5. Влияние антидепрессантов на нейротрофические процессы при болезнях настроения.

В предыдущих разделах мы рассмотрели основные механизмы повреждения мозга при болезнях настроения: нарушение регуляции активности ГГНС и повышение уровня глюкокортикоидов; эксайтотоксические механизмы, связанные с нарушением оборота глутамата в синапсах, и, наконец, серотониндефицитные состояния с параллельным ростом уровня хинолиновой кислоты в мозге, при активации иммунной системы. Антидепрессанты при хроническом введении вызывают постепенную редукцию клинических симптомов при болезнях настроения, которые сопровождаются нормализацией нарушенных пластических процессов в головном мозге, обращением морфологических дефектов в нейронах и восстановлением процессов нейрогенеза в зубчатой извилине и субвентрикулярной зоне [8; 98; 99].

Прежде всего антидепрессанты вызывают апрегуляцию в нейронах сигнального пути цАМФ-ПКА-цАМФ-элементсвязывающий белок (CREB). Антидепрессанты различных функциональных классов повышают уровень α-субъединицы ГТФ-связывающего белка Gs в гиппокампе и фронтальной коре и облегчают сопряжение β- адрено- и серотониновых 5-НТ4,-6 и 7 рецепторов с аденилатциклазой [100]. При этом повышается уровень ПКА во фракции частиц, в ядре и фракции микротрубочек [101; 102], причем повышение уровня ПКА в ядре в большей степени вызывают селективные ингибиторы реаптейка серотонина по сравнению с другими антидепрессантами и в гиппокампе по сравнению с корой. В свою очередь, рост уровня ПКА способствует активации транскрипционных факторов, в первую очередь CREB в префронтальной коре и гиппокампе [103; 104]. Помимо повышения уровней мРНК и иммунореактивности к CREB усиливается фосфорилирование серина в 144-й позиции CREB и его транскрипционная активность [101]. В то же время уровень фосфорилирования CREB в большей степени связывают с активностью кальций/кальмодулин-зависимой протеинкиназы IV (CАMK IV) и митоген – активируемых протеинкиназ (МАПК) по сравнению с ПКА.

Хроническое введение антидепрессантов способствует констуитивному повышению активности САМК II (аутофосфорилирование треонина в 286-й позиции) в синаптических везикулах гиппокампа и префронтальной коры, но снижение аутофосфорилирования САМК II в синаптических терминалях и мембранах и это сопровождается уменьшением пресинаптического высвобождения глутамата [105]. Антидепрессанты повышают активность МАПК ERK 1/2, хотя уровень фосфорилированной ERK не изменяется [101].

Антидепрессанты разных функциональных групп усиливают экспрессию нейротрофинов, в первую очередь нейротрофического фактора мозга (BDNF). В эндоплазматическом ретикулуме мРНК BDNF трансформируется в белок-предшественник, который пакуется в секреторных везикулах. Основное количество нейротрофина высвобождается из везикул при активации нейронов как аксонными теминалями, так и дендритами [106]. Эффекты BDNF опосредованы двумя рецепторными системами: рецепторной тирозинкиназой В (Trk B) и рецепторным белком р75 NTR. Зрелый (укороченный) BDNF связывается с Trk B и активирует три сигнальных пути: МАПК, фосфатидилинозитол-3-киназу [PI-3-K] и фосфолипазу С-γ [107; 108]. Предшественник BDNF (полной длины) взаимодействует с р75 NTR и активирует ядерный фактор-каппа В (NF-kB), JNK терминальную киназу и гидролиз сфингомиелина [109]. Активация р75 NTR вызывает апоптоз нейронов.

Хроническое введение различных функциональных классов антидепрессантов увеличивает экспрессию BDNF в гиппокампе и префронтальной коре; этот эффект развивается через 2-3 недели систематического введения антидепрессантов, но не других психотропных веществ [41]. Данный эффект антидепрессантов противоположен влиянию хронического стресса, при воздействии которого экспрессия данного нейротрофина существенно угнетается. В мозге депрессивных больных уровень BDNF снижен, но он повышается у больных, которые получают антидепрессанты перед смертью [110]. Интересно, что уровень BDNF в плазме крови больных депрессией также снижен; на фоне антидепрессивной терапии это снижение обращается [111]. Введение BDNF в гиппокамп уменьшает время иммобилизации в тесте форсированного плавания и препятствует развитию выученной беспомощности [112]. У мышей с дефектами экспрессии либо BDNF, либо Trk B эффекты антидепрессантов не реализуются [113; 97]. У трансгенных мышей с делецией BDNF повышается уровень депрессивности в тестах форсированного плавания и предпочтения сахарозы [114]. Таким образом, эти эффекты свидетельствуют о том, что депрессивноподобные поведения у животных и больных депрессией обусловлено снижением экспрессии BDNF, а также антидепрессанты усиливают экспрессию нейротрофина.

Однако антидепрессивные эффекты от введения экзогенного BDNF воспроизводятся не на всех структурах головного мозга. Так введение данного нейротрофина в вентральную тементальную область, либо в прилежащее ядро сопровождается выраженным продепрессивным действием. Более того, угнетение сигнального пути BDNF- Trk B в прилежащем ядре в условиях экспрессии доминант-негативной Trk B-Т1 с помощью векторных вирусов вызывает выраженный антидепрессивный эффект [115; 116]. Делеция гена BDNF в прилежащем ядре подобно антидепрессантам ослабляет проявления длительного пассивного поведения у животных-жертв в условиях зоосоциального взаимодействия агрессоров и жертв [116]. Различное влияние BDNF на нейроны гиппокампа и прилежащего ядра может быть обусловлено тем, что проекционные нейроны прилежащего ядра являются ГАМК-ергическими и в отличие от глутаматергических проекционных нейронов гиппокампа не экспрессируют BDNF. В прилежащем ядре локальный синтез и высвобождение данного нейротрофина осуществляется астроцитами. Различия в скорости образования и высвобождения BDNF в гиппокампе и прилежащем ядре может быть причинами различий эффектов в указанных структурах мозга.

Хроническое введение антидепрессантов усиливает экспрессию фактора роста эндотелия сосудов (VEGF). Данный фактор роста облегчает глутаматергическую синаптическую передачу и экспрессию длительной потенциации в гиппокампе [117]. Введение VEGF в боковые желудочки мозга ослабляет проявления депрессивного поведения в тестах форсированного плавания, выученной беспомощности, предпочтения сахарозы и индуцированной новизной гипофагии; блокада же рецепторов VEGF предотвращает развитие эффектов антидепрессантов в вышеуказанных поведенческих тестах [118]. Помимо этого, хроническое введение антидепрессантов сопровождается усилением экспрессии других нейротрофинов, таких как инсулиноподобный фактор роста-1, основной фактор роста фибробластов [41].

Хроническое введение антидепрессантов усиливает структурную пластичность и нейрогенез в головном мозге. Так у овариэктомированных крыс введение флуоксетина в течение 5 дней увеличивает количество синапсов в пирамидном слое области СА1; увеличение продолжительности воздействия флуоксетина до 14 дней вызывает подобный эффект в пирамидном слое области СА3 гиппокампа [119]. У крыс с бульбэктомией (экспериментальная модель депрессии) хроническое введение амитриптилина препятствовало снижению плотности дендритных шипиков в зубчатой извилине и областях СА1 и СА3, хотя амитриптилин у контрольных животных не вызывал увеличения плотности дендритных шипиков [13]. Атипичный антидепрессант тианептин блокировал и даже обращал вызываемые хроническим трехнедельным стрессом снижение количества и длины апикальных дендритов пирамидных нейронов области СА3 [120]. Антидепрессанты различных функциональных классов при хроническом введении в течение 14-21 дней облегчают нейрогенез в зубчатой извилине не зрелых животных, повышая скорость пролиферации и степень выживания вновь образовавшихся нейронов [121]; электроконвульсивный шок увеличивает нейрогенез в зубчатой извилине в течение 3 дней. Для реализации обусловленных антидепрессантами стимуляции нейрогенеза необходима активация сигнального пути цАМФ-ПКА-CREB [121]. Однако с регуляцией нейрогенеза не столь просто и однозначно. В исследованиях на трансгенных мышах с делецией α-изоформы CREB установлено увеличение прлиферации предшественников и степени выживания новых нейронов в зубчатой извилине; эти мыши демонстрируют антидепрессивный фенотип поведения и у них наблюдалось существенное ускорение развития антидепрессивного действия [99].

Хроническое введение антидепрессантов оказывает влияние на глутаматергическую синаптическую передачу в переднемозговых структурах и это влияние носит нейропротективный характер. В конце 80-х годов было установлено, что трициклические антидепрессанты в микромолярных концентрациях блокируют катионный канал НМДА рецепторов молярных концентрациях блокируют катионный канал НМДА рецепторов [122]. Но этот факт не играет существенной роли, поскольку нейропротективное действие антидепрессантов реализуется не при однократном, но хроническом введении антидепрессантов. Установлено также, что хроническое введение имипрамина и циталопрама мышам сопровождалось изменением экспрессии мРНК субъединиц НМДА рецепторов. Так циталопрам угнетал экспрессию мРНК NR2A субъединицы во фронтальной, но не париетальной и затылочной коре; имипрамин снижал уровень мРНК NR2B субъединицы в перечисленных отделах коры; в области СА2 гиппокампа циталопрам уменьшал уровень мРНК NR2A субъединицы на 90% и не влиял на уровень мРНК NR2B субъединицы; имипрамин уменьшал уровень мРНК NR2B субъединицы в пирамидном слое гиппокампа и существенно не влиял на экспрессию мРНК NR2А субъединицы; в миндалевидном комплексе оба антидепрессанта уменьшали экспрессию мРНК NR2A и NR2B субъединиц на 25-30% и 40% соответственно [123]. В то же время, остается неясным каким образом изменения трансляционных процессов сказывается на плотности функциональных НМДА рецепторов в синаптических и внесинаптических участках нейронов. В исследованиях на срезах гиппокампа установлено, что хроническое введение трициклических антидепрессантов вызывало снижение амплитуды НМДА компонента пВПСП нейронов зубчатой извилины, вызываемое стимуляцией медиального префронтального пути; в значительно большей степени ослаблялись ответы зернистых нейронов, обусловленные активацией внесинаптических НМДА рецепторов; параллельно с этим выявлена тенденция к росту амплитуд пВПСП исследуемых нейронов, за счет увеличения амплитуды их АМРА-компонента [124]. Таким образом, нужно думать, что атидепрессанты при хроническом введении угнетают транскрипцию и последующее встраивание в мембраны нейронов НМДА –рецепторов, содержащих NR2B субъединицу и имеющих внесинаптическую локализацию. Это может быть одним из механизмов ослабления эксайтотоксического действия.

Некоторые компоненты наблюдаемых при болезнях настроения нейроатрофических процессов имеют место при других заболеваниях. Это касается нейродегенеративных поражений стриатума при синдроме паркинсонизма и хорее Гентингтона, где наблюдается эксайтотоксический компонент. Массивное высвобождение глутамата, вызывающего некроз и апоптоз нейронов наблюдается при ишемических и травматических повреждениях головного мозга. Антидепрессанты в условиях хронического введения нормализуют функции глутаматергических синапсов. Это достигается ослаблением пресинаптического высвобождения глутамата, нарушением образования хинолиновой кислоты, уменьшением образования и плотности синаптических и внесинаптических НМДА рецепторов, избыточная активация которых запускает механизмы гибели нейронов. Эти факты позволяют думать о возможности использования при нейротрофических заболеваниях с эксайтотоксической составляющей их патогенеза, а также, вероятно, при ишемических повреждениях головного мозга.

22