Нейроатрофические процессы в мозге при депрессивном синдроме и стрессе; механизмы их генеза и влияние на них антидепрессантов.

(Обзор литературы)

1. Повреждения мозга при депрессивном синдроме.

У больных униполярной депрессией и другими болезнями настроения выявлено уменьшение объема дорсо-медиальных отделов префронтальной коры и параллельное уменьшение метаболизма глюкозы в этих же структурах [19; 20]. Уменьшение кровотока и метаболизма глюкозы выявлено и в других кортикальных областях – орбитофронтальной и дорсолатеральной [21; 22]. В то же время, усиление локального кровотока и метаболизма глюкозы, свидетельствующие о возбуждении данной структуры мозга, выявлены в передней части поясной извилины (реагирующей возбуждением на эмоционально негативную информацию), в прилежащем ядре и таламусе, несмотря на уменьшение объема указанных структур [23], Однако в миндалине – структуре функционально связанной с префронтальной корой и вовлеченной как в регуляцию эмоций, так и патогенез болезней настроения – выявлено увеличение кровотока и метаболизма глюкозы при униполярной депрессии и депрессивной фазе маниакально-депрессивного психоза [22; 24]. У депрессивных больных выявлено уменьшение объема внутренних ядер миндалины, хотя общий объем миндалины не отличается от такового у субъектов, не страдающих болезнями настроения [25]. Посмертные морфологические исследования мозга депрессивных больных свидетельствуют о уменьшении количества глиальных элементов в мозжечке, передней поясной извилине, орбитофронтальной и дорсолатеральной префронтальной коре [26; 27; 28]. При униполярной депрессии выявлено снижение отношения количества глиоцитов/количество нейронов без уменьшения общего количества нейронов по крайней мере в миндалине; при биполярной депрессии также выявлено уменьшение плотности глиальных элементов, но у субъектов, которые лечились, стабилизаторами настроение, эта разница сглаживалась [29].

Исследования цитоскелетного маркера астроцитов – глиального фибриллярного кислого белка (ГФКБ) у больных уни- и биполярной депрессией показали уменьшение ГФКБ-иммунореактивности, мРНК ГФКБ и белкового продукта во фронтальной коре [28; 30; 31]. С другой стороны, в миндалевидном комплексе у больных с униполярной депрессией установлено снижение плотности глиальных элементов, главным образом, за счет олигодендроцитов [32].

В то же время, изменения плотности глиальных элементов в структурах мозга зависит от длительности болезни и возраста больных. Так, в дорсолатеральной префронтальной коре больных с униполярной депрессией иммунореактивность к ГФКБ была снижена у больных в возрасте 30-45 лет, в то время как у больных в возрасте 46-86 лет выявлена тенденция к увеличению ГФКБ-иммунореактивности [30]. С использованием метода Вестерн блот анализа выявлено снижение уровня ГФКБ у больных младше 60 лет [31].

Функции глиальных клеток мозга многообразны. В частности глиальные транслоказы глутамата обеспечивают эффективный клиренс медиатора из синаптических структур [33; 34; 35]. Астроциты продуцируют ко-медиаторы НМДА рецепторов глицин и D-серин, обеспечивают функционирование глутамат-глутаминового цикла [36]. В мембранах астроцитов имеется набор рецепторов, активация которых способствует повышению внутриклеточной концентрации Ca²+ и высвобождению глиальных медиаторов, в частности глутамата. Действительно в исследованиях на культивируемых срезах гиппокампа установлено, что стимуляция коллатералей Шафера, которые являются глутаматергическими, вызывала усиление Ca²+ сигнала в астроцитах, которое ослаблялось блокаторами глутаматных рецепторов, в то время как стимуляция волокон альвеуса, которые являются частично холинергическими вызывала в астроцитах появление Ca²+ транзиента, который ослаблялся М-холиноблокаторами, но не блокаторами глутаматных рецепторов [37].

2. Повреждения мозга при стрессе и действии глюкокортикоидов.

Стресс оказывает многообразное действие на организм человека и животных, вызывая изменения деятельности мозга и поведения. Если стрессогенные воздействия носят хронический характер, то организм субъекта либо адаптируется к ним, либо происходит дезадаптация, обусловленная генотипическими и фенотипическими факторами [38]. Дезадаптация к стрессу является фундаментальным фактором, который обостряет течение ряда психических заболеваний – униполярной депрессии, маниакально-депрессивного психоза, шизофрении, посттравматического стресс-индуцируемого синдрома и др. [39; 40; 41].

Когда организм подвергается воздействию стресса, что проявляется нарушением гомеостатических механизмов, информация о стрессогенной ситуации поступает в мозг и изменяет деятельность его структур, обрабатывающих сенсорную информацию, а также лимбической системы [42]. Далее стрессогенные сигналы поступают в паравентрикулярное ядро гипоталамуса и активируют быстродействующую симпатоадреналовую систему и действующую более медленно гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему (ГГНС). Активация этих систем сопровождается ростом уровней адреналина и кортизола (кортикостерона у грызунов) в плазме крови и мозге. Адреналин в мозге вызывает высвобождение норадреналина в структурах, участвующих в обработке сенсорной информации. Глюкокортикоиды действуют на кортикостероидные рецепторы I и II типов в гипоталамусе и гипофизе и, помимо этого, в медиальной префронтальной коре, гиппокампе и миндалине и ограничивают высвобождение кортизола/кортикостерона по механизму обратной связи [43]. Эта система стабилизирует уровень глюкокортикоидов в плазме крови и мозге так, что через 2 часа после острого стрессогенного воздействия уровень кортикостероидов восстанавливается до исходного уровня.

При хронических стрессогенных воздействиях происходит даун-регуляция глюкокортикоидных рецепторов в нейронах супрагипоталамических структур и это нарушает регуляцию секреции глюкокортикоидов по механизму отрицательной обратной связи [44]. В этих условиях происходит длительное повышение уровня кортикостероидов в плазме крови и мозге.

Стресс-индуцируемое повышение уровня кортикостероидов вызывает повреждение нейронов лимбических структур мозга и нарушение функций указанных структур. В исследованиях in vitro на культивируемых нейронах коры и гиппокампа установлено, что добавление в среду кортикостерона оказывало нейротоксическое действие на пирамидные нейроны [45]. Длительное повышение уровня кортикостероидов в плазме крови и мозге при воздействии хронического стресса, либо при хроническом введении глюкокортикоидов сопровождалось уменьшением количества пирамидных нейронов области СА3 гиппокампа, а также снижением степени ветвления дендритов этих нейронов и уменьшением количества дендритных шипиков [46; 47]. В исследованиях на грызунах установлено, что в отличие от кортикостерона, который вызывает повреждение нейронов области СА3, введение синтетического агониста глюкокортикоидных рецепторов дексаметазона вызывает повреждение зернистых нейронов зубчатой извилины [48]. Подобный характер повреждения нейронов зубчатой извилины наблюдается при адреналэктомии [49; 50], т.е. обусловлен снижением уровня кортикостероидов. Введение глюкокортикоидов вызывает ограниченный апоптоз среднешипиковых проекционных нейронов дорсомедиального отдела хвостатого ядра. Подобное повреждение проекционных нейронов дорсомедиального стриатума наблюдается при введении животным токсических доз неконкурентного блокатора НМДА рецепторов фенциклидина и указанный эффект устраняется конкурентным блокатором глюкокортикоидных рецепторов мифепристоном [51].

Системное введение крысам дексаметазона вызывало увеличение количества нейронов с морфологическими признаками апоптоза в дорсомедиальном стриатуме и во всех областях гиппокампа в 2 и 1.5 раз соответственно; этот эффект дексаметазона устраняется блокатором глюкокортикоидных рецепторов мифепристоном. Параллельно с этим дексаметазон уменьшает количество иммуннопозитивных к ассоциированному к микротрубочкам белку-2 нейронов дорсомедиального стриатума в 4 и гиппокампа в 1.5-3 раза, т.е. в большей степени выражены сублетальные повреждения цитоскелета нейронов по сравнению с апоптозом [52]. Хронический неизбегаемый стресс, при котором наблюдается перманентное повышение уровня глюкокортикоидов, сопровождается уменьшением объема нейронов II-III слоев медиальной префронтальной коры, поясной извилины, пре-инфралимбической области, уменьшением ветления их дендритов, без изменения количества нейронов [53].

Таким образом, стрессогенные воздействия, повышающие уровень эндогенных глюкокортикоидов, и введение экзогенных глюкокортикоидов оказывает сайт-специфическое повреждающее действие на нейроны лимбических структур мозга и стриатуме.

Помимо влияния на морфологию центральных нейронов глюкокортикоиды нарушают процессы нейрогенеза в зрелом головном мозге. Установлено, что в зубчатой извилине и субвентрикулярной зоне происходит постоянное образование новых нейронов из клеток-предшественников, перемещение вновь образовавшихся нейронов и встраивание их в нейронные ансамбли зубчатой извилины, обонятельной луковицы и гиппокампа [54; 55; 56]. При повышении уровня глюкокортикоидов происходит угнетение процесса нейрогенеза, а клинически активные антидепрессанты обращают действие глюкокортикоидов [57; 58; 59]

Указанное нейроатрофическое действие глюкокортикоидов сопровождается нарушением психических функций . в исследованиях на животных установлено, что стресс-индуцируемое повышение уровня глюкокортикоидов в плазме крови и мозге вызывает нарушения краткосрочной и долгосрочной памяти, поведенческой гибкости, механизмов вознаграждений и мотиваций [60; 61; 62]. Существует огромный массив литературы, посвященный морфологическим, биохимическим и иммунологическим аспектам действия на мозг глюкокортикоидов и лишь единичные работы, посвящены исследованию влияния глюкокортикоидов на фундаметальные параметры центральных нейронов – возбудимость и синаптическую передачу.