Синтетические химиотерапевтические средства

5.2.2. Сульфаниламидные препараты

Г. Домагк в 1935 г. сообщил об антимикробных свойствах пронтозила (красный стрептоцид) и его эффективности при стафилококковой инфекции. Препарат оказался производным амида сульфаниловой кислоты. Достаточная терапевтическая эффективность пронтозила позволила очень быстро внедрить его в практику. Была продолжена и подтверждена концепция П. Эрлиха по поиску новых химиотерапевтических средств. Ими оказались сульфаниламидные препараты.

Сулъфаниламиды — первые химиотерапевтические антибактериальные средства, которые нашли применение в практической медицине и ветеринарии. Химически они являются производными сульфаниламида (амида сульфаниловой кислоты):

Дальнейший синтез сульфаниламидов основан на замещении атома водорода в амидно группе (у-N¹)Наличие свободной аминогруппы (—NH₂) в параположении обязательно для антимикробного 4 действия. В связи с этим к замещению атомов водорода у N прибегают крайне редко и это допускается только в том случае, если в организме радикал отщепляется и аминогруппа освобождается (например, у фталазола). Введение до­полнительных радикалов в бензольный цикл снижает актив­ность препаратов.

Сульфаниламиды подавляют жизнедеятельность многих грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов: стрептококков, стафилококков, менингококков, гонококков, бактерий кишечно-тифозно-дизентерийной группы и многих других, а также некоторых простейших, микоплазм, эймерий и крупных вирусов. Оказывают бактериостатическое действие. Бактерицид­ное действие проявляется в очень высоких концентрациях, не безопасных для макроорганизма. Активность препаратов in vitro гораздо выше, чем in vitro (в пробирке), что связано с вовлече­нием в процесс защитных сил организма и, возможно, их акти­визацией.

Механизм антимикробного действия сульфаниламидов связан с их конкурентным антагонизмом с парааминобензойной кислотой (ПАБК). Последняя включается в структуру дигидрофолиевой кислоты, которую синтезируют многие микроорганизмы. В тканях животных и человека этого не происходит, так как их ткани утилизируют уже готовую дигидрюфолиевую кислоту, чем, по-видимому, и объясняется избирательность антимикробного действия сульфаниламидов. Благодаря химическому сходству с ПАБК сульфаниламиды препятствуют ее включению в дигидрофолиевую кислоту.

Кроме того, они конкурентно угнетают дигидроптероатсинтетазу. Нарушение синтеза дигидрофолиевой кислоты уменьшает образование из нее тетрагидрофолиевой кислоты, которая необ­ходима для синтеза пуриновых и пиримидиновых оснований. В результате этого угнетается синтез нуклеиновых кислот, вследст­вие чего рост и размножение микроорганизмов подавляются. Развивается бактериостатический эффект.

Несмотря на то, что основное фармакологическое свойство сульфаниламидов — их антимикробное действие, терапевтический эффект этих средств при инфекционных болезнях обеспечивается и целым рядом других факторов, возникающих в макроорганизме. Сульфаниламиды снижают повышенную реактивность организма, действуют жаропонижающе, противовоспалительно, противоаллергически, стимулируют процесс фагоцитоза и повышают устойчивость организма к токсинам.

При длительном применении сульфаниламидов к ним постепенно развивается устойчивость микроорганизмов. Предполага­ют, что она может быть связана с повышением интенсивности синтеза микроорганизмами дигидрофолиевой кислоты. При этом возникает перекрестная устойчивость ко всем сульфаниламидам.

Сульфаниламидные препараты могут вызывать аллергические (но реже, чем антибиотики) и другие побочные явления: дисбактериозы, дерматиты, невриты, угнетение органов кроветворения и др. Чаще всего встречаются поражения почек, нарушение их функции. Вследствие плохой растворимости сульфаниламиды и особенно продукты их ацетилирования (основной процесс пре­вращения сульфаниламидов в организме), образующиеся в орга­низме путем замещения водорода аминогруппы остатком уксус­ной кислоты, могут выпадать в почках в виде кристаллов (кристаллурия) и закупоривать мочевые пути. Особенно плохо растворяются сульфаниламиды и их ацетильные производные в кислой моче.

Выбор сульфаниламидов при лечении животных зависит от вида возбудителя, локализации патологического процесса, фармакологических особенностей препарата и др. Почти все пре­параты растворимые в воде, выдерживают стерилизацию при 100 °С в течение 30 мин.

Сульфаниламиды можно подразделить:

1) на препараты для резорбтивного действия:

а) непродолжительного действия: стрептоцид, норсульфазол, сульфадимезин, этазол, сульфазин, уросульфан;

б) продолжительного действия: сульфапиридазин, сульфадиме-токсин, сульфален;

2) препараты, действующие в просвете кишечника: фталазол, сульгин, фтазин;

3) препараты местного применения: сульфацилнатрий, стреп­тоцид.