологии выявляется остаточная секреция инсулина, которая недостаточна для того, чтобы ликвидировать гипергликемию, но вполне достаточна, чтобы ингибировать липолиз, а с другой – чувствительность к инсулину периферических тканей отличается от таковой при кетоацидозе.

Пусковым моментом водно-электролитных нарушений при этом виде комы является гипергликемия, сопровождающаяся повышением осмотического давления в сосудистом русле. Для сохранения изоосмолярности сред начинается компенсаторное перемещение жидкости из клеток и внеклеточного пространства в сосудистое русло. Одновременно развивается глюкозурия и как следствие ее – полиурия, так как высокое осмотическое давление первичной мочи препятствует обратному всасыванию воды в почечных канальцах. Этот так называемый осмотический диурез ведет к массивной потере не только воды, но и электролитов, прежде всего ионов Na⁺, K⁺, CI⁺, HCO₃.

Восстановление изоосмолярности между тремя пространствами происходит не за счет снижения гиперосмолярности в сосудистом русле, а за счет клеточной дегидратации и повышения внутриклеточного осмотического давления.

В сравнении с кетоацидозом при гиперосмолярной коме отмечается повышенная склонность к различным гемокоагуляционным нарушениям, особенно к таким, как диссеминированная внутрисосудистая коагуляция (ДВС-синдром), артериальные и венозные тромбозы.

Лактатацидотическая кома встречается при диабете значительно реже, чем кетоацидоз и гиперосмолярная кома. Лактатацидоз может сочетаться с кетоацидозом или гиперосмолярной комой. Иногда он развивается на фоне приема бигуанидов (фенформина и адебита) у больных с сердечной и почечной недостаточностью, заболеваниями печени, легких, а также при шоке, кровопотере, сепсисе.

Известно, что печень способна метаболизировать около 3400 ммоль молочной кислоты в сутки. Но при перечисленных выше состояниях, сопровождающихся значительной тканевой гипоксией, образование молочной кислоты превалирует над процессами ее утилизации. Развитию лактатацидоза способствует также парентеральное введение жидкостей, содержащих фруктозу, сорбит или ксилит.

Общая схема лечения диабетический комы включает:

• ликвидацию инсулиновой недостаточности и нормализацию углеводного обмена;

• оптимально быструю регидратацию организма;

• восстановление нормального вне- и внутриклеточного электролитного состава;

• восстановление запасов глюкозы (гликогена) в организме;

• восстановление нормального кислотно-основного равновесия (КОР);

• диагностику и лечение заболеваний или патологических состояний, вызвавших диабетическую кому;

• проведение комплекса лечебных мероприятий, направленных на восстановление и поддержание функций внутренних органов (сердца, почек, легких и др.).

Гипогликемическая (инсулиновая) кома развивается у больных СД при введении избыточной дозы инсулина или сульфаниламидов (особенно в сочетании с салицилатами, алкоголем) на фоне недостаточного потребления углеводов с пищей или при наличии инсулиномы.

Гипогликемическую кому, безусловно, определяет нейрогликопе­ния (снижением уровня глюкозы в головном мозге). В основе патогенеза гипогликемической гипоксии лежит энергетическое голодание нейронов, дезорганизация окислительно-восстановительных процессов в нейронах, т.е. острая субстратная гипоксия мозга

Именно клетки головного мозга наиболее чувствительны к гипогликемии, поскольку они получают энергию за счет аэробного окисления глюкозы и не способны:

1) накапливать глюкозу в значительных ко­личествах;

2) синтезировать глюкозу;

3) метаболизировать другие субстраты, кроме глюкозы и кетоновых тел. Причем, последние удов­летворяют энергетические потребности мозга в незначительной степени;

4) извлекают в недостаточных количествах глюкозу из внекле­точной жидкости; инсулин не способствует поступлению глюкозы из внеклеточной жидкости в нейроны.

Гипогликемические комы, связанные с передозировкой инсулина, требуют коррекции глюкозой, а для их предотвращения и подробной инструкции больному насчет времени введения препарата относительно приема пищи.

41. – Нарушение переваривания и всасывания липидов. Гипо-, гипер- и дислипопротеинэмии. Атерогнность крови. Жировая инфильтрацияорганов.

Нарушение переваривания и всасывания

Основной симптом – стеаторея (появление липидов в кале).

Причины: дефицит панкреатической липазы (панкреатическая), снижение секреции желчи (гепатогенная), угнетение ресинтеза триглицеридов в кишечнике при его заболеваниях (энтерогенная).

При нарушении переваривания жиров не формируются смешанные мицеллы нормальной структуры, в составе которых всасываются продукты гидролиза жиров, холестерин, жирорастворимые витамины, полиеновые эссенциальные жирные кислоты.

Стеаторея может привести к уменьшению всасывания кальция, т.к. жирные кислоты образуют с ионами Ca⁺⁺ нерастворимые соли, которые плохо всасываются.

Нарушение переваривания и всасывания липидов в кишечнике обычно коррегируют назначением двух групп препаратов ‑ препаратов желчных кислот для эмульгирования и ферментных препаратов, обычно комплексных, но обязательно включающих и липазы. Вместо заместительной терапии можно применить и желчегонные средства ‑ препараты, повышающие секрецию желчи и препараты, способствующие отделению желчи. Поскольку основным поставщиком липазы является поджелудочная железа, применяют и вещества, повышающие ее функцию (прямо или косвенно повышающие тонус блуждающего нерва) ‑ стимуляторы центра блуждающего нерва, М-холиномиметические препараты или антихолинэстеразные.

Поскольку следствием стеатореи являются авитаминозы (А, Д, Е, К), требуется соответствующая заместительная терапия витаминами.

Гипо-, гипер- и дислипопротеинемии. Атерогенность крови. Фармакологическая коррекция дислипопротеидемий.

Гиперлипидемия - основное проявление нарушения процессов транспорта жиров в крови и их перехода в ткани.

Основные виды гиперлипидемий:

1. Алиментарная - избыточное употребление жиров животного происхождения, несбалансированный рацион (много жиров и мало липотропных факторов).

2. Транспортная - при обеднении печени гликогеном и при голодании усиливается распад жиров и поступление их в кровь (голодание, стрессовые ситуации).

3. Ретенционная (эндогенная) - задержка перехода жиров из крови в ткани при:

• низкой наследственной активности липопротеинлипазы,

• нарушении активации липопротеинлипазы или образовании ее ингибиторов (атеросклерозе, постгеморрагических состояниях, облучении, сахарном диабете, механической желтухе, избытке NaCl, в пожилом возрасте),

• дефиците альбуминов, участвующих в транспорте жиров (нефроз, гепатит, при стрессе).

К основным последствиям гиперлипидемии относятся: ожирение, жировая инфильтрация и дистрофия печени, холестериноз, претромботические состояния, атеросклероз, ИБС, инсульт.

Гиперлипопротеидемия (ГЛП) – повышение одного или нескольких классов липопротеидов.

Гиполипопротеидемия – снижение одного, реже двух классов липопротеидов.

Таблица 15.4.

Основные виды гиполипопротеидемий (ГЛП)

Примечание.  - снижено;  - повышено;  - резко снижено;  - резко повышено; N – норма.

Дислипопротеидемия – повышение, снижение или отсутствие в крови одного или нескольких классов липопротеидов.

Первичные гиперлипопротеинемии связаны с генетическими нарушениями (например, с недостатком рецепторов ЛПНП).

Вторичные гиперлипопротеинемии развиваются при ряде заболеваний (сахарный диабет, нефротический синдром, гипотиреоз и др.) или при применении лекарственных средств, которые повышают уровни атерогенных липопротеинов (тиазидные диуретики, -адреноблокаторы, пероральные контрацептивные средства и др.)

Таблица 15.5.

Типы гиперлипопротеинемий и их возможные причины.

Наиболее атерогенны II, III, IV типы гиперлипопротеинемий.

Таблица 15.6.

Изменение содержания холестерола, триглицеридов и липопротеинов плазмы при различных видах гиперлипопротеинемий

Примечание. А--ЛП и А-пре--ЛП - аномальные бета- и пребеталипопротеины; "0", "-", "+" обозначают отсутствие изменений, уменьшение и увеличение; число знаков "+" - примерная степень изменения (малая, средняя и большая).

Для оценки атерогенности плазмы крови предложен коэффициент атерогенности Климова (КА), который в норме должен быть ниже 3,5 у.е.:

Нарушения метаболизма холестерина [по Ю.М. Лопухину и соавт., 1983]

Тип I. Изменение содержания ХС в организме.

1. Холестериноз (избыточное отложение холестерина в клетках).

а) неосложненный (старение в связи с ослаблением стероидогенеза);

б) осложненный (атеросклероз).

2. Холестериновые дефициты.

а) злокачественные новообразования;

б) вирусные инфекции.

Тип II. Изменение содержания ХС в плазме крови.

1. Первичные (наследственные) гиперхолестеринемии.

а) семейные (дефект рецепторов ЛПНП);

б) семейные III типа обусловленные нарушением желчегенеза.

2. Вторичные (приобретенные) гиперхолестеринемии.

а) механическая желтуха;

б) билиарный цирроз печени;

в) сахарный диабет;

г) гипотиреоз;

д) нефроз;

е) гиперглобулинемия (системная красная волчанка и др.);

ж) синдром Кушинга;

з) гематома;

и) беременность.

Тип III. Накопление ХС в отдельных органах и тканях (ксантоматоз, ожирение).

Жировая инфильтрация - избыточное отложение жиров в тканях, не относящихся к жировой (чаще печень).

Виды жировой инфильтрации:

1. Алиментарная.

2. Эндогенная.

3. Алипотропная.

4. Анизотропная.

Рис. 15.10. Схема патогенеза жировой инфильтрации печени.

Положительный эффект при жировой инфильтрации печени дает введение донаторов метильных групп: метионин, В₁₅, В₁₂, холин.

42. – Ожирение и его виды. Патогенез алиментарного ожирения. Виды и особенности патогенеза вторичного ожирения. Принципы патогенетической терапии ожирения.

Ожирение – это увеличение отложения жира в жировых клет­ках (адипоцитах).

Классификация ожирения

1. По этиологии

1. Первичное (алиментарно-конституциональное или экзогенно-конституциональное).

2. Вторичное (симптоматическое).

1. Церебральное ожирение

   • опухоли головного мозга

   • травма основания черепа и последствия хирургических операций

   • синдром пустого турецкого седла

   • травмы черепа

   • воспалительные заболевания (энцефалит и др.)

2. Эндокринное ожирение

• гипофизарное

• гипотиреоидное

• климактерическое

• надпочечниковое

• смешанное

3. Ожирение на фоне психических заболеваний и/или приема нейролептиков

2. По типу отложения жира

1. Генерализованное и местное.

2. Андроидное (по мужскому типу).

3. Гиноидное (по женскому типу).

3. По характеру жировой ткани

1. Гипертрофическое (увеличение размера жировых клеток).

2. Гиперпластическое (увеличение количества жировых клеток).

3. Смешанное.

3. По степени (нормальная масса тела рассчитывается разными способами по индексу Брока = (рост, см – 100)  10%; индексу Кетле – рассчитывается как отношение массы тела к росту возведенному в квадрат, в норме он не должен превышать 25; по таблицам).

Степень ожирения рассчитывается как отношение должной массы тела к измеренной и умноженное на 100%:

1. 15 - 29%

2. 30 - 49%

3. 50 - 99%

4. 100% И выше

Рис. 15.6. Отложение жира при андроидном и гиноидном типах ожирения [по Я. Татонь, 1981].

Первичное ожирение (или алиментарно-конституциональное) развивается при избытке поступающей в организм с пищей энергии по сравнению с ее расходом.

Патогенез первичного ожирения

1. Алиментарный дисбаланс (избы­точная энергетическая ценность питания) – веду­щий фактор первичного ожирения.

Контроль за отложением энергетических субстратов - жиров (триацилглицеринов - ТАГ) в адипоцитах и их моби­лизацией происходит с участием гормонов. После еды при увеличении концентрации глюкозы в кро­ви синтез жиров под влиянием инсулина в адипоцитах увели­чивается.

Инсулин в адипоцитах активирует следу­ющие процессы:

• транспорт глюкозы в клетки;

• реакции гликолиза и пентозофосфатного пути, необходи­мые для синтеза жирных кислот и α-глицерофосфата;

• поступление жирных кислот в клетки под действием ЛП-липазы и их синтез из продуктов распада глюкозы;

• синтез жиров;

• ингибируется липолиз (в результате дефосфорилирования гормончувствительной липазы при участии инсулина).

Поэтому отложению жира способствует прием пищи, богатой жирами и углеводами.

При первичном ожирении возможен функциональный гиперинсулинизм.

2. Нарушение регуляции чувства голода и насыщения

Количество потребляемой пищи зависит от регуляции чувства голода и насыщения, которые определяются концентрацией в кро­ви глюкозы и гормонов пищеварительного тракта, которые инициируют чувство насыщения (холецистокинин-панкреозимин, нейротензин, бомбезин). Вы­деляясь в кровь при поступлении пищи в пищеварительный тракт, они возбуждают центр насыщения (вентро-медиальные ядра гипоталамуса) и тормозят центр голода (латеральные ядра гипоталамуса). Аналогичные эффект вызывает растяжение желудка пищей и возбуждение его рецепторов вазоактивным интерстициальным полипептидом, холецистокинином-панкреозимином.

При первичном ожирении нарушается выработка данных веществ, а желудок растянут (имеет большой объем), поэтому требуется значительный объем пищи для возбуждения его рецепторов растяжения. Может страдать периферический механизм (снижение чувствительности рецепторов желудка и гипоталамуса к гормонам пищеварительного тракта).

3. Генетические различия метаболизма у тучных и худых людей.

Генетически детерминированная разница в функциониро­вании бесполезных циклов: эти циклы состоят из пары мета­болитов, превращаемых друг в друга с помощью двух фермен­тов. Одна из этих реакций идет с затратой АТФ. Если эти субстраты превращаются друг в друга с одинако­вой скоростью, то происходит «бесполезный» расход АТФ и, соответственно, источников энергии, например жиров.

У людей, склонных к ожирению, вероятно, имеется более прочное сопряжение дыхания и окислительного фосфорилирования, т.е. более эффективный метаболизм.

У людей возможно разное соотношение аэробного и ана­эробного гликолиза. Анаэробный гликолиз как менее эффективный «сжигает» гораздо больше глюкозы, в ре­зультате снижается ее переработка в жиры.

4. Наследственность

Ген ожирения (obese gene) обнаружен у человека и других млекопитающих. Одиночные мутации в этом гене приводят к избыточной массе тела. Продуктом экспрессии гена ob является белок ob (или «лептин», от греч. leptos - тон­кий), он секретируется в кровь адипоцитами. Одним из органов-мишеней белка ob явля­ется центральная нервная система (ЦНС), через которую гор­мон осуществляет свое действие. Белок ob уве­личивает энергетический обмен, потребление кислорода, температуру тела, двигательную активность, снижает по­требление пищи  уменьшается масса тела вслед­ствие снижения количества жиров в организме.

5. Нарушение чувствительности к липолитическим гормонам: адреналин, глюкагон, СТГ, тироксин.

6. Психологический фактор – удовольствие от приема пищи, обусловленное выработкой эндорфинов и энкефалинов.

7. Культурный фактор – национальные и семейные традиции питания, например, пища, богатая жирами в северных районах, привычки «заедать» просмотр кинофильма, чтение книг, работу на компьютере.

Теории ожирения

1. Глюкостатическая теория – повышенное потребление пищи обусловлено снижением чувствительности глюкорецепторов центра насыщения.

2. Липостатическая теория - повышенное потребление пищи обусловлено повышением в крови концентрации жирных кислот и стимуляции ими центра голода. Концентрация ЖК в плазме повышается при голодании (мобилизация ЖК из адипоцитов), а также при приеме пищи, богатой жирами.

Патогенетическая терапия первичного ожирения

Первичное ожирение, прежде всего, лечится препаратами, понижающими аппетит (анорексики). В основном, это препараты, восполняющие дефицит адренорецепции на уровне стимуляции центра насыщения и последующего угнетения им центра голода (мазиндол, фенамин, дезопимон). Данная группа препаратов ‑ центральных адреномиметиков обычно не лишена и периферического подобного действия, за счет чего из-за усиленного гликогенолиза возникает гипергликемия, которая сама по себе снижает аппетит. Правда, гипергликемия и последующая секреция инсулина несколько усилят липогенез, однако последнее компенсируется адреномиметическим липолитическим действием упомянутых препаратов на уровне адипоцита.

Из этих же соображений при ожирении показано назначение других препаратов, усиливающих “сжигание жира”, активаторов липолиза - веществ, усиливающих метаболические процессы.

Другой подход к снижению аппетита – угнетение центра голода за счет высвобождения серотонина в центральной нервной системе (фенфлурамин), кроме того, данная группа препаратов усиливает и липолиз.

Кроме этого применяются слабительные и набухающие средства (целлюлоза, агар).

Рис. 15.7. Схематическое изображение систем, контролирующих постоянство массы тела и механизмов первичного ожирении. Сокращения: ГПП- I - глюкагоноподобныи пеп­тид I, CHC - симпатическая нервная система, ЛПГ – липотропный гормон [по А.Ш. Зайчику, Л.П. Чурилову, 2000].

Вторичное ожирение (или симптоматическое ожирение) - это тип ожирения, которое развива­ется в результате какого-то основного заболевания (чаще всего эндокринного).

1. Гипофизарное ожирение (болезнь Иценко-Кушинга, центральный гиперкортицизм) развивается в результате гиперпродукции гипофизом (чаще всего вследствие базофильной аденомы гипофиза) адренокортикотропного гормона (АКТГ)  стимулирует выработку глюкокортикоидов (в пучковой зоне коры надпочечников) и половых гормонов (в сетчатой зоне коры надпочечников).

Характерно лунообразное багрово-красное лицо, гипертрихоз, стрии, увеличение АД, гипергликемия.

Ожирение носит диспластических характер (верхняя половина туловища и лицо при худых конечностях). Глюкокортикоиды вызывают гипергликемию  избыток глюкозы утилизируется преимущественно инсулинзависимыми тканями (например, жировой), особенно теми, в которых много рецепторов к инсулину (верхняя половина туловища и лицо)  избыток поступившей в адипоциты глюкозы превращается в триглцериды и откладывается.

2. Надпочечниковое ожирение (синдром Иценко-Кушинга, первично-гландулярная форма гиперкортицизма) развивается при повышенной продукции глюкокортикоидов (вследствие опухоли пучковой зоны коры надпочечников)  АКТГ снижается по принципу обратной связи. Наблюдается одностороннее увеличение одного надпочечника при гипотрофии другого.

3. Гипотиреоидное ожирение - следствие недостаточности функции щитовидной железы синтезировать тироксин и трийодтиронин (нет или значительно снижен катаболический эффект тиреоидных гормонов).

4. Ожирение при опухоли -клеток островкового аппарата поджелудочной железы (секретирующая инсулинома) – развивается вследствие избытка инсулина, который тормозит липолиз и стимулирует липогенез. Характерна гипогликемия.

5. Гипоовариальное и климактерическое ожирение - результат снижения секреции половых гормонов → снижение основного обмена преобладание анаболических процессов. Снижение секреции гонадотропинов (обладающих липотропным действием) → снижение процессов липолиза.

6. Ожирение при адипозогенитальной дистрофии - заболевание, связанное с поражением гипоталамо-гипофизарной системы (внутри­утробная инфекция (токсоплазмоз), перинатальная травма, инфекции (скарлатина, вирусные инфекции, тубер­кулез) и травматические поражения мозга, опухоли (краниофарингиома, хромофобная аде­нома), тромбозы, эмболии, крово­излияния) и характеризую­щееся недоразвитием половых желез и ожирением.

При поражении гипоталамуса происходит повреж­дение или раздражение его паравентрикулярных и вентромедиаль­ных ядер, что ведет к резкому повышению аппетита с последую­щим развитием ожирения. Вследствие поражения гипота­ламуса снижается гонадотропная функция гипофиза. Это в свою очередь приводит к гипогонадизму с последующим изменением высшей нервной деятельности и развитием ожирения.

Рис 15.8. Нарушение регуляторных механизмов при адипозогенитальной дистро­фии [по В.В. Потемкину, 1986].

Патогенетическая терапия вторичного ожирения

Вторичные ожирения при гипотиреозе лечатся аналогами тироксина, ожирения при гипогонадизмах (гипоовариальное, климактерическое, евнухоидное) ‑ коррекцией соответствующими полу половыми гормонами (эстрогенами или андрогенами); кушингоидные ‑ снижением уровня секреции глюкокортикоидов (метирапон, митотан), или уменьшением их периферического действия антагонистами на уровне рецепторов (мифепристон).

Фармакотерапия жирового истощения зависит от причины, ее вызвавшей: психогенная анорексия требует коррекции функции нервной системы седативными и антидепрессантами, тиреотоксикоз ‑ антитиреоидными средствами и т. д. Но в любом случае для усиления липогенеза будет эффективна терапия глюкозой и инсулином ‑ пока единственным доступным гормональным препаратом, усиливающим липогенез. Ранее предпринимались попытки увеличить количество жиров путем блокады липолиза ингибиторами ферментов (довольно токсичными препаратами мышьяка), однако, в настоящее время они оставлены из-за возможных побочных эффектов. С целью повышения аппетита издавна применяют рефлекторную стимуляцию центра голода с рецепторов ротовой полости (горечи) или путем снижения уровня глюкозы в крови (инсулином).

Нарушения метаболизма у людей, страдающих ожирением

У людей с избыточным количеством жировой ткани имеют­ся следующие общие отклонения от нормального обмена ве­ществ:

• снижена толерантность к глюкозе (может восстанавли­ваться при снижении массы тела);

• гипертриглицеридемия в результате гиперлипопротеинемий II-V типов, чаще всего повышена концентрация ЛПОНП и ЛПНП;

• гиперинсулинемия;

• снижена продукции гормона роста.

Рис. 15.9. Ожирение как универсальный фактор риска развития различных заболеваний [http://www.endocrinolog.ru/illnesses/obesity/obesity_risk.htm].

43. – Атеросклероз. Этиология. Факторы риска и меры профилактики. Стадии развития атеромы.

Атеросклероз («athere» - кашицеобразная масса (греч.), «sclerosis» – твердый) - хроническое заболевание, характеризующееся поражением стенки артериальных сосудов, в основе которого лежит нарушение липидного обмена, отложение в сосудистой стенке жировых масс (ХС) с утолщением и деформацией стенки.

Основная причина смерти: ишемическая болезнь сердца (60% мужчин и 41% женщин), ишемическая болезнь мозга (25% мужчин и 39% женщин, 1991).

Стадии атеросклероза

1. Долипидная стадия - создаются условия для проникновения липидов в интиму, обнаруживаются очаговые микроповреждения эндотелия (повышения проницаемости), изменения интерстициальной ткани (расширение межклеточных каналов), клеточных структур (набухание), эластолиз (деструкция эластических мембран с накоплением холестерина). Все это способствует в дальнейшем липоидной инфильтрации внутренней поверхности артерий. Продолжительность стадии зависит от способности протеолитических и липолитических ферментов, находящихся в интиме, растворять и выводить продукты нарушенного обмена.

2. Стадия липоидоза (жировые пятна и полоски) начинается с накопления в интиме ЛПНП в комплексе с иммуноглобулинами, а также фибрина, образования комплексов атерогенных липопротеинов с глюкозаминогликанами интерстициальной ткани, что сочетается с изменением аминокислотного состава эластина и ведет к набуханию эластических волокон, фрагментации внутренней эластической мембраны, разволокнению и набуханию внутренней оболочки сосудов. При этом активизируются гладкомышечные клетки интимы и макрофаги, которые начинают поглощать липиды и трансформироваться в ксантомные (пенистые) клетки.

3. Стадия липосклероза проявляется разрастанием молодой соединительной ткани в участках отложения липопротеидов, созревание соединительной ткани ведет к образованию фиброзных бляшек. Вследствие нарушений эндотелия на поверхности интимы в местах скопления липидов может произойти агрегация тромбоцитов или выпадение нитей фибрина, что, вместе взятое, является началом фибропластического процесса. Дальнейшее прогрессирующее накопление липидов может быть обусловлено тем, что причины, его вызвавшие, не смогли быть устранены и продолжают оказывать свое действие. В результате этого изменяется метаболизм гладкомышечных клеток сосудов, и они теряют способность утилизировать поступающие жиры, которые по мере гибели клеток попадают в окружающие ткани, где они располагаются в основном веществе и вдоль эластических волокон. Высвободившиеся липиды, фибриноген пропитывают бляшку, а выпавший фибрин оказывает фибропластическое, склерозирующее действие. Возникает типичная фиброзная бляшка, состоящая из бедной клеточными элементами грубой соединительной ткани, эластических волокон и того или иного количества жировых масс с кристаллами холестерина в центре.

Рис. 15.12. Строение типичной фиброзной атеросклеротической бляшки [http://wcb.ucr.edu/wcb/schools/CNAS/bmsc/lloo/10/modules/page9.html]. 1 - некротизированный центр: клеточный детрит, кристаллы холестерина, пенистые клетки, кальций; 2 – фиброзная капсула: гладкомышечные клетки, макрофаги, пенистые клетки, лимфоциты, коллаген, эластин, протеогликаны; 3 – медиа.

4. Стадия атероматоза (осложненная бляшка) характеризуется распадом в зоне бляшки липоидов, коллагеновых волокон, а также мышечных и ксантомных клеток. В результате образуется полость, содержащая жиро-белковый детрит (атероматозные массы) и отделенная от просвета сосуда прослойкой соединительной ткани, которая играет роль покрышки бляшки. Прогрессирование атероматоза приводит к осложненным поражениям сосудов - кровоизлияниям в бляшку, разрушению ее покрышки и изъязвлению. Выпадающий при этом в просвет сосудов детрит может стать источником эмболии, а сама атероматозная язва - служить основой для образования тромбов.

Рис. 15.13. Атеросклеротическая бляшка в просвете сосуда в стадии атероматоза [http://www.brown.edu/Courses/Digital_Path/Heart/atherosclerosis.htm].

5. Стадия атерокальциноза - отложение солей кальция в атероматозные массы, межуточное вещество и фиброзную ткань (петрификация).

Рис. 15.14. Стадии атеросклероза: жировая полоска (А), фиброзная бляшка (Б), осложненное поражение (В) [по Р.С. Карпову, В.А. Дудко, 1998].

Атеромы локализуются в коронарных, подвздошных, бедренных, сонных, мозговых артериях, аорте, почечных артериях.

Рис. 15.15. Схема гемодинамических нарушений в артериальном сосуде, просвет которого сужен (стенозирован) атеросклеротическими бляшками [http://www.healthandage.com/ html/res/primer/heart.htm].

Атеромы вызывают стенозы (сужение просвета сосуда) и окклюзии (закупорку сосуда) артерий, что приводит к нарушениям гемодинамики в дистальном артериальном русле, ишемии и гипоксии органов и тканей.

При осложненных атеромах развиваются тромбозы и эмболии.

Таблица 15.7.

Факторы, повышающие риск заболеваний, связанных с атеросклерозом [Россия, 1996]

Современные факторы профилактики и лечения

1. Рыбные продукты (содержат жирные -кислоты).

2. Алкоголь (20-30 г этанола, 50 г водки, 200 г сухого вина, бутылка пива).

3. Чеснок (алликор, аллисат).

4. Витамин Е.

5. Аспирин.

44. – Патогенез атеросклероза. Теории развития атеросклероза. Важнейшие проявления атеросклероза. Методы диагностики.

Этиология и патогенез атеросклероза

Условно все многообразие теорий развития атеросклероза можно разделить на две группы:

• Развитие атеросклероза обусловлено факторами, находящимися в плазме крови (липиды, липопротеины, холестерин, фибрин).

• Причина атеросклероза - в клеточных, соединительно­тканных и других структур артериальной стенки, наступающих под воз­действием различных факторов.

В изучении атеросклероза можно выделить 4 этапа фундаментальных исследований, в каждом из которых доминировала идео­логия лидирующей в тот период научной дисциплины:

1. Этап патоморфологических исследований, длившийся с конца XIX века до 40-х годов XX века.

2. Биохимический этап, пик в развитии которого наблюдался в 40-60-х годах XX века.

3. Этап клеточной биологии, получивший разви­тие в 70-80-е годы.

4. Этап молекулярной биологии и клеточной генетики, который является определяющим направлением в настоящее время.

1. Инфильтрационно-комбинационная (холестериновая) теория атеросклероза Н.И. Аничкова [1915, 1935] базируется на положе­нии, согласно которому основная часть энергетических потребностей ар­териальной стенки, особенно ее бессосудистых структур (интимы и внут­ренней трети медии), восполняется за счет липидов плазмы крови. Делается допущение, что плазменные липиды поступают в сосудис­тую стенку путем просачивания (инфильтрации) плазмы в направлении от эндотелия к адвентиции. Предполагается также, что в норме липиды про­сачивающейся плазмы проходят без задержки в адвентицию и удаляются через систему лимфатических сосудов. Однако, когда количество липи­дов велико, они накапливаются в сосудистой стенке, вызывая развитие липидоза..

Весомым подтверждением хо­лестериновой концепции заболевания являются случаи го­мозиготной гиперхолестеринемии, при которой тяжелейший атероскле­роз развивается в юношеские и даже детские годы, и только снижение уровня холестерина в крови, каким бы путем оно ни достигалось, спасает больных от инфаркта миокарда и неминуемой гибели.

2. Фибриновая теория Рокитанского [1852] - вследствие отложения фибрина на поверхности артерий и происходит, собственно, образование бляшек и сужение сосу­да, т.е. атеросклеротическая бляшка состоит из веществ, циркулирующих в крови, и, в первую очередь, - из фибрина. Роки­танский не придавал значения липидам плазмы крови в патогенезе ате­росклероза, и в этом заключается недостаток его относительно справед­ливой гипотезы.

3. Тромболипидная теория [J. Duguid,1946; I. Mustard, 1961] - липиды, накопившиеся в артериальной стенке, каким-то образом «притягивают» к себе фибрин, а последний, в свою очередь, обладает способностью захватывать липиды; допускается также возможность зано­са липидов тромбоцитами, задерживающимися между нитями фибрина на поверхности сосуда.

Перекиси липидов ингибируют в эндо­телиальных клетках артерий фермент простациклин-синтетазу  развивается локальная недостаточность простациклина при сравнительно высоком содержании тромбоксана  агрегация тромбоци­тов на поверхности эндотелия, что способствует развитию атеросклероза.

4. Теория повреждения эндотелия ар­териальной стенки - эндотелий играет роль защитного барь­ера в отношении атеросклероза и не играет активной роли в накоплении липидов и липопротеинов в артериальной стенке; только по­вреждение эндотелия вследствие воздействия гемодинамических факто­ров (кровяное давление, турбулентность потока крови, ее боко­вое давление), токсинов (никотин, некоторые лекарственные препараты), воспалительных процессов (вирусных, бактериальных, иммунологических), образования тромбов способствует про­никновению макромолекулярных соединений из плазмы крови в артери­альную стенку и только в местах ее повреждения.

5. Перекисная теория придает значение перекисям липи­дов, образующимся в результате свободнорадикального окисления нена­сыщенных жирных кислот, а также образующейся гидроперекиси холестери­на. Предполагается, что проникновение липопротеинов, содержащих окис­ленные фосфолипидные ацилы и гидроперекиси холестерина, в стенку сосуда или образование перекисей липидов в самой стенке могут вызвать первичное повреждение интимы и усилить течение атеросклеротического процесса.

6. Моноклональная теория E. Benditt [1974] рассматривает атеросклеротическое поражение как доброкачественную опухоль, вызванную вирусами или химическими веществами окружающей среды, поскольку для атеросклеротичес­ких поражений характерна пролиферация гладкомышечных клеток, рост количества коллагена, эластина и самой бляшки в целом.

7. Мембранная теория R. Jackson и Л. Gotta [1976] объясняют причину пролиферации гладких мышечных кле­ток.

Поступление в клетку избыточного холестерина сни­жает жидкостность мембраны  для поддержания жидкостного состояния мембраны клетка увеличивает синтез жирных кислот, с помощью которых эстерифицирует избыток холестерина  эфиры холестерина, в отличие от неэстерифицированной его формы, не включаются в фосфолипидный бислой мембраны и могут рассматриваться как защитная для клетки форма избыточного холестерина.

Если способность клетки синтезировать жир­ные кислоты и эстерифицировать холестерин исчерпана, то начинается про­лиферация гладкомышечных клеток, чтобы утилизировать избыток холес­терина на построение мембран вновь образующихся клеток.

8. Ауто­иммунная теория А.Н. Климова и др. (1980-1995), инициацию атеросклероза вызывают не столько липопротеины, сколько аутоиммунные комплексы, содержащие липопротеины в качестве антигена. Аутоиммунные комплексы имеют особеннос­ти:

   • вызывают повреждение эндотелия  ускоряют проникновение липопротеинов в сосудистую стенку;

   • продлевают цир­куляцию липопротеинов в крови и задерживают окисление и экскрецию холестерина с желчью  способствуют развитию гиперлипопротеинемии;

   • откладываясь и фиксируясь в стенке артерий, оказывают цито-токсическое действие.

Рис. 15.16. Интегральные механизмы формирования ранних атеросклеротических поражений в артерии [по Д. Хайджару, А. Николсену, 1995]. ЛП – липопротеиды, ГМК – гладко-мышечные клетки.

9. Вирус­ная гипотеза - у больных атеросклерозом наблюдаются специфические изменения, характерные для инфекционного мононуклеоза, вызываемо­го вирусом Эпштейна-Барр. Причем только этот вирус обусловливает альтера­цию эндотелия сосудов, пролиферацию гладкомышечных клеток и раз­личные иммунопатологические сдвиги.

Рис. 15.17. Интегральная модель развития атеросклероза артериальной стенки [по Е.С. Северину, 2000]. ЛНП – липопротеины низкой плотности, мЛНП – модифицированные липопротеины низкой плотности, AT - антитела к мЛНП; ФАТ - фактор активации тромбоцитов; ТФР - тромбоцитариый фактор роста, ГМК – гладкомышечные клетки.

45. – Исходы и осложнения атеросклероза. Патогенез расстройств региональной гемодинамики при атеросклерозе.

46. – Патология белкового обмена. Нарушение усвоения белкаов пищи, белкового сотава плазмы крови и конечных этапов белкового обмена. Нарушение обмена аминокислот.

Нарушения поступления, переваривания и всасывания белков

1. Количественная или качественная белковая недостаточность первичного (экзогенного) происхождения, обус­ловленная ограничением поступления экзогенных белков при полном или частичном голодании, низкой биологической ценностью пищевых бел­ков, дефицитом незаменимых аминокислот (валин, изолейцин, лейцин, лизин, метионин, треонин, триптофан, фенилаланин, гистидин, аргинин).

2. Квашиоркор - это тяжелое заболевание, вызванное белковым голоданием, квашиоркору нередко предшествует инфекция. Слово "квашиоркор" происходит из языка западно-африканского народа га (Ga), проживающего на территории современной Ганы. Оно означает "болезнь первенца после рождения младшего". После отнятия от груди первенец лишается источника полноценного белка и его питание, субдостаточное в калорическом отношении, становится, преимущественно, углеводистым. Это приводит к развитию характерной отёчной формы несбалансированной белково-энергетической недостаточности, сопровождаемой ранней потерей протеинов из висцерального пула организма.Основные симптомы - общая слабость, отеки, депигментация кожи. Замедление роста, анемия, гипопротеинемия, отек, жировая инфильтрация печени (дефицит ЛПОНП), атрофия поджелудочной железы, диарея, стеаторея. Уменьшение -глобулинов. Депигментация – следствие дефицита тирозина.

Рис.16.7. Ребенок с заболеванием квашиоркор, заметен периорбитальный отек, отек кистей рук и подкожной клетчатки живота, асцит, признаки депигментации (более светлая кожа) [http://med.fegi.ru/ris144.htm].

3. Алиментарный маразм (мумифицированная или сухая форма алиментарной дистрофии) - сбалансированная форма белково-энергетического дефицита. Характеризуется длительным компенсированным течением, когда нутриенты мобилизуются из соматического отсека тела, а висцеральный пул белка дольше сохраняется. При этом значительной степени достигает атрофия мышц и жировой клетчатки, но долго не возникает заметных отёков.

4. Дефицит пепсина может возникать при частичной резекции желудка за счет уменьшения секреции пепсиногена главными клетками слизистой (их количество сокращено), кроме того, при пониженной кислотности (низкое содержание соляной кислоты) пепсиноген плохо активируется до пепсина (при атрофическом гастрите). В результате этого белки не полностью расщепляются до пептидов, и вся нагрузка по их дальнейшему перевариванию ложится на тонкий отдел кишечника.

5. Дефицит трипсина, энтеропептидазы, карбоксипептидазы может быть, как результат смещения рН в более кислую сторону, патологии панкреаса (панкреатит, сдавление или закупорка протока) или нарушение секреции желудком гормона гастрина, который контролирует секрецию ферментов панкреаса. В результате негидролизованные белки и пептиды не могут всосаться в стенки кишечника и поступают в тонкий отдел, где подвергаются массовому гниению. При этом происходит аутоинтоксикация организма на фоне низкого содержания в крови аминокислот.

6. Нарушение работы гамма-глутамильного цикла всасывания аминокислот из-за дефицита любого фермента, катализирующего эти реакции.

7. Усиление перистальтики кишечника (энтероколиты) или уменьшение площади всасывания (оперативное удаление значи­тельных участков тонкого кишечника) вызывает недостаточное действие пищеварительных ферментов на белки. Это ведет к резкому сокращению времени контакта содержимого химуса с апикальной поверхностью энтероцитов, незавершенности процессов энзиматического распада и процессов активного и пассивного всасывания.

8. Повреж­дение стенки тонкого кишечника (отек слизистой оболочки, воспале­ние) или неравномерное по времени всасывание отдельных амино­кислот являются причинами нарушения всасывания аминокислот. Это ведет к нарушению (дисбалансу) соотношения аминокислот в крови и нарушению синтеза белка, поскольку незаменимые аминокис­лоты должны поступать в организм в определенных количествах и соот­ношениях. Чаще всего отмечается нехватка метионина, триптофана, ли­зина и ряда других аминокислот.

Нормализация переваривания и всасывания белков

Дефицит протеолитических ферментов желудка издавна компенсировался заместительной терапией желудочным соком животных. В случае большего поражения обкладочных клеток, для активации пепсиногена достаточно применять также в качестве заместительной терапии слабые растворы соляной кислоты, иногда применяют комплексные препараты (ацидин-пепсин, абомин, пепсидил). В случае гипосекреции желудка функционального, а не органического (атрофического) генеза, для рефлекторной стимуляции желудочной секреции применяют уже упоминавшиеся средства, раздражающие чувствительные окончания ротовой полости и желудка (например, горечи). Стимуляция секреции протеаз железами желудочно-кишечного тракта, а также поджелудочной железы возможна с помощью стимуляции активности центра блуждающего нерва или имитации его активности прямой (ацеклидин) или косвенной, блокируя холинэстеразу (прозерин, физостигмин) стимуляцией М-холинорецепторов желез.

Для заместительной фармакотерапии при дефиците протеаз кишечника в настоящее время применяют многочисленные комплексные ферментные препараты, биогенные препараты слизистой кишечника, поджелудочной железы (фестал, мезим, панзинорм, панкреатин).

В случае, когда усвоение (переваривание и всасывание) белков нарушено вследствие только усиленной перистальтики, кроме, естественно, борьбы с причиной (например, с помощью противомикробных препаратов - антибиотиков и сульфаниламидных препаратов "кишечной" группы) при инфекционных энтеритах, сорбентов при токсических энтеритах (энтеросорбент, карболонг, полифепан), для ослабления перистальтики применяют препараты, снижающие тонус или действие блуждающего нерва (средства, угнетающие центр вагуса, М-холиноблокаторы).

2. Нарушения белкового состава плазмы крови. Этиология.

Гипопротеинемия возникает, главным образом, за счет снижения количества альбуминов, синтезируемых печенью, а так же при протеинурии (потеря белков с мочой). Может быть приобретенной (при голодании, заболевании печени, почек, нарушении всасывания белков) и наследственной.

Гиперпротеинемия связана в основном с изменением содержания глобулинов за счет повышения гамма-глобулинов, синтезируемых плазматическими клетками (клетками иммунной системы), а также альфа- и бета-глобулинов, синтезирующихся печенью. Может быть относительной, при «сгущении» крови.

Парапротеинемия - появление измененных глобулинов. Например, при миеломной болезни они проходят почечный барьер и в моче определяются как белки Бенс-Джонсона.

Диспротеинемия - это нарушение соотношения альбуминов и глобулинов крови (альбумин-глобулиновый клэффициент).

Ликвидация гипопротеинэмии, в целом, проводится по тем же направлениям, что и коррекция отрицательного азотистого баланса. Учитывая, что основные клетки, которые синтезируют плазменные белки ‑ это гепатоциты и плазмоциты ("обученные" В-лимфоциты), требуется также коррекция их функции в случае нарушения (рассматривается в разделах "Патология печени" и "Иммунопатология"). Дефициты отдельных плазменных белков обычно не поддаются фармакологической коррекции. Заместительная терапия обычно проводится путем введения донорской плазмы или ее компонентов (см. терапию ДВС-синдрома, гемофилии, иммунодефицитов). Правда, как уже говорилось ранее, для усиления синтеза некоторых прокоагулянтов применяют введение кофермента, участвующего в этом процессе ‑ витамина К (викасол). В случае дефицита церулоплазмина при болезни Вильсона – Коновалова в качестве патогенетической терапии применяют введение соединений, связывающих ионы меди (пеницилламин). При необходимости активировать фибринолиз используют активаторы синтеза плазмина, при избытке ферментной активности плазмы крови (панкреатиты, ДВС-синдром), как указано в соответствующих разделах, используют антиферментные препараты.

3. Нарушение синтеза белка.

1. Нарушения синтеза белка приобретенного характера обусловлены преимущественно следующими причинами.

• Различные виды алиментарной недостаточности (полное, неполное голодание, отсутствие в пище незаменимых аминокислот, нарушение определенного количественного соотношения между незаменимыми аминокислотами, поступающими в организм). Отсутствие в клетках хотя бы одной незаменимой аминокислоты прекращает синтез белка в целом.

• Дефицит энергии при гипоксии.

• Дефицит анаболических гормонов.

• Избыток катаболических гормонов и факторов (ФНО при лихорадке и опухолях).

• Опухоли.

• Дефицит витаминов.

• Нарушение иннервации вызывает дефицит трофогенов и развитие трофических язв.

• Нарушение синтеза белка вызывают некоторые антибиотики. Так, "ошибки" в считывании генетического кода могут возникнуть под влиянием стрептомицина, неомицина и других антибиотиков. Тетрациклины тормозят присоединение новых аминокислот к растущей полипептидной цепи (образование прочных ковалентных связей между ее цепями), препятствуя расщеплению нитей ДНК.

2. Изменение активности ферментных систем клеток, участвующих в синтезе белка, носят в основном наследственный характер.

• Гемоглобинопатии – аномалии, связанные с нарушением механизма синтеза белкового компонента гемоглобина при нормальной структуре гема. Выявлено более 15 видов аномальных молекул гемоглобина, где в альфа- или бета-цепи произошла замена одной из АК. Известно несколько видов мутантных гемоглобинов, где произошла замена остатка гистидина, который связывает железо гема с белковой частью молекулы, на другие АК. Получаются так называемые М-гемоглобины, которые не способны транспортировать кислород.

• Глютеновая энтеропатия (целиакия) характеризуется нарушением всасывания вследствие иммуноопосредованного воспалительного повреждения слизистой оболочки тонкой кишки, пусковым фактором которого является потребление в пищу пше­ничного глютена или родственных белков ржи и ячменя у генетически предрасположенных людей. Повреждающее действие на слизистую оболочку тонкой кишки оказывает глиадин - один из основных компонентов растительного белка глютена. Глиадин связывается со специфическим рецептором энтероцитов, взаимодействует с Т-лимфоцитами. Образующиеся лимфокины и антитела повреждают энтероциты ворсинок. На повреждающее действие глиадина слизистая оболочка отвечает атрофией и инфильтрацией иммунокомпетентными клетками.

Ранее считалось, что целиакия – болезнь генетической природы, при которой имеется дефицит ферментов, расщепляющих один из компонентов белка клейковины злаков до аминокислот, из-за чего в организме накапливаются продукты его неполного гидролиза.

• Фенилкетонурия.

• Альбинизм.

• Алкаптонурия.

Наследственные энзимопатии, связанные с обменом аминокислот. Фармакологическая коррекция разных типов фенилкетонурии.

Таблица 16.1.

Наследственные энзимопатии, связанные с обменом аминокислот

Рис. 16.8. Патогенез основных видов наследственных энзимопатий, связанных с обменом аминокислот [по А.Ш. Зайчику, Л.П. Чурилову, 2000].

Алкаптонурия – аутосомно-рецессивная болезнь, на примере которой сэр Арчибальд Гаррод (1909) создал концепцию метаболического блока. Причина заболевания - дефект оксидазы промежуточного продукта распада фенилаланина и тирозина - гомогентизиновой кислоты.

В норме фермент n-оксифенилпируватдезоксигеназа в присутствии витамина С, пре­вращает полу­ченный из тирозина n-оксифенилнируват в гомогентизиновую кислоту. Затем, гомогентизиновая кислота должна в почках окислиться в присутствии Fe⁺² и глутатиона до 4-малеилацетоуксусной кислоты. Если этот процесс тормозится, то накопление гомогентизиновой кислоты ведет к ее превращению полифенолоксидазой в хиноновые полифенолы, составляющие так назы­ваемый «охронозный пигмент», выводимый почками. Это обусловливает потем­нение мочи больных на воздухе.

Гомогентизиновая кислота ингибирует фермент лизилгидроксилазу, участвующий в синтезе коллагена, а охронозный пигмент (алкаптон) не полностью экскретируется с мочой, откладывается в основном веществе хрящей и других соеди­нительно-тканных образований и делает их хрупкими, что со временем (после 30-ти лет) вызывает кальцификацию и дегенеративный артрит позвоночника, а также крупных суставов конечностей. Первыми проявлениями болезни могут быть пигментация склер и хрящей ушных ра­ковин.

Радикально болезнь не лечится. Степень остеохондропатии можно уменьшить, защи­щая активность лизилгидроксилазы больши­ми дозами аскорбиновой кислоты.

Фенилаланин - незаменимая аминокислота. Помимо включения в процесс биосинтеза белков, фенилаланин в пече­ни метаболизируется двумя путями. В норме большая часть фенилаланина превраща­ется в тирозин. Реакция катализируется фенилаланингидроксилазой при участии дигидробиоптерина.

Известны две гетерогенные группы наследственных нару­шений обмена фенилаланина, сопровождающихся фенилаланинемией:

1) обусловленные дефектом фенилаланингидроксилазы,

2) являющиеся следствием дефектов ферментов, участву­ющих в синтезе и метаболизме тетрагидробиоптерина.

Фенилкетонурия (ФКУ) - наследственное заболевание, обусловленное мутациями в гене фенилаланингидроксилазы (классическая ФКУ).

Наиболее частая форма классической ФКУ проявляется характерным симптомокомплексом: умственная отсталость, судорожный синдром, склонность к экземе, нарушение пигмен­тного обмена. От больных исходит специфический «мышиный» запах, обусловленный высоким содержанием фенольных кислот в биологических жидкостях. Эти симптомы появляют­ся в первый год жизни, и больные при отсутствии лечения, как правило, не доживают до 30 лет.

В патогенезе симптомов ФКУ основную роль играют на­рушения обмена циклических аминокислот:

• увеличение концентрации фенилаланина ограничивает транспорт тирозина и триптофана через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и тормозит синтез нейромедиаторов;

• накопление фенилаланина в клетках мозга нарушает ре­акции синтеза цереброзидсульфатов, участвующих в за­щите мозга от демиелинизации;

• фенилаланин и его производные фенольные кислоты оказывают нейротоксическое действие. Они являются ингибиторами тирозингидроксилазы и триптофангидроксилазы - ключевых ферментов синтеза нейро­медиаторов: дофамина, норадреналина, серотонина.

Для предотвращения токсического действия фенилаланина и фенилпирувата белковая пища просто заменяется набором аминокислот без фенилаланина.

Рис. 16.9. Превращение фенилаланина в тирозин [по Е.С. Северину, 2000]. ВН₄ синтезируется в организме из ГТФ, но в недостаточном количестве. Его регенерация при участии дигидробиоптеринредуктазы является необходимым звеном в превращении фенилаланина в тирозин.

Коферментзависимая гиперфенилаланинемия (вариантная ФКУ) является следствием мутаций в генах, контролирующих метаболизм тетрагидробиоптерина.

Тетрагидробиоптерин необходим в реакциях гидроксилирования не только фенилаланина, но также тирозина и трип­тофана. Поэтому при дефиците этого кофермента нарушается в равной степени метаболизм всех 3 аминокислот. Заболева­ние характеризуется тяжелой неврологической симптоматикой и ранней смертностью («злокачественная ФКУ»).

Данное заболевание поддается фармакотерапии тетрагидробиоптерином.

Рис. 16.10. Схема точек приложения тирозиназы [http://www.cnb.uam.es/~montoliu/ albinomouse.html]. Тирозиназа необходима для синтеза меланина в меланоцитах и пигментном эпителии сетчатки.

Альбинизм - врождённый дефицит или отсутствие пигмента в коже, волосах, радужке и сетчатке глаза или только в радужке глаза за счёт нарушения обмена тирозина при синтезе меланинов (отсутствие или дефицит тирозиназы). Принято различать генерализованные (кожно-глазные), изолированные (глазные) и смешанные типы альбинизма.

Рис. 16.11. Альбиносы на фотографиях IX века [http://members.optusnet.com.au/~msafier/albinism/]. Очаги альбинизма были выявлены в Северной Ирландии, в Южной Панаме. За цвет кожи и ночной образ жизни альбиносов называли «детьми Луны».

4. Нарушение обмена аминокислот. Патология конечных этапов белкового обмена, роль печени и почек в метаболизме аммиака. Нарушение обмена пуриновых и пиримидиновых оснований.

Нарушение переаминирования

• Недостаточность в организме витамина В₆ (фосфорилированная форма витамина В₆ - фосфопиродоксаль - является активной группой трансаминаз - специфических ферментов переаминирования между амино- и кетокислотами). Беременность, голодание, заболевания печени, длительный прием сульфаниламидов оказывают тормозящий эффект на синтез витамина В₆ и могут послужить основой нарушения обмена аминокислот.

• Патологическое усиление реакции переаминирования возможно в условиях повреждения печени и инсулиновой недостаточности, когда значительно увеличивается содержание свободных аминокислот.

• На­рушение синтеза трансаминаз (при белковом голодании).

• Нарушение гормональной регуляции активности трансаминаз (глюкокортикоиды и тиреоидные гормоны стимулируют трансаминирование).

При некрозах отдельных органов (миокард, легкие, ПЖ, печень) наблюдается выход трансаминаз в кровь, что имеет диагностическое значение.

Нарушение дезаминирования

• Ослаб­ление может возникнуть вследствие нарушения окис­лительных процессов в тканях (гипоксия, гиповитаминозы С, В₆ (пиродоксин), В₂ (рибофлавин), РР (никотиновая кислота)).

• Понижение ак­тивности аминооксидаз вследствие ослабления их синтеза (диф­фузное поражение печени, белковая недостаточность).

• Понижение ак­тивности аминооксидаз вследствие относительной недостаточности их активности (увеличение содержания в крови свободных аминокислот).

Следствием нарушения окислительного дезаминирования аминокислот будет ослабление мочевинообразования, увеличение концентрации аминокислот (гипераминоацидемия) и увеличе­ние выведения их с мочой (аминоацидурия).

Гипераминоацидемия -  повышение концентрации аминокислот в крови.

Аминоацидурия - повышение содержания аминокислот в моче.

Патология конечных этапов белкового обмена

Азотистые продукты  конечных этапов белкового обмена: мочевина, аммиак, мочевая кислота, креатинин, индикан.

Состав остаточного азота (20-30 мг%): на 50% состоит из азота мочевины, около 25% его приходится на долю аминокислот, остальная часть приходится на различные азотистые продукты.

Немочевинную часть называют резидуальным азотом.

Гиперазотемия - увеличение остаточного азота в крови.

• Печеночная  или продукционая азотемия связана с недостаточным образованием в печени мочевины. В этих случаях увеличивается количество резидуального азота.

• Почечная или ретенционная азотемия обусловлена нарушением выделительной функции почек. Увеличивается содержание остаточного азота за счет азота мочевины.

Токсичность аммиака. Повышение концентрации аммиака в плазме крови снижает фонд метаболитов и АТФ в клетках ЦНС.

Один из важнейших метаболитов цитратного цикла -кетоглутарат в глутаматдегидрогеназной реакции превращает­ся в глутаминовую кислоту. Глутамат в свою очередь используется для синтеза глутамина. Накопление глутамина в клетках нейроглии приводит к повышению в них осмотического давления и набуханию астроцитов. Кроме того тормозится цикл Кребса в ЦНС за счет расходования -кетоглутарата.

Аммиак в крови при рН=7,4 существует почти целиком в виде NH₄⁺. Ионы аммония проникают через плазматическую и митохондриальную мембраны с большим трудом. Повыше­ние концентрации NH₄⁺ создает препятствие для трансмемб­ранного переноса других ионов и приводит к сдвигу рН. NH₃ составляет при рН 7,4~1 %, но он легко проходит через мемб­раны клеток и в митохондриях сдвигает равновесие глутамат­дегидрогеназной реакции в сторону образования глутамина. Изменение метаболизма глутамата в сторону образования глутамина нарушает процесс синтеза важнейшего тормозно­го медиатора ЦНС -аминомасляной кислоты.

Нарушение метаболизма аминокислот в печени приводит к повышению концентрации в крови циклических аминокис­лот и жирных кислот с короткой цепью, что в свою очередь оказывает токсическое воздействие на клетки мозга.

47. – Дисгидрии. Основные виды. Этиология и патогенез. Несахарные диабеты.

Единой общепринятой классифиации нарушений водно-электролитного баланса не существует. Прежде всего, принято делить эти нарушения в зависимости от изменений объема воды:

1. Положительный водный баланс:

   • гипергидратация;

   • отеки.

2. Отрицательный водный баланс (гипогидратация).

Каждая из форм подразделяется на:

• Экстрацеллюлярную (например, при гипоальдостеронизме гипоосмолярная гипогидратация).

• Интрацеллюлярную;

• Тотальную (например, при сахарном диабете гиперосмолярная гипогидратация).

• Комбинированную, когда в одном секторе гипергидратация, в другом гипогидратация (например, при употреблении алкоголя тормозится выработка АДГ (отсюда - полиурия), и развивается внутриклеточная гипогидратация (жажда, соль) и внеклеточная – гипергидратация (с отеками).

В зависимости от осмотической концентрации гипер- и гипогидратации подразделяют на:

• изоосмолярную;

• гипоосмолярную;

• гиперосмолярную.

1. Гипогидратация (дегидратация или эксикоз) - недостаточное поступление либо избыточное выделение жидкости.

1. Изоосмолярная возникает при острой кровопотере, плазмопотерях при обширных ожогах, т.е. когда теряется изотоническая жидкость.

2. Гиперосмолярная развивается в результате потери воды, превышающей ее поступление и эндогенное образование (потеря воды происходит с небольшой потерей электролитов) при сильном потении, гипервентиляции, поносе, полиурии, если утраченная жидкость не компенсируется питьем. Большая потеря воды с мочой бывает при так называемом осмотическом диурезе.

Гиперосмолярная дегидратация значительно легче возникает у грудных детей, чем у взрослых. В грудном возрасте большие количества воды почти без электролитов могут теряться через легкие при лихорадке, умеренном ацидозе и в других случаях гипервентиляции. Кроме того, у грудных детей недостаточно развита концентрационная способность почек. Преобладание потери воды над выделением электролитов приводит к увеличению осмотической концентрации внеклеточной жидкости и передвижению воды из клеток в экстрацеллюлярное пространство, что приводит к обезвоживанию клеток, которое вызывает мучительное чувство жажды, усиление распада белка, повышение температуры.

3. Гипоосмолярная развивается в тех случаях, когда организм теряет много жидкости, содержащей электролиты, а возмещение потери происходит меньшим объемом воды без введения соли, при повторной рвоте, поносе, сильном потении, полиурии (несахарный и сахарный диабет, патология почек), если потеря воды (или гипотонических растворов) частично восполняется питьем без соли.

Из гипоосмотического внеклеточного пространства часть жидкости устремляется в клетки, что приводит к развитию внутриклеточного отека. Чувство жажды при этом отсутствует. Потеря воды сопровождается нарастанием гематокрита, что приводит к повышению вязкости крови и нарушения микроциркуляции. Уменьшение объема циркулирующей крови ведет к уменьшению минутного объема сердца, а, следовательно, и к экстраренальной почечной недостаточности. Объем фильтрации резко падает, развивается олигурия.

2. Гипергидратация - избыточное поступление либо недостаточное выделение жидкости.

1. Изосмолярная возникает при вливании больших количеств физиологического или рингеровского раствора в эксперименте или больным в послеоперационном периоде.

Изоосмолярная гипергидратация не вызывает перераспределения жидкости между внутри- и внеклеточными фазами, осмотические свойства которых не изменены. Увеличение общего объема воды в теле совершается за счет внеклеточной жидкости, отсюда развитие гипертензии.

2. Гипоосмолярная (или водное отравление) возникает при избыточном накоплении воды без соответствующей задержки электролитов.

   • при проведении перитонеального диализа против гипоосмотического раствора, когда поступление воды превосходит способность почек к ее выделению, что имеет место при повышенной продукции АДГ (синдром Пархона, разбавленной гипонатрийемии) или олигоанурии (при острой почечной недостаточности).

   • в результате внутривенного вливания больших количеств изотонического раствора глюкозы, которая быстро потребляется клетками.

При водном отравлении вначале падает осмотическая концентрация внеклеточной жидкости благодаря ее разведению избытком воды. Осмотический градиент между "интерстицием" и клетками обуславливает передвижение части межклеточной воды в клетки и их набухание. Объем клеточной воды может повышаться на 15%.

3. Гиперосмолярная возникает при введении гипертонических растворов в объемах, превышающих возможность достаточно быстрого выделения их почками, например, при вынужденном питье морской воды. При этом происходит передвижение воды из клеток во внеклеточное пространство, ощущаемое как тяжелое чувство жажды.

Дифференциальная диагностика различных типов дисгидрий представлена в табл. 17.1.

Таблица 17.1.

Дифференциальная диагностика типов дисгидрий.

Примечание. ↑- повышено; ↓- снижено; N - в норме

48. – Этиология и патогенез отеков.

Отек – типовой патологический процесс, характеризующийся избыточным накоплением жидкости в межклеточном пространстве, в результате нарушения обмена между плазмой крови и периваскулярной жидкостью.

Анасарка – отек подкожной клетчатки (рис. 17.5.).

Рис. 17.5. Вид передней брюшной стенки при анасарке [http://www.lf2.cuni.cz/Projekty/interna/foto/010/pic00053.jpg].

Водянка – скопление внеклеточной жидкости в серозных полостях (асцит - водянка брюшной полости (рис. 17.6.), гидроторакс - водянка плевральной полости, водянка яичка - водянка скопление жидкости между оболочками яичка).

Рис. 17.6. Вид больной с асцитом при циррозе печени. [http://www.murrasaca.com/Hepaticirrosis.htm].

Транссудат – отечная жидкость невоспалительного характера.

Экссудат – отечная жидкость воспалительного характера.

Общие механизмы развития отеков:

1. Повышение гидростатического давления в венозном отделе капилляра.

2. Понижение коллоидно-осмотического давления плазмы крови, и прежде всего развитие гипопротеинемии.

3. Снижение механического противодавления ткани процессу фильтрации, наступающее при ее разрыхлении.

4. Повышение онкотического и осмотического давления интерстициальной жидкости, а также усиление способности белков к связыванию воды (набуханию).

5. Повышение проницаемости гемато-паренхиматозного барьера.

6. Нарушение оттока лимфы.

7. Нарушение нейро-эндокринной регуляции функции почек, и, прежде всего нарушение регуляции экскреции натрия почками.

Общий механизм отеков в соответствии с законом Франка-Старлинга (рис. 17.7.)

КРОВЬ

Рис. 17.7. Общий механизм отеков в соответствии с законом Франка-Старлинга. ГДК - гидростатическое давление крови (32,5-17,5 мм рт.ст. на артериальном и венозном конце капилляров, соответственно). ОДТ - онкотическое давление ткани (4,5 мм рт.ст). ГДТ - гидростатическое давление ткани (3 мм рт.ст). ОДК - онкотическое давление крови (25 мм рт.ст.).

Патогенетическая классификация отеков

1. Гемодинамический отек возникает вследствие повышения давления крови в венозном отделе капилляров, что уменьшает величину реабсорбции жидкости при продолжающейся ее фильтрации (сердечная недостаточность, недостаточность клапанов вен (рис. 17.8.), венозный тромбоз).

Рис. 17.8. Нижние конечности больной с гемодинамическими отеками [http://www.bhj.org/journal/2002_4401_jan/case_113.htm].

2. Онкотический отек развивается вследствие либо понижения онкотического давления крови, либо повышения его в межклеточной жидкости. Гипоонкия крови чаще всего бывает обусловлена снижением уровня белка и главным образом альбуминов. Гипопротеинемия может возникнуть в результате: недостаточного поступления белка в организм; нарушения синтеза альбуминов при заболеваниях печени; черезмерной потери белков плазмы крови с мочой при некоторых заболеваниях почек. Гиперонкия тканей может возникнуть в результате альтерации, нарушения проницаемости клеточных мембран.

3. Мембраногенный отек формируется вследствие значительного возрастания проницаемости сосудистой стенки при воспалении, действии токсинов, аллергических реакциях.

4. Осмотический отек может возникать и вследствие понижения осмотического давления крови или повышения его в межклеточной жидкости. Принципиально гипоосмия крови может возникать, но быстро формирующиеся при этом тяжелые расстройства гомеостаза "не оставляют" времени для развития его выраженной формы. Гиперосмия тканей, как и гиперонкия их, чаще носит ограниченный характер. Она может возникать вследствие: нарушения вымывания электролитов и метаболитов из тканей при нарушении микроциркуляции; снижения активного транспорта ионов через клеточные мемраны при тканевой гипоксии; массивной "утечки" ионов из клеток при их альтерации; увеличения степени диссоциации солей при ацидозе.

5. Лимфогенный отек формируется при повышении давления в лимфатических сосудов и возрастании проницаемости их стенки (рис. 17.9.). Длительно существующий лимфогенный отек сопровождается разрастанием соединительной ткани и развитием слоновости.

Рис. 17.9. Выраженный лимфогенный отек нижних конечностей [http://www.surgical-tutor.org.uk/default-home.htm?system/vascular/lymphoedema.htm~right]

Этиологическая классификация отеков

(в скобках указан патогенетический механизм отека)

1. Сердечный (центральный гемодинамический, застойный), см. рис. 17.10.

2. Венозный (периферический гемодинамический).

3. Почечный (нефритический, нефротический).

4. Эндокринный (при альдостеронизме).

5. Голодный (онкотический).

6. Кахектический (онкотический).

7. Печеночный (онкотический).

8. Воспалительный (мембраногенный).

9. Аллергический (мембраногенный).

10. Токсический (мембраногенный).

11. Лимфатический (с развитием слоновости).

12. Нейрогенный (питьевой).

Рис. 17.10. Схема патогенеза сердечных отеков.

Нефритический отек (поражение клубочков)

Основную роль при поражении клубочкового аппарата почки играет активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, следствием которой является задержка натрия и воды. Кроме этого определенную роль играет также повышение проницаемости клубочков из-за их иммунокомплексного повреждения (при гломерулонефрите, системной красной волчанке).

Важная роль принадлежит гиалуронидазе. Гиалуронидаза («фактор проницаемости») является ферментом микробного или тканевого происхождения, обладающим специфическим свойством - вызывать деполимеризацию и гидролиз гиалуроновой кислоты (входящей в состав межклеточного вещества стенки сосудов и капилляров). При некоторых заболеваниях ее активность в сыворотке крови возрастает (у больных с острым и обострением хронического гломерулонефрита, с нефротическим синдромом). Это вызывает деполимеризацию гиалуроновой кислоты, и сопровождается увеличением размеров микропор в сосудистой и капиллярной стенках, через которые усиливается уход в ткани не только воды и ионов (в том числе и ионов натрия), но и мелкодисперсных фракций белка (альбуминов). Таким образом, основное вещество соединительной ткани приобретает резко выраженные гидрофильные свойства, что также играет существенную роль в развитии отеков.

Нефротический отек (поражение турбулярного аппарата)

Поражение канальцевого аппарата почки сопровождается гиперпротеинурией, а ее следствием является гипоонкия плазмы. Снижение онкотического давления крови неизбежно приводит к потере ее жидкой части, т.е. развивается гиповолемия  раздражение осмо- и волюморецепторов гипоталамуса. Возбуждение осморецепторов – стимул для выброса АДГ, волюморецепторов – альдостерона. Оба гормона способствую задержке воды.

49. – Нарушение солевого обмена. Основные причины и проявления нарушения обмена Na, K, Ca и Р.

Минеральный обмен – совокупность процессов всасывания, распределения, усвоения и выделения минеральных веществ, находящихся в организма преимущественно в виде неорганических соединений.

По количественному содержанию в организме они делятся на макроэлементы, если их больше чем 0,01 % от массы тела (К, Са, Мg, Na, P, Cl) и микроэлементы (Mn, Zn, Cr, Cu, Fe, Co, Al, Se). Основную часть минеральных веществ организма составляют хлористые, фосфорнокислые и углекислые соли натрия, кальция, калия, магния. Соли в жидкостях организма находятся в частично или полностью диссоциированном виде, поэтому минеральные вещества присутствуют в виде ионов – катионов и анионов.

Функции минеральных веществ:

1. пластическая (кальций, фосфор, магний);

2. поддержание осмотического давления (калий, натрий, хлор);

3. поддержание буферности биологических жидкостей (фосфор, калий, натрий);

4. поддержание коллоидных свойств тканей (все элементы);

5. детоксикационная (железо в составе цитохрома Р-450, сера в составе глутатиона);

6. проведение нервного импульса (натрий, калий);

7. участие в ферментативном катализе в качестве кофактора или ингибитора;

8. участие в гормональной регуляции (йод, цинк и кобальт входят в состав гормонов).

Промежуточный и конечный обмен минеральных веществ

Поступают минеральные вещества в организм в свободном или связанном виде. Ионы всасываются уже в желудке, основная часть минеральных веществ – в кишечнике путем активного транспорта при участии белков – переносчиков. Из желудочно-кишечного тракта поступают в кровь и лимфу, где связываются со специфическими транспортными белками. Выделяются минеральные вещества главным образом в виде солей и ионов.

С мочой: натрий, калий, кальций, магний, хлор, кобальт, йод, бром, фтор.

С калом: железо, кальций, медь, цинк, марганец, молибден, и тяжелые металлы.

Характеристика отдельных элементов

Натрий – основной (“большой”) катион внеклеточной жидкости. Составляет 0,08 % от массы тела, 135-150 мМ/л плазмы. Играет главную роль в поддержании осмотического давления. При отсутствии или ограничении в поступлении натрия в организм его выделение с мочой почти полностью прекращается. Всасывается в верхнем отделе тонкого кишечника при участии белков-переносчиков и требует затраты АТФ. Суточная потребность варьирует в зависимости от водно-солевого обеспечения организма. Депонируется в коже и мышцах. Кишечная потеря натрия происходит при диареях.

• участвует в возникновении и поддержании электрохимического потенциала на плазматических мембранах клеток;

• регулирует состояние водно-солевого обмена;

• участвует в регуляции работы ферментов;

• компонент K⁺-Na⁺ насоса.

Калий – составляет 0,25% от массы тела. Во внеклеточном пространстве содержится только 2% от общего количества (в плазме 3,5-5,5 мМ/л), а остальное - в клетках (150 мМ/л), где связан с углеводными соединениями. Всасывается на протяжении всего желудочно-кишечного тракта. Часть калия откладывается в печени и коже, а остальная поступает в общий кровоток. Обмен очень быстро протекает в мышцах, кишечнике, почках и печени. В эритроцитах и нервных клетках более медленный обмен калия. Играет ведущую роль в возникновении и проведении нервного импульса. Необходим для синтеза белков (на 1 г белка – 20 мг ионов калия), АТФ, гликогена, принимает участие в формировании потенциала покоя. Выделяется в основном с мочой и меньше с калом.

Рис. 17.11. Схема регуляции баланса кальция [по Тарееву Е.М., 1983].

Кальций – внеклеточный катион. Составляет 1,9 % от массы тела, 2,1-2,65 мМ/л плазмы. Содержание повышается в период роста или беременности. Функционирует как составная часть опорных тканей или мембран, участвует в проведении нервного импульса и инициации мышечного сокращения, является одним из факторов гемокоагуляции. Обеспечивает целостность мембран (влияет на проницаемость), т. к. способствует плотной упаковке мембранных белков. Кальций ограничено участвует в поддержании осмотического равновесия. Вместе с инсулином активирует проникновение глюкозы в клетки. Всасывается в верхнем отделе кишечника. Степень его усвоения зависит от рН среды (соли кальция в кислой среде нерастворимы). Жиры и фосфаты препятствуют всасыванию кальция. Для полного усвоения из кишечника необходимо наличие активной формы витамина D₃. Схема регуляции баланса кальция показана на рис. 17.11.

Витамин D₃ увеличивает синтез кальций-связывающего белка в энтероцитах, увеличивает содержание в энтероцитах кишки фосфолипидов, что повышает ее проницаемость для кальция, стимулирует рост и дифференцировку энтероцитов (что увеличивает всасывание, как кальция, так и фосфора).

Синтез витамина D₃ происходит в коже под действием ультрафиолетового излучения. Сначала образуется провитамин D₃, под действием тепла в коже происходит его изомеризация в витамин D₃, поступает в печень, там происходит его гидроксилирование, затем поступает в почки, где происходит еще одно гидроксилирование и образуется активная форма. В почках этот процесс регулирует паратгормон, женские и мужские половые гормоны, гормон роста – стимуляторы образования витамина D₃.

Большая часть кальция содержится в костной ткани (99%) в составе микрокристаллов карбонатапатита 3Са₂(РО₄)₂  СаСО₃ и гидроксилапатита 3Са₂(РО₄)₂  СаОН.

Общий кальций крови включает три фракции: белоксвязанный, ионизированный и неионозированный (который находится в составе цитрата, фосфата и сульфата).

Неорганический фосфор - содержится преимущественно в костной ткани. Составляет 1% от массы тела. В плазме крови при физиологических рН фосфор на 80 % представлен двухвалентным и на 20 % одновалентным анионом фосфорной кислоты. Фосфор входит в состав коферментов, нуклеиновых кислот, фосфопротеинов, фосфолипидов. Вместе с кальцием фосфор образует апатиты – основу костной ткани.

Магний – составляет 0,05% от массы тела. В клетках его содержится в 10 раз больше, чем во внеклеточной жидкости. Многого магния в мышечной и костной ткани, также в нервной и печеночной. Образует комплексы с АТФ, цитратом, рядом белков.

• входит в состав почти 300 ферментов;

• комплексы магния с фосфолипидами снижают текучесть клеточных мембран;

• участвует в поддержании нормальной температуры тела;

• участвует в работе нервно-мышечного аппарата.

Хлор – важнейший анион внеклеточного пространства. Составляет 0,06% от массы тела. Большая часть его содержится в желудочном соке. Участвует в поддержании осмотического равновесия. Активирует амилазу и пептидазы. Всасывается в верхних отделах кишечника, выделяется в основном с мочой. Концентрация хлора и натрия обычно изменяются параллельно.

Медь входит в состав многих ферментов и биологически активных металлопротеинов. Участвует в синтезе коллагена и эластина. Является компонентом цитохрома с электронтранспортной цепи.

Сера – составляет 0,08%. Поступает в организм в связанном виде в составе АК и сульфат-ионов. Входит в состав желчных кислот и гормонов. В составе глутатиона участвует в биотрансформации ядов.

Железо входит в состав железосодержащих белков и гема гемоглобина, цитохромов, пероксидаз.

Цинк – является кофактором ряда ферментов.

Кобальт входит в состав витамина В₁₂.

Таблица 17.2.

Нарушения минерального обмена

Изменение нервно-мышечной возбудимости при нарушении минерального обмена определяется формулой, в числителе которой - сумма ионов Na⁺, K⁺, бикарбоната и фосфата, а в знаменателе – Ca⁺⁺, Mg⁺⁺ и H⁺. Рост числителя и уменьшение знаменателя повышает нервно-мышечную возбудимость.

50. – Нарушения кислотно-основного состояния (КОС). Роль легких, почек, печени, ЖКТ в регуляции КОС в норме и патологии. Основные формы и проявления нарушений (КОС).

Кислотно-основное состояние (КОС) – соотношение между активными массами водорода и гидроксильных ионов.

Физиологические системы регуляции КОС

Легкие - это первая линия защиты в поддержании кислотно-ос­новного гомеостаза, поскольку они обеспечивают механизм почти немедленной регуляции выделения кислоты. В то же время любые на­рушения дыхания, сопровождающиеся увеличением или уменьшением минутной альвеолярной вентиляции, могут стать причиной развития нарушений КОС.

Вдыхаемый воздух со­держит незначительное количество СО₂. Почти вся углекислота крови яв­ляется продуктом клеточного метаболизма. По мере образования в про­цессе клеточного метаболизма СО₂ легко диффундирует в капилляры и транспортируется к легким в трех основных формах:

• растворенный СО₂;

• анион бикарбоната;

• карбаминовое соединение.

СО₂ очень хорошо растворяется в плазме. Около 5 % общей двуокиси углерода в артериальной крови находится в форме растворенного газа, а 90 % - в форме бикарбоната. Последний является продуктом реакции СО₂ с во­дой с образованием Н₂СО₃ и ее диссоциацией на водород и ион бикарбо­ната:

карбоангидраза

СО₂ + Н₂О  Н₂СО₃  Н⁺ + НСО₃^-.

Реакция между СО₂ и Н₂О протека­ет медленно в плазме и очень быстро в эритроцитах, где присутствует внутриклеточный фермент карбоангидраза. Она облегчает реакцию меж­ду СО₂ и Н₂О с образованием Н₂СО₃.

По мере накопления НСО₃^- внутри эритроцита анион диффундиру­ет через клеточную мембрану в плазму. Мембрана эритроцита плохо проницаема для Н⁺, как и вообще для катионов, поэтому ионы водорода остаются внутри клетки. Электрическая нейтральность клетки в процес­се диффузии НСО₃^- в плазму обеспечивается потоком ионов хлора из плазмы в эритроцит.

Часть Н⁺, остающихся в эритроцитах, соединяется с гемоглобином. В периферических тканях, где концентрация СО₂ высока и значительное количество Н⁺ накапливается эритроцитами, связывание Н⁺ облегчает­ся деоксигенацией гемоглобина. Восстановленный гемоглобин лучше связывается с Н⁺, чем оксигенированный. Таким образом, деоксигенация артериальной крови в периферических тканях способствует связыва­нию Н⁺ посредством образования восстановленного гемоглобина. Это уве­личение связывания СО₂ с гемоглобином известно как эффект Холдейна.

Третьей формой транспорта СО₂ являются карбаминовые соеди­нения, образованные в реакции СО₂ с концевыми аминогруппами бел­ков крови. Основным белком крови, связывающим СО₂ является гемог­лобин. Этот процесс описывается реакцией:

Hb-NH₂ + СО₂  Hb-NH  СООН  Hb-NHCOO^- + H⁺.

Реакция СО₂ с аминогруппами протекает быс­тро. Как и в случае более легкого связывания СО₂ с восстановленным гемоглобином, образование карбаминовых соединений легче протека­ет с деоксигенированной формой гемоглобина. Карбаминовые соеди­нения составляют около 5 % общего количества СО₂, транспортируемо­го артериальной кровью.

Регуляция выделения СО₂ достигается изменением скорости объе­ма легочной вентиляции. Повышение вентиляции приводит к снижению артери­ального рСО₂ и наоборот. Афферентные сигналы, изменяющие альвеолярную вентиляцию, связаны с хеморецепторами, которые регу­лируют функции дыхательного центра. Эти рецепторы находятся в про­долговатом мозге, аортальном и каротидном тельцах и реагируют на из­менения рСО₂ и концентрации Н⁺.

При увеличении кислотности крови, повышение содержания ионов H⁺ приводит к возрастанию легочной вентиляции (гипервентиляции). Н⁺ связываются с NaHCO₃ с образованием H₂CO₃. H₂CO₃ разлагается на CO₂ и H₂O. При этом молекулы CO₂ выводятся в большом количестве и pH возвращается к нормальному уровню.

При увеличении содержания оснований наступает гиповентиляция, в результате напряжение CO₂ и концентрация ионов H⁺ возрастают, и сдвиг реакции крови в щелочную сторону частично или полностью компенсируется.

Почки - их функция состоит в удалении нелетучих кислот, главным образом серной кислоты. Почки должны удалять в сутки 40-60 ммоль ионов H⁺, накапливающихся за счет образования нелетучих кислот.

Их выделение происходит в проксимальных канальцах и собира­тельных трубках почек, где секретируются Н⁺, а в качестве буферных систем участвуют фосфаты, сульфаты (т.е. титруемые кислоты) и амми­ак. Однако до того как может произойти экскреция всех кислот, почки должны реабсорбировать НСО₃^-, профильтровавшийся клубочка­ми.

Способность канальцев почек к реабсорбции НСО₃^- высока. Самым важным ме­стом реабсорбции НСО₃^- являются проксимальные канальцы, где по­средством специального механизма происходит всасывание 90 % бикарбоната.

Угольная кислота образуется в клетке из воды и СО₂ под действием карбоангидразы, Н⁺ активно переносятся через люминальную мембрану Na⁺/Н⁺-обменником (рис. 18.1.).

Рис. 18.1. Реабсорбция бикарбоната в клетках проксимального канальца. КА – карбоангидраза [по Шейману Д.А., 1999].

Затем НСО₃^- транспортируется через базолатеральную мембрану. Секретируемый Н ⁺быстро соединяется с фильтруемым НСО₃^-, образуя угольную кисло­ту (Н₂СО₃). Угольная кислота превращается в воду и углекислый газ с по­мощью карбоангидразы (КА) на люминальной стороне щеточной каем­ки проксимального канальца. СО₂ диффундирует обратно в клетку проксимального канальца, где соединяется с Н₂О и образует угольную кислоту, завершая тем самым этот цикл.

Некарбоновые кислоты секретируются вставочными клетками со­бирательных трубок коры и наружного мозгового слоя почек (рис. 18.2.). Секреция Н⁺ в просвет канальцев происходит с помощью Н⁺-АТФазы, тогда как в реабсорбции НСО₃^- через базолатеральную мембрану участвует обменник Сl^-/НСО₃^-.

Рис. 18.2. Секреция Н⁺ вставочными -клетками собирательной трубки. АДФ - аденозиндифосфат; АТФ – аденозинтрифосфат [по Шейману Д.А., 1999].

При защелачивании Н⁺ задерживается в клетках почек канальцев, а HCO^-₃ не реабсорбируясь выделяется.

Основная часть Н⁺ в моче должна быть выведена в форме бу­феров, обычно таких, как фосфаты и аммоний. Концентрация аммония регулируется преимущественно почками и колеблется в зависимости от, КОС. Объем суточной секреции кислот в наибольшей сте­пени зависит от количества выделяемого аммония. NН₄⁺ образуется и секретируется клетками проксимального канальца, а затем реабсорбируется в восходящем отделе петли Генле и концентрируется в мозговом слое почки. Небольшое количество NH₄⁺ диссоциирует на NH₃ и Н⁺, последний реабсорбируется. NH₃ может диффундировать в собирательную трубку, где служит буфером для ионов Н⁺, секретируемых вставочными клетками.

В клетках почечных канальцев процесс образования аммиака (NH₃) происходит также за счет дезаминирования аминокислот (глутаминовой), данный процесс показан на рис. 18.3.

Аммиак поступает в канальцевую мочу, где соединяясь с Н⁺ образует ионы аммония (NH₄⁺), который присоединяя ионы Cl^-, образует хлорид аммония и выводятся с мочой. Na⁺, освобожденной от Cl^- в моче, всасывается в клетки почечных канальцев, соединяются с освобожденными от Н⁺ ионами HCO^-₃ и реабсорбируются в виде бикарбоната Na.

Рис. 18.3. Образование и секреция аммония клетками проксимального канальца. Глютамин переносится (на этом общем рисунке механизм не детализирован) в клетки через люминальную и базолатеральную мембраны и метаболизируется с образованием аммония и бикарбоната. Аммоний ак­тивно секретируется в просвет канальца (через Na, NH₄⁺-антипорт), а бикарбонат переносится по градиенту через базолатеральную мембрану [по Вандеру А., 2000].

Желудочно-кишечный тракт. Клетки слизистой оболочки желудка секретируют НСl в очень высокой концентрации. При этом из крови ио­ны хлора поступают в полость желудка в соединении с Н⁺, образующимися в эпителии желудка при участии угольной ангидразы. Взамен хлоридов в плазму транс­портируется бикарбонат. Существенного защелачивания крови при этом не происходит, т.к. ионы хлора желудочного сока достаточно быстро вновь всасывают­ся в кровь в кишечнике. Железы слизистой оболочки кишечника секретируют щелочной сок, богатый бикар­бонатами. При этом плазма пополняется Н⁺ в составе НС1. Кратковременный сдвиг реакции сразу же урав­новешивается обратным всасыванием бикарбоната в ки­шечнике.

Печень участвует в поддержании кислотно-основного равновесия за счет удаления в основном кислых продуктов. В печени осуществляется синтез мочевины (СО(NH₂)₂) из шлаков, таких в частности, как аммиак (NH₃) и хлорид аммония (NH₄Cl), который поступает по портальной системе. Мочевина выводится почками. При острой и хронической почечной недостаточности синтез мочевины усиливается.

Ацидоз - это такое нарушение КОС, при котором в крови появляется относительный или абсолютный избыток кислот или недостаток оснований.

Алкалоз - это такое нарушение КОС, при котором имеется избыток оснований или недостаток кислот.

Классификация нарушений кислотно-основного равновесия

1. Ацидоз:

   1. Газовый (дыхательный).

   2. Негазовый.

      • метаболический

      • выделительный

      • экзогенный

      • комбинированный (напр., кетоацидоз + лактоацидоз; метаболический + выделительный; другие сочетания).

   3. Смешанный (например, газовый + негазовый при асфиксии)

2. Алкалоз:

   1. Газовый (дыхательный).

   2. Негазовый.

• выделительный

• экзогенный

По степени компенсации все ацидозы и алкалозы подразделяются на

1. Компенсированные - это состояния, при которых в уравнении рН изменяются абсолютные количества угольной кислоты и натрия гидрокарбоната, но соотношение их остается 1:20. При этом рН существенно не изменяется, что служит показателем компенсации.

2. Декомпенсированные, когда изменяется не только общее количество угольной кислоты и натрия гидрокарбоната, но и их соотношение, о чем свидетельствует сдвиг рН крови за пределы нормы.

АЦИДОЗ

1. Газовый

• снижение выведения СО₂ при нарушениях внешнего дыхания (массивные пневмонии, ателектазы легких, бронхиальная астма, обструктивная форма эмфиземы легких, нарушения дыхания у ослабленных больных в раннем послеоперационном периоде, при синдроме трахео- бронхиальной непроходимости и т.д.).

• высокая концентрация СО₂ в окружающей среде.

При нарушении вентиляции легких основная компенсация дыхательного ацидоза осуществляется почками путем усиленного выведения Н⁺ и задержки (повышения реабсорбции) ионов НСО₃^- (в виде бикарбоната натрия). Такая компенсаторная реакция является целесообразной лишь до определенного момента. К выраженному респираторному ацидозу присоединяется второй патологический процесс - метаболический алкалоз.

2. Негазовый

• кетоз (кетоацидоз) - сахарный диабет, голодание, нарушения функции печени, лихорадка, гипоксия и др.

• лактатацидоз – тканевая гипоксия, нарушение функций печени, инфекции

• обширные воспалительные процессы, ожоги, травмы

• задержка кислот при почечной недостаточности (диффузный нефрит, уремия)

• потеря щелочей - почечный канальцевый ацидоз, гипоксия, интоксикация сульфаниламидами, диарея, гиперсаливация

• длительное употребление кислой пищи, прием кислот внутрь

Характерной компенсаторной реакцией при метаболическом ацидозе является дыхательный алкалоз.

Алкалоз

1. Газовый - усиленное выведение СО₂ при гипервентиляции (неврозы, высотная болезнь, перед погружением у ныряльщиков, во время длительной операции или у реанимируемого больного).

При гипервентиляции развивается вазоконстрикция церебральных сосудов.

Компенсация дыхательного алкалоза осуществляется почками: задерживаются ионы Н⁺ и выделяется НСО₃^- . Кроме того, увеличивается количество органических кислот, в основном - молочной кислоты. Таким образом, все компенсаторные реакции являются целесообразными лишь относительно, так как приводят к возникновению метаболического ацидоза.

2. Негазовый.

• потеря кислот - рвота при при декомпенсированном стенозе привратника, кишечная непроходимость, токсикоз беременных, гиперсекреция желудочного сока;

• длительный прием щелочной пищи, стероиды, введение нитрата Na, альдостеронизм с гипокалийемией (приводит к избыточному выведению ионов Н⁺ почками и перемещению Н⁺ в клеточный сектор).

Компенсация метаболического алкалоза осуществляется за счет появления дыхательного ацидоза. Но такая компенсация приводит к раздражению дыхательного центра и гипервентиляции.

Часто недостаточное развитие компенсаторных реакций при метаболическом алкалозе объясняется еще и тем, что с одновременным защелачиванием плазмы внутри клеток развивается ацидоз. К⁺ усиленно выводится из клеток в плазму, сопряженно в клетки поступает Н⁺.

Развивается сложное нарушение КОС, характеризующееся внутриклеточным гипокалиемическим ацидозом и плазменным алкалазом.

Таблица 18.2.

Проявление нарушений кислотно-основного состояния.

51. – Этиология и патогенез эритроцитозов.

Эритроцитозы делятся на:

1. абсолютные (за счет увеличения синтеза )

-истинные

-симптоматические

2. относительные в результате

-эксикоза обезваживания

-перераспредилительные(стресс)

Абсолютный эритроцитоз отличается от относительного по ретикулоцитам

52. - Этиология и патогенез постгемораргической анемии

Анемии - это снижение концентрации НВ

Классификация причин:

1) кровопотеря

2) нарушение синтеза

3) повышенное разрушение

Классификация:

По размеру: 1а)микро- б)макро- в)нормо-

По цветному показателю эритроцитов: а)нормохромия б)гипохромия в)гиперхромия

По типу кроветворения: а)нормобластические б)мегалобластические

По способности к регенерации__________________

Особую группу составляют анемии со сложным многофакторным патогенезом, например: - у новорожденного; -В12 дефицит; анемия беременных и т.д.

Постгеморрагические анемии подразделяют на острые (острая потеря не менее 10% от ОЦК) и хронические

Стадии острой кровопотери:

1. рефлекторная (САР-> выброс эритроцитов из депо)-длится 4-5 часов

2. гидремическая (после 10 часов вода из межклеточного вещества выходит и срабатывает механизм РААС )

3. стадия усиленного кровитворения (в течении 3-5 дней -постепенный возврат к норме (ретикулоцитарный криз)).

Хроническая постгеморрагическая анемия. Основное звено патогенеза- дефицит Fe и гемическая гипоксия.

Этиология постепенное подкровливание где-либо (ЖКТ, матка, опухоли ).

Патогенез- симптомы со стороны ЦНС, глосситы, миоглобин понижается- мышечная слабость, сердечная слабость, кожа, кости

53. - Этиология и патогенез гемолитических анемий.

Анемии - это снижение концентрации НВ

Классификация причин:

1) кровопотеря

2) нарушение синтеза

3) повышенное разрушение

Классификация:

По размеру: 1а)микро- б)макро- в)нормо-

По цветному показателю эритроцитов: а)нормохромия б)гипохромия в)гиперхромия

По типу кроветворения: а)нормобластические б)мегалобластические

По способности к регенерации__________________

Особую группу составляют анемии со сложным многофакторным патогенезом, например: - у новорожденного; -В12 дефицит; анемия беременных и т.д.

Гемолиз бывает:

1) внутрисосудистый (укус, бледная поганка, малярия).

--гломерулы забиваются--------

--боль, почечная недостаточность

--озноб (пирогены)

2) внесосудистый (внутриклеточный- в синусах селезенки поедают макрофаги).

Гемолитические анемии делят на: 1)наследственные (гемоглобинопатии, серповидно-клеточная таласемия); 2) приобритенные.

Мембранопатии-дефект мембран (сфероцитоз, микроцитарная анемия Минковского-Шофара, овалоцитарная анемия).

Апаптоз- дефицит беталипопротеидов, участвующих в восстановительных реакциях (пируваткиназа, глю-6-фосфатдегидрогеназа).

Приобретенные гемалитические анемии. Гемолитические яды: анилин, мышьяк, бледная поганка, уксус.

54.–Дизэритропоэтические анемии. Этиология В12-дефицитной, фолиеводефецитной, железодефицитной и железорефрактерной анемии.

Гипохромная, микроцитарная анемия. Нормобластический тип кровотечения, регенерация, анизоцитоз, пойкилоцитоз. Вообще эта анемия относится к анемиям из-за нарушенного синтеза.Не только кровопотери, но и заболевания ЖКТ и печени могут привести к этой анемии. Fe – плохо усваемый элемент (может всасываться в двух видах:1) двухвалентное Fe; 2)в виде НВ ) для его усвоения необходимо ряд условий. Во первых наличие в пищи Fe-мясо, икра (у вегетарианцев всегда Fe-дефицитная анемия), затем HCl в желудке для ионизации, усваиваются ионы двухвалентного Fe. В тонком кишечнике Fe захватываются апоферритином энтероцитом в клетке (в виде феретина может немного депонироваться), затем трансферрин переносит в печень и красный костный мозг- синтез гемоглобин ( депо ------)

Могут быть нарушения на разных этапах: желудок…; кишечник…;печень…;

1-всасывание, 2-транспорт, 3-депо, 4-синтез.

Причем бывает, что железо не может включаться в гемм из-за отсутствия ферментов-это приводит к железорефрактерной, сидероакрестической анемии, когда нет Fe в эритроцитах, а в плазме много. Такая анемия бывает:

1. врожденная наследственная Х-рецесивная, не образует гемоглобин. Избыток Fe в направляется в печень –цирроз, надпочечники,яички-> сидероз органов

2. приобретенные: а) отравление свинцом-> блокируются ферменты Fe2+ пороририй; б) недостаток В6- нарушение включения Fe в гемм.

К анемиям вследствие нарушенного синтеза относится В12 и фолиеводефицитные анемии. Этиология: 1) Аутоиммунные повреждения обкладочных клеток (болезнь Аддисона - Бирмера); 2) Энтериты,--------; 3) Паразиты-лентец широкий.

Недостаток В12- нарушен синтез ДНК, т.к. необходим для синтеза тимина, это приводит к замедлению скорости образования ДНК и замедление деления быстро регенерирующих тканей: ЖКТ, кровь. Атрофический процесс в ЖКТ- лаковый язык, эритроциты долго созревают, большие т.к много в них НВ –Ц.П. повышается гиперхромная, мегалобластическая, мегалоцитарная анемия.

Нарушение образования миелина (коформа В12)- расстройство психики и локолюций.

Фолиеводефицитная анемия (мясо, дрожи, шпинат )-тоже нарушение репликации ДНК. Проявления те же, но без ЖКТ и нервной системы.

К анемиям в следствии нарушенного синтеза относятся гипопластические и апластические- нарушение эритропоэза (поврежденных или стволовых клеток).

Могут быть приобретенные из-за: 1) ионизирующего излучения; 2)лекарственных веществ(например: левомицитин) т.ж. угнетают белковый синтез цитостатики, яды, антифолиевые препараты: барбитураты, дифенин,нитрофураны,пирозолон.

Инфекции с эндоинтоксикацией. Опухоли- метастазы в кости. Вирусная инфекция-> аутоиммунный гемолиз. Печеночная и почечная недостаточность,NH3 оказывает миелотоксическое эффект.

55.- Лейкоцитозы и лейкопении. Виды. Этиология и патогенез. Основные типы изменения общего количества и отдельных видов лейкоцитов ворганизме. Типы ядерного сдвига.

Лейкоцитозы:

1) физиологические (у детей в первые дни, годы жизни проявляется лимфоцитоз, а так же при приеме пищи, физической работе и т. д.)

2) патологические из-за а) гемоконцентрации

б) перераспределительный (маргинальный 50%)

(адреналиновое встряхивание)

в) повышенный синтез клеток

Стимуляторы лейкопоэза:

1. Макрофагальные, лимфоцитарные- лейкопоэтины или колонийобразующие факторы (действуют начиная с миелоцитов)

2. Лейкоцитарные обломки (гной) и поэтины, трефоны нейтрофилов(лекарства, ядерные обломки, метилуроцил)

3. Бактериальные обломки, медиаторы и метаболиты своих и погибших клеток

4. Андрогены, глюкокортикоиды

Может быть отдельное увеличение форм лейкоцитов.

Нейтрофилез- микрофаги «дворники», причина: инфекция, асептическая гибель своих клеток (в результате травмы, миелолейкоза), конечно отразится и на общем числе лейкоцитов т. к. самая многочисленная популяция, их до 70%

Эозинофилия: глистные и аллергические реакции. Роль: выработка интерлейкинов, инактивация гистамина, разрежение воспаления - «алая, заря выздоровления», киллерное действие на многоклеточных- глистов

Базофилия тоже, но некоторые другие глисты (описторхоз) и аллергическая реакция чаще всего вместе с эозинофилами, т.к. базофилы и эозинофилы - ассоциация При хронических лейкозах опухолевой трансформации подвергаются бипотентные клетки, поэтому на периферию выходят из костного мозга базофилы и эозинофилы, иногда другие ростки (моноциты, тромбоциты и эритроциты при болезни Вакеза).

Лимфоцитоз при лимфолейкозе- опухоль лимфотического ростка. Хронические инфекции типа туберкулеза, бруцуллеза.

Моноцитоз: вирусные инфекции, простейшие, туберкулез (бульдозеры для убитых клеток входят в состав гранулемы).

Сдвиги лейкоцитарной формулы: влево и вправо.

Влево:

1) простой- увеличение палочкоядерных

2) регенераторный- появление метамиелоцитов

3) гиперрегенеративный- появление миелоцитов

4)гиперрегенератовно-дегенеративный сдвиг влево + дегенерации: кариопикноз, рексис, гиперсегментация более 5 сегментов, токсическая зернистость и вакуолизация цитоплазмы при тяжелых инфекциях- т.е. стимуляция с интоксикацией.

5) арегенераторный- исчезновение палочкоядерных, свидетельствующее об угнетения лейкопоэза. Возможны признаки дегенерации т. е. дегенеративный вправо.

Индекс сдвига – отношение несегментированных нейтрофилов к сегментированным (0,05-0,1).

Лейкимойдная реакция (ойдная – похожая на …) Может быть 50-300*10*9- такой лейкоцитоз, в основе которого- гиперэргическая реакция красного костного мозга- масса молодых форм до бластов в крови. Типы: меилойдного, лимфойдного, моноцитарного, лимфомоноцитарного, редко эозинофильного.

Лейкопении

Первичные- наследственные

Вторичные- приобретенные

п\г классификация напоминает таковую при анемиях.

1. вследствие уменьшенной продукции: алиментарная, токсическая, производные яды- бензол, лекарства: левомицетин, цитостатики, тяжелые инфекции, радиация, опухоли.

2. нарушение выхода из красного костного мозга: синдром «ленивых» лейкоцитов - наследственное понижение двигательной активности из-за дефекта мембран, уменьшения сократимости белков.

3. повышенное выделение из организма: свищи, ЖКТ-колиты, энтериты, плазмо- и лимфоррагии.

4. повышенное разрушение (аутоиммунные антитела к мембранам лейкоцитов, гаптеновые -осажденные лекарственные препараты на мембране лейкоцитов: сульфаниламиды, барбитураты, пиразолоны и выработка к ним антител).

5. перераспределительные: шоковые, коллаптойдные состояния из-за гемодилюции (гиперальдостеронизм, трансфузии)

Агранулоцитоз - резкое снижение гранулоцитов в крови (общее 1*10*9/л гранулоцитов соответственно 0,75*10*9/л)

Нарушение функции лейкоцитов при нормальном их количестве в крови (см. тему иммунодефициты).

===========================================================================

56. – Лейкозы. Этиология и патогенез. Лейкемеоидные реакции.

===========================================================================

Лейкозы

Гемобластозы - опухолевое поражение кроветворных клеток. Если опухолевые клетки диффузно и повсеместно поражают костный мозг- заболевание называют лейкозом. Раньше, для обозначения этого заболевания, применяли термин белокровие. Бывают красные лейкозы - болезнь Вакеза.

Этиология: почти тоже, что и у других опухолей.

1.Ионизирующая радиация

2.Химические канцерогены: циклические углеводороды, бензол и прочие составные бензина - антидетонаторы.

Лекарства: левомицетин, противовоспалительные - бутадион, индометицин (нарушен синтез простагландинов, уменьшение ЦАМФ), иммунодепрессанты.

3.Вирусная лимфома Беркитта- один из видов гематосарком.

Имеется наследственная предрасположенность к некоторым видам опухолей: казахи болеют лейкозами реже русских в одних местах проживания.

На фоне синдрома Дауна, Тернера, Кляйнфельтера (при которых наблюдается нестабильность генома) заболеваемость лейкозами возрастает в 20-30 раз.

Филадельфийская хромосома - делеция длинного плеча 22 пары хромосомы с транслокацией на 9 хромосому - почти 100% признак хронического миелолейкоза.

Патогенез такой же как и при других опухолях, - действительны генетические и эпигенетические теории возникновения. Те же 3 стадии опухолевой трансформации - индукция, промоция, прогрессия. Генетический анализ опухолевых клеток доказал моноклональное происхождение всех опухолевых клеток.На стадии опухолевой прогрессии - опухолевый рост приобретает поликлональный характер - из-за генетической нестабильности и естественного отбора более агрессивных клеток. Обязательно происходит смена более дифференцированных, зрелых, интенсивно размножающихся клеток менее зрелыми и более интенсивно размножающимися клетками. Если лейкоз был хроническим, то он переходит в острый и заканчивается бластным кризом.

Для лейкоза характерно:

1.Дедифференцировка, прекращение созревания

2.Клеточный атипизм (непохожие клетки (нарушено соотношение ядра и цитоплазмы))

3.Функциональный атипизм - лейкоциты не выполняют свою функцию.

4.Биохимический атипизм – опухолевые клетки - ловушки азота, глюкозы, витаминов; в них могут отсутствовать ферменты, типичные для этих клеток.

5.Метастазирование - мгновенное, учитывая особенности крови как жидкой ткани- инфильтраты в разных органах: кожа, почки, печень и т.д.

6.Автономность - не подчиняется регулирующим влияниям организма, вытеснение нормальных клеток своего и других ростков опухолевыми клетками.

Патогенез- вытеснение ростков- анемический синдром

кровоточивость (тромбоцитопении, лейкоинфильтрыты в печени - нарушения выработки факторов свертывания, повреждение сосудов)

септические осложнения (мало нормальных лейкоцитов, а лейкозные не выполняют свою функцию). Лейкоинфильтраты- симптоматика в зависимости от локализации, например, в ротовой полости язвенно – некротические поражения слизистой, осложняющиеся нагноением.

Токсическое влияние- на весь организм ( ловушки азота, глюкозы, нуклеопротеиды), много клеток гибнет, продолжительность жизни лейкозных клеток меньше, чем нормальных, обломки клеток

Механизмы угнетения других ростков крови:

1. Механическое сдавливание (вытеснение)

2. Фиброз (развитие стромы в костном мозге)

3. Конкуренция за питание

4. Токсическое действие продуктов метаболизма

5. Усиленный синтез кейлонов, которые не действуют на опухолевые клетки, но действуют на нормальные

6. Лимфолейкоз - синтез антител к другим клеткам

Классификация:

1)острый

2)хронический

Уровень клеток, которые подвергаются бластной трансформации- клетки 2,3,4 порядков

Опухолевая трансформация стволовой клетки - дедифференцированный лейкоз, если это происходит в миелобласте – миелолейкоз, лимфобласте – лимфолейкоз. Какой лейкоз острый или хронический зависит от степени дедифференцировки. Исключая случаи выздоровления, каждый хронический лейкоз переходит в острый, если он не умрет раньше от осложнений хронического.

Формы лейкоза в зависимости от ростка: миело-, лимфо-, моно-, плазмоцитарно-, мегакариоцитарно-, неклассифицируемые, редкие из лимфоцитарного ростка.

Болезнь Вальдстрема - усиленный синтез антител и называется:

при остром - миелобластный, лимфобластный

при хроническом - миелолейкоз, лимфолейкоз

при остром - бластный

при хроническом - весь спектр клеток, которые делятся и зрелые.

при остром - провал!!!

В зависимости от количества лейкоцитов в периферической крови различают:

1)лейкемический >50*10*9

2)сублейкемический > N <50*10*9

3)лейкопенический 4*10*9, но есть бласты

4)алейкимический <4*10*9 при некоторых видах лейкозах в перефирической крови нет бластов.

Отличия лейкозов от лейкемойдных реакций:

1)причина

2)лечение экс-ювантибус

3)анемия, тромбоцитопения, инфильтрация

4)базофильные и эозинофильные ассоциации при хроническом лейкозе.

5)филадельфийская хромосома при хроническом миелолейкозе

6)миелограмма в стерильных пунктатах - бластов 1-5% при реакции, а при лейкозах возрастает

7)онкобелки

8)хронический лимфолейкоз—Боткина-Гумпрехта. С острыми лейкозами не спутаешь, много бластов

Дифференцировка разных типов острых лейкозов трудна визуально, но хорошо при цитохимии.

Изменения в ротовой полости при лейкозах:

Болезнь Вакеза - «плетора» - кровоизлияния потехиальные на слизистых, носовые кровотечения, анемический синдром при острых лейкозах, бледность слизистых, кровоточивость десен, снижены тромбоциты.

Инфекционно-септические осложнения - некротические ангины, усугубление течений инфекций - дистрофические заболевания.

57. - Сердечная недостаточность. Этиология. Виды сердечной недостаточности. Механизмы компенсации при сердечной недостаточности.

Недостаточность кровообращения - патологическое состояние, обусловленное неспособностью организма обеспечить потребности органов и тканей в адекватном кровоснабжении.

Сердечная недостаточность (СН) - недостаточность кровообращения, обусловленная нарушением работы сердца.

Виды сердечной недостаточности

I. По первичности нарушения:

1. Первичная (кардиогенная) возникает в результате первичного снижения сократительной функции сердца при близкой к нормальной величине притока венозной крови к нему, т.е. развитие СН обусловлено первичным поражением сердца (например, миокардиты, пороки сердца).

2. Вторичная (некардиогенная) возникает в результате уменьшения венозного притока к сердцу при близкой к нормальной величине сократительной функции миокарда, т.е. развитие СН вторично и обусловлено другими заболеваниями сердечно-сосудистой и прочих систем (например, гипертоническая болезнь, тиреотоксикоз, коарктация аорты).

II. По происхождению:

1. Миокардиальная СН развивается при непосредственном поражении миокарда, когда, либо из функционирования выбывает участок сердечной мышцы, либо снижается сократительная функция миокарда вообще:

• инфекционный и инфекционно-аллергический миокардит;

• токсический миокардит;

• гипоксическое и коронарогенное повреждение (последнее является причиной 60-70% СН у взрослых, в основном у мужчин);

• дефицит субстратов;

• кардиомиопатии (около 20%).

2. Перегрузочная СН возникает при перегрузке первично здорового миокарда, либо на начальных стадиях развития гипертонической болезни (когда миокард еще не изменен)

• перегрузка объемом (изотоническая СН), встречается при клапанной недостаточности;

• перегрузка давлением или сопротивлением (изометрическая СН) встречается при клапанных стенозах.

3. Смешанная СН (когда миокард и изменен, и перегружен) характерна для заключительных стадий гипертонической болезни, инфаркта папиллярной мышцы и некоторых других патологических процессов, в которых присутствуют оба компонента

III. По преимущественному поражению отдела сердца:

1. Левожелудочковая СН сопровождается застоем по малому кругу кровообращения, развивается вследствие митрального и аортального стеноза и/или недостаточности.

2. Правожелудочковая СН сопровождается застоем по большому кругу кровообращения, развивается вследствие

• недостаточности и стеноза легочного ствола,

• недостаточности и стеноза трикуспидального клапана,

• дефекта межпредсердной и межжелудочковой перегородок,

• триады и тетрады Фалло (стеноз легочного ствола, дефект межжелудочковой перегородки, декстрапозиция аорты, гипертрофия правого желудочка).

3. Тотальная СН.

IV. По скорости развития:

1. Острая СН характеризуется быстрым нарастанием клинических проявлений и может привести к смерти в короткие сроки (от нескольких минут до нескольких часов), например, вследствие отрыва хорды, инфаркта миокарда.

2. Хроническая СН характеризуется длительным течением с периодической сменой периодов обострения и компенсации (может тянуться годами), например, вследствие ишемической болезни сердца.

V. По степени выраженности хронической сердечной недостаточности

1. Начальная, скрытая.

2. Выраженная, с признаками недостаточности кровообращения в покое

а) слабовыраженные нарушения гемодинамики,

б) глубокие нарушения гемодинамики.

3. Конечная, дистрофическая.

Этиология сердечной недостаточности в основном изложена в представленной выше классификации. Дополнительно выделяют:

• перикардиальную форму (при перикардитах),

• эндокардиальную форму (обусловленную ревматическими пороками сердца),

• сердечную недостаточность, вызванную врожденными пороками сердца.

Основное звено патогенеза сердечной недостаточности - снижение сократимости и насосной функции сердца.

В понятие «насосная функция сердца» включаются следующие показатели:

• Сократимость – способность сердца сокращаться в ответ на возбуждение.

• Конечно-систолический объем желудочка (или резервный объем) - количество крови, остающийся в желудочке в конце его систолы.

• Конечно-диастолический объем желудочка - количество крови, находящееся в желудочке в конце его диастолы.

• Ударный объем или систолический (УО иои СО) – количество крови, выбрасываемое из желудочка во время одного сокращения, оно равняется конечно-диастолическому объему желудочка минус конечно-систолический объем желудочка.

• Минутный объем сердца (МОК) определяется количеством крови, выбрасываемым из каждого желудочка при каждом сокращении (ударный объем), умноженным на количество сокращений в минуту (частота сердечных сокращений).

• Сердечный индекс (СИ) – отношение МОК к площади поверхности тела человека.

• Сердечный выброс – объединенное название понятий МОК, СИ и УО.

Основные факторы, регулирующие насосную функцию сердца

• Закон Франка-Старлинга – чем больше наполняется сердце во время диастолы, тем сильнее оно сокращается в систолу, т.е. ударный объем возрастает по мере увеличения наполнения сердца, следовательно, чем больше венозный возврат и растяжение волокон миокарда, тем больше сердечный выброс (рис. 21.3.).

• Закон Анрепа – сила сердечных сокращений пропорциональна давлению (сопротивлению), против которого она работает.

• Рефлекс Бейнбриджа - повышение давления в полых венах, правом предсердии приводит к рефлекторному увеличению частоты сердечных сокращений.

• Лестница Боудича – чем выше частота сокращений сердца, тем (до определенного предела) выше сила его сокращений и наоборот.

Рис. 21.3. Компенсаторные механизмы при сердечной недостаточности. Механизм Фран­ка-Старлинга (включающийся при повышении конечно-дастолического объема ЛЖ) и ги­пертрофия миокарда (развивающаяся при перегрузке ЛЖ объемом или давлением) направлены на поддержание нормального ударного объема (пунктирная линия). Однако длительное повышение конечно-диастолического давления (за счет механизма Фран­ка-Старлинга) и увеличение жесткости стенок ЛЖ (за счет гипертрофии миокарда) сопро­вождается повышением давления в левом предсердии, что нередко является причиной «обратной» сердечной недостаточности (например, застой в малом круге при левожелудочковой недостаточности) [по Лилли Л., 2003].

58. – Особенности патогенеза сердечной недостаточности при стенозе и недостаточности митрального и аортального клапана.

Схематическое изображение сердечных клапанов и камер сердца показано на рис. 21.18.

Рис. 21.18. Схематическое изображение сердечных клапанов и камер сердца [http://www.midatlanticcardio.com/html/termshtml/mitralvr.html]. Стрелками показано направление тока крови. The Valves of the heart – сердечные клапаны, Pulmonary Valve – клапан легочного ствола, Tricuspid Valve – трикуспидальный клапан, Aortic Valve – аортальный клапан.

Приобретенные пороки сердца

Наиболее частой причиной поражения клапанов и развития приобретенных пороков сердца является инфекция -гемолитическим стрептококком. Патогенез ревматического поражения клапанов показан на рис. 21.19., а морфологическая картина – на рис. 21.20.

Рис. 21.19. Этиология и патогенез ревматического поражения сердца. [по Rubin E. and Farber J.L., 1994, с изменениями].

Рис. 21.20. Макропрепарат сердца при поражении бактериальным эндокардитом [http://www.pathology.vcu.edu/education/dental2/lab6.html]. Видны вегетации на створках митрального клапана.

1. Митральный стеноз. Препятствие оттоку крови из левого предсердия (ЛП) через суженный митральный клапан в левый желудочек  увеличение давления в ЛП (перегрузка давлением)  увеличение давления в легочных венах  рефлекс Китаева (спазм легочных артериол при увеличении давления в легочных венах)  увеличение сопротивления оттоку крови из правого желудочка  гипертрофия левого предсердия и правого желудочка + гипертензия и застой крови по малому кругу  отек легких.

Патофизиология митрального стеноза показана на рис. 21.21.

Рис. 21.21. Патофизиология митрального стеноза. В норме кровь в диастолу свободно течет из левого предсердия (ЛП) в левый желудочек (ЛЖ). При митральном стенозе имеется препят­ствие для опорожнения ЛП. Поэтому давление в ЛП увеличивается, что в свою очередь при­водит к росту давления в малом круге кровообращения и в правых отделах сердца [по Лилли Л., 2003].

2. Митральная недостаточность. Неполное смыкание створок митрального клапана в систолу левого желудочка  регургитация крови в ЛП (до 80%)  увеличение объема крови в ЛП (перегрузка объемом)  увеличение давления в легочных венах  рефлекс Китаева (спазм легочных артериол при увеличении давления в легочных венах)  увеличение сопротивления оттоку крови из правого желудочка  гипертрофия левого предсердия и правого желудочка (меньше, чем при митральном стенозе) + гипертензия и застой крови по малому кругу  отек легких. Учитывая, что большой объем крови из ЛП попадает затем в ЛЖ развивается еще и гипертрофия левого желудочка. При отрыве хорд развивается острая СН.

Патофизиология митральной недостаточности показана на рис. 21.22., изменения гемодинамики при проведении эходопплеркардиографии – на рис. 21.23.

Рис. 21.22. Патофизиология митральной недостаточности. В норме во время систолы сокраще­ние левого желудочка проталкивает кровь только в аорту через аортальный клапан; закры­тый митральный клапан препятствует регургитации в левое предсердие (ЛП). При митральной недостаточности (МН) часть выбрасываемой ЛЖ крови попадает ретроградно в ЛП, так что антеградный сердечный выброс в аорту снижается. При острой МН ЛП норма­льного размера и неэластичное, поэтому давление в нем значительно возрастает, и может развиться отек легких. При хронической МН ЛП увеличено и обладает большей податливо­стью, так что при нормальной систолической функции ЛЖ давление в нем ниже и признаки застоя в малом круге встречаются реже. Отмечается увеличение и эксцентрическая гиперт­рофия ЛЖ вследствие хронической перегрузки объемом [по Лилли Л., 2003].

Рис. 21.23. Обратный заброс крови в левое предсердие (регургитация) при митральной недостаточности [наблюдение Засорина С.В.].

3. Аортальный стеноз сопровождается препятствием оттоку крови из левого желудочка в аорту  перегрузка давлением ЛЖ  гипертрофия левого желудочка.

Патофизиология аортального стеноза показана на рис. 21.24.

Рис. 21.24. Патофизиология аортального стеноза (АС). Наличие препятствия на пути систолического тока крови из левого желудочка (ЛЖ) приводит к росту внутрижелудочкового дав­ления и вторичной гипертрофии ЛЖ [по Лилли Л., 2003].

3. Аортальная недостаточность сопровождается регургитацией крови в ЛЖ из аорты  перегрузка объемом ЛЖ  гипертрофия левого желудочка.

Патофизиология аортальной недостаточности показана на рис. 21.25., изменения гемодинамики при проведении эходопплеркардиографии – на рис. 21.26.

Рис. 21.25. Патофизиология острой и хронической аортальной недостаточности (АН). На каж­дой из схем показана патологическая регургитация крови из аорты в левый желудочек (бо­льшие стрелки). При острой АН левый желудочек имеет нормальные размеры и относительно низкую эластичность, так что диастолическое давление в нем значительно возрастает; оно передается на левое предсердие (ЛП) и легочное русло, приводя к застой­ным явлениям в легких или к их отеку. При хронической АН происходит компенсаторная дилатация ЛЖ и ЛП, так что больший объем регургитации вызывает меньшее повышение диастолического давления в ЛЖ, и застой в малом круге встречается реже. N - норма [по Лилли Л., 2003].

Рис. 21.26. Поток крови в систолу через аортальный клапан при его недостаточности (заброс крови в левый желудочек). Внизу – допплерограмма потока через клапан [наблюдение Засорина С.В.].

Рис. 21.24. Патофизиология аортального стеноза (АС). Наличие препятствия на пути систолического тока крови из левого желудочка (ЛЖ) приводит к росту внутрижелудочкового дав­ления и вторичной гипертрофии ЛЖ [по Лилли Л., 2003].

3. Аортальная недостаточность сопровождается регургитацией крови в ЛЖ из аорты  перегрузка объемом ЛЖ  гипертрофия левого желудочка.

Патофизиология аортальной недостаточности показана на рис. 21.25., изменения гемодинамики при проведении эходопплеркардиографии – на рис. 21.26.

Рис. 21.25. Патофизиология острой и хронической аортальной недостаточности (АН). На каж­дой из схем показана патологическая регургитация крови из аорты в левый желудочек (бо­льшие стрелки). При острой АН левый желудочек имеет нормальные размеры и относительно низкую эластичность, так что диастолическое давление в нем значительно возрастает; оно передается на левое предсердие (ЛП) и легочное русло, приводя к застой­ным явлениям в легких или к их отеку. При хронической АН происходит компенсаторная дилатация ЛЖ и ЛП, так что больший объем регургитации вызывает меньшее повышение диастолического давления в ЛЖ, и застой в малом круге встречается реже. N - норма [по Лилли Л., 2003].

Рис. 21.26. Поток крови в систолу через аортальный клапан при его недостаточности (заброс крови в левый желудочек). Внизу – допплерограмма потока через клапан [наблюдение Засорина С.В.].

3. Трикуспидальная недостаточность. Неполное смыкание створок трикуспидального клапана в систолу правого желудочка  регургитация крови в правое предсердие  увеличение объема крови в правом предсердии и полых венах  дилатация правого предсердия  застой крови по большому кругу  отеки на ногах + застойная венозная гиперемия печени  сердечный цирроз печени.

3. Трикуспидальный стеноз (встречается редко) приводит к увеличению давления в ПЖ и в клинически выраженных случаях к снижению легочного кровообращения.

59. – Коронарная недостаточность. Виды. Этиология. Факторы риска ишемической болезни сердца.

Особенности коронарного кровообращения

1. Угол отхождения коронарных артерий от аорты близок к 90, что способствует турбуленции кровотока и тромбообразованию.

2. Затруднение тока крови по коронарным артериям в систолу из-за их компрессии (особенно ветвей левой коронарной артерии).

3. Поздние анастомозы между ветвями коронарных артерий, обуславливающие феномен обкрадывания при использовании спазмолитиков (чувствительными к препарату оказываются только «здоровые» венечные артерии, в то время как пораженные атеросклерозом артерии не расширяются, и основной поток крови перераспределяется в зоны миокарды, кровоснабжаемые непораженными сосудами).

4. Особенности метаболизма миокарда - основной источник энергии при окислительном фосфорилировании – жирные кислоты.

Регуляция коронарного кровообращения

1. Нервная.

   • Симпатическая иннервация: имеются преимущественно -адренорецепторы, но есть и -адренорецепторы; -адренорецепторы опосредуют увеличение ЧСС и одновременно расширяют коронарные артерии; при атеросклерозе нередко преобладают -эффекты (спазм).

   • Холинэргические влияния, вызывающие расширение коронарных артерий, выражены в меньшей степени.

2. Гуморальная («+» - сужение «-» - расширение).

1. Абсолютная и относительная коронарная недостаточность. Этиология и патогенез ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда.

Коронарная недостаточность - несоответствие между доставкой к сердцу кислорода и субстратов обмена веществ по коронарным артериям и потребностями миокарда в них.

Коронарная недостаточность – основная причина смерти в группе патологии сердечно-сосудистой системы, вместе с ишемической болезнью мозга составляет 90% смертности от сердечно-сосудистых заболеваний.

Абсолютная коронарная недостаточность - снижение доставки артериальной крови к миокарду по коронарным артериям, обусловленное уменьшением или полным закрытием просвета венечных артерий.

Причины, вызывающие абсолютную коронарную недостаточность, обозначают как коронарогенные (кардиальные):

1. Атеросклероз коронарных артерий, вызывающий их гемодинамически значимый стеноз и окклюзию – главная причина коронарной недостаточности.

2. Коронароспазм (спазм коронарных артерий), обусловленный повышением содержания катехоламинов, простагландинов (в основном тромбоксана А₂) и увеличения адренореактивности сосудов миокарда (стенокардия Принцметалла). Также могут играть роль «миокардиальные мостики» - мышечные формирования, проходящие через миокард желудочков и покрывающие коронарные артерии.

3. Тромбоз и эмболия коронарных артерий (чаще как осложнение атеросклеротического их поражения).

4. Снижение коронарного резерва наблюдается при нарушениях регуляции коронарного кровотока, из-за потери эластичности сосудистой стенки, гипертрофии миокарда.

Коронарный резерв способен обеспечивать увеличение потребления О₂ от 10 мл/мин/100 г в покое до 65 мл/мин/100 г вещества миокарда, т.е. коронарный резерв равен 55 мл/мин/100 г, а по кровотоку – в 4-5 раз.

5. Субинтимальные кровоизлияния в стенку коронарных артерий.

6. Снижение перфузионного давления в коронарных артериях при значительной бради- или тахикардии, трепетании (мерцании) предсердий или желудочков, недостаточности аортальных клапанов, острой гипотензии, сдавлении венечных сосудов опухолью, рубцом, инородным телом и т.п..

Относительная коронарная недостаточность - существенное повышение «запроса» и расхода миокардом кислорода и субстратов метаболизма по сравнению с уровнем их притока.

Причины, вызывающие относительную коронарную недостаточность, обозначают как некоронарогенные (экстракардиальные).

1. Стресс и активация симпато-адреналовой системы вызывает повышение потребности миокарда в кислороде вследствие возбуждения -адернорецепторов миокарда (что вызывает увеличение силы и частоты сердечных сокращений); у пациентов с имеющимся атеросклеротическим поражением коронарных артерий, кроме того, превалируют эффекты возбуждения -адренорецепторов коронарных артерий (спазм) над эффектами возбуждения -адренорецепторов.

2. Гипертония – срабатывает закон Анрепа (сила сердечных сокращений пропорциональна давлению (сопротивлению), против которого она работает), что повышает потребность миокарда в кислороде.

3. Тиреотоксикоз – избыток тиреоидных гормонов повышает адренореактивность миокарда и непосредственно увеличивает силу и частоту сердечных сокращений.

4. Анемия (острая постгеморрагическая) – резкое снижение кислородной емкости крови вызывает гемическую гипоксию и дефицит субстратов в миокарде.

60. – Патогенез инфаркта миокарда. Исходы инфаркта миокарда. Виды и стадии кардиогенного шока. Патогенез постинфарктного синдрома (Дресслера).

Инфаркт миокарда - возникновение некроза в сердце, обусловленное нарушением коронарного кровотока.

Различают крупноочаговый (трансмуральный) и мелкоочаговый (нетрансмуральный) инфаркт миокарда.

Патогенез ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда обусловлен развитием стадийного процесса:

ишемия  паранекроз  некробиоз  некроз и аутолиз  исходы

При развитии инфаркта миокарда различают три зоны:

1. Ишемии – после восстановления кровоснабжения все изменения в ней подвергаются обратному развитию.

2. Ишемического повреждения (клетки в состоянии паранекроза и некробиоза) – после восстановления кровоснабжения часть этой зоны полностью восстанавливается, а часть – некротизируется.

3. Некроза – зона необратимых изменений, которая подвергается аутолизу, дальнейшая судьба может быть различной (см. «Исходы инфаркта миокарда»).

2. Исходы и осложнения инфаркта миокарда. Лабораторная и функциональная диагностика ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда.

Исходы инфаркта миокарда

1. Рубцевание

2. Аневризма.

3. Разрыв и тампонада сердца.

Осложнения инфаркта миокарда

1. Аритмии.

2. Кардиогенный шок (пульсовое давление меньше 20 мм.рт.ст.)

• Болевой шок – рефлекторное торможение (запредельное) центров сосудистой регуляции  сосудистая недостаточность.

• Истинный шок – обусловлен снижением насосной функции сердца из-за повреждения 50-65% миокарда  острая сердечная недостаточность.

• Аритмический шок - обусловлен снижением насосной функции сердца из-за некоординированных сердечных сокращений  острая сердечная недостаточность.

3. Постинфарктный синдром Дресслера (триада: плеврит, аллергический пневмонит, перикардит) – развивается через 1 и более месяц после инфаркта миокарда, в основе лежит антигенное сходство некротизированных эндокардиальных клеток с клетками плевры, легкого и перикарда.

61. – Нарушение мозгового кровообращения. Виды. Этиалогия. Факторы риска ишемической болезни сердца.

Недостаточность мозгового кровообращения (сосудистая мозговая недостаточность) – несоответствие между энергетическими потребностями мозга, в первую очередь в кислороде, и его доставкой по артериям мозга.

Ишемическая болезнь мозга (ИБМ) – различные поражения мозга, обусловленные недостаточностью его кровоснабжения.

Инсульт – острое нарушение мозгового кровообращения со стойкой неврологической симптоматикой и морфологическими изменениями в веществе мозга.

Выделяют:

Ишемический инсульт – инфаркт мозга.

Геморрагический инсульт – кровоизлияние в мозг.

Классификация нарушений мозгового кровообращения

(по Шмидту Е.В. с сокращениями)

1. Начальные проявления недостаточности кровоснабжения головного мозга.

2. Преходящие нарушения мозгового кровообращения (ПНМК).

1. Транзиторные ишемические атаки (ТИА).

2. Гипертензивные церебральные кризы.

3. Инсульт.

1. Субарахноидальное нетравматическое кровоизлияние.

2. Геморрагический инсульт.

3. Ишемический инсульт (инфаркт).

4. Инсульт с восстановимым неврологическим дефицитом - малый инсульт.

5. Последствия ранее (более 1 года) перенесенного инсульта.

4. Прогрессирующие нарушения мозгового кровообращения.

Дисциркуляторная энцефалопатия (атеросклеротическая, гипертоническая).

Этиология нарушений мозгового кровообращения

Заболевания и патологические состояния, приводящие к нарушениям кровообращения в головном мозге

1. Атеросклероз.

2. Гипертоническая болезнь (эссенциальная гипертензия).

3. Болезни с симптоматической артериальной гипертензией.

4. Нейроциркуляторная дистония.

5. Артериальная гипотензия.

6. Поражения сердца и нарушения его деятельности.

7. Аномалии сердечно-сосудистой системы.

8. Поражение легких, ведущее к легочно-сердечной недостаточности с нарушением венозного кровообращения в головном мозге.

9. Инфекционные и аллергические васкулиты.

10. Токсические поражения сосудов мозга.

11. Заболевания эндокринной системы.

12. Травматические поражения сосудов мозга и его оболочек.

13. Сдавление артерий и вен (при изменениях позвоночника, опухолях и др.).

14. Болезни крови.

Характер поражения сосудов

1. Закупорка просвета сосуда

2. Сужение просвета сосуда (в %)

3. Перегибы, петлеобразование сосудов

4. Аневризмы:

• мешотчатые;

• артериовенозные;

• каротидно-кавернозные, артериовенозные соустья;

5. Поражения вен и венозных синусов

Патогенетические механизмы ишемических поражений мозга

Обычно рассматриваются два основных механизма ишемических поражений – эмболия и сосудистая мозговая недостаточность. В первом случае ишемические поражения мозга называют эмболическими, а во втором – гемодинамическими. Развитие ишемических поражений мозга в большинстве случаев обусловлено эмболией, на долю же гемодинамических нарушений приходится 5-20% от общего числа всех ишемических поражений мозга. Хотя при окклюзирующих поражениях преобладает гемодинамический механизм.

Пороги ишемии мозга:

• Функциональный (18-20 мл/100г/мин).

• Деструктивных морфологических проявлений (5-10 мл/100г/мин).

• Зона обратимых нарушений (10-23 мл/100г/мин), «ишемическая полутень» (penumbra): нейроны сохранены, но не функционируют, так как объемный мозговой кровоток в этой зоне достаточен для поддержания жизнеспособности нейронов, но недостаточен для их функционирования.

Стадии ишемии мозга (по Пауэрсу):

Стадия 0 (нормальное перфузионное давление): для обеспечения метаболических потребностей мозга регуляция мозгового кровообращения осуществляется за счет изменения просвета внутримозговых сосудов.

Стадия 1(небольшое снижение перфузионного давления): кровоток поддерживается за счет расширения сосудов, объем крови мозга при этом возрастает.

Стадия 2 (дальнейшее падение перфузионного давления): возможности вазодилатации исчерпываются, мозговой кровоток снижается, метаболизм поддерживается за счет повышения экстракции кислорода из артериальной крови.

При дальнейшем снижении перфузии мозга компенсаторные механизмы сосудистой системы оказываются несостоятельными, что приводит к развитию инфаркта мозга

Стадии ишемии мозга (по Бэрону):

• Вазодилатация - снижение перфузионного давления компенсируется за счет увеличение объема крови в мозге.

• Олигемия - мелкие внутричерепные артерии утрачивают способность к расширению, мозговой кровоток снижается; поддержание необходимого уровня потребления кислорода обеспечивается увеличением фракции извлечения кислорода, что получило название синдром «нищей перфузии».

• Истинная ишемия - исчерпаны все возможные компенсаторные механизмы, уровень поглощения кислорода снижается, что может привести к развитию инфаркта мозга.

62. – Этиология и патогенез ишемических и геморрагических повреждений мозга. Патогенетические значения нахождения мозга в замкнутом пространстве черепной коробки.

63. – Сердечные аритмии. Этиология. Классификация.

Сердечные аритмии – нарушение частоты, ритмичности и последовательности сердечных сокращений.

Этиология аритмий: сердечные и внесердечные факторы.

1. Сердечные факторы.

   • Патология миокарда (миокардиты, кардимиоопатии, миокардиодистрофии).

   • Токсические и экзогенные воздействия на миокард.

   • Коронарная недостаточность (ишемическая болезнь сердца и инфаркт миокарда).

   • Клапанные пороки сердца.

   • Дополнительные проводящие пути в сердце.

2. Внесердечные факторы.

• Нарушение вегетативной регуляции сердечной деятельности (например, повышение тонуса блуждающего нерва, при неврозах и психопатиях, нарушениях мозгового кровообращения).

• Стресс (в первую очередь психоэмоциональный).

• Повышение внутричерепного давления.

• Гипо- и гипертиреоз.

• Альдостеронизм (первичный и вторичный) вызывает гипокалийэмию.

• Гипотермия и лихорадка.

• Тромбоэмболия легочной артерии.

• Гипо- и гипертония.

• Болезнь и синдром Иценко-Кушинга (повышение секреции глюкокортикоидов, которые обладают слабым сродством к рецепторам альдостерона).

• Передозировка некоторых лекарственных препаратов.