Добавил:
Upload Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:
Антимикробные Соколов учебник 2006 г.2.1.doc
Скачиваний:
29
Добавлен:
18.11.2018
Размер:
825.34 Кб
Скачать

5.2. Химиотерапевтические средства

Химиотерапевтические средства наиболее широко используют в медицине и ветеринарии, хотя они сравнительно «молодые» препараты, так как химиотерапия инфекционных и инвазионных болезней как направление появилась уже в прошлом столетии. Осно­воположник химиотерапии — П. Эрлих (1854—1915). В 1906 г. он синтезировал и внедрил в практику первый химиопрепарат против сифилиса — сальварсан (от лат. salvare — спасать). Имен­но он выдвинул и осуществил идею поиска лекарств, которые удобно «магическим пулям» убивали бы возбудителей болезни ..утри организма, не причиняя вреда клеткам макроорганизма.

К химиотерапевтическим средствам в настоящее время отно­сятся вещества, избирательно действующие на возбудителей бо­лезней (бактерии, вирусы, клеточные паразиты, гельминты) и обладающие низкой (умеренной) токсичностью для макроорга­низма, в силу чего возможно их введение непосредственно в организм (орально или парэнтерально).

Классификация:

препараты антимикробного действия: антибиотики, сульфаниламиды, нитрофураны, хинолоны, нитромидазолы, краски;

противовирусные средства;

антипротозойные средства; противопаразитарные и антиэймериозные средства;

антигельминтные средства.

Применяют химиотерапевтические средства для Лечения и профилактики инфекций и инвазий, а также для санации носите­лей возбудителей болезни индивидуальным и групповым спосо­бом. Хотя термин «химиотерапевтические средства» носит явно искусственный характер, так как действие любого фармакологического средства представляет собой не что иное, как химиотера­пию, он настолько широко распространен, что отказаться от него практически невозможно.

5.2.1. Антибиотики

Антибиотики (от греч. anti — против, bios — жизнь) — биоло­гически активные вещества, являющиеся продуктами жизнедея­тельности различных организмов (грибов, бактерий, животных, растений) и обладающие способностью в чрезвычайно малых концентрациях избирательно подавлять (убивать) микро- и паразитоорганизмы in vitro (в питательной среде) и in vivo (в организме больного).

Из химиотерапевтических средств антибиотики не имеют себе равных по широте и глобальности применения в медицине и ветеринарии при многих инфекционных и инвазионных болез­нях. Кроме того, ряд препаратов повышает защитные силы орга­низма, действует антитоксически и ростостимулирующе.

Антибиоз, или антагонизм, — одна из широко распространен­ных в микромире форм взаимодействия микроорганизмов, кото­рая проявляется способностью вырабатывать биологически ак­тивные вещества, угнетающие рост и развитие других видов. Наиболее эффективными из них являются специфические про­дукты обмена, получившие название «антибиотики».

Понятие «антибиотик» впервые высказал в прошлом веке Вильемен, но термин «антибиотик» в современном понимании ввел Ваксман, который писал: «Антибиотики являются продуктом обме­на веществ живой клетки, который в очень малых концентрациях оказывает угнетающее действие на рост и уничтожает микроорга­низмы». Продуценты антибиотиков — грибы, микроорганизмы и многие другие представители растительного и животного мира.

История целенаправленного поиска и использования анти­биотических средств уходит в глубокую древность. По дошедшим до нас сведениям, еще 3 500 лет назад в Китае пользовались заплесневелым творогом, а позднее, и хлебом для лечения раз­личных гнойных ран. В IX в. н. э. в Азербайджанской медицинской академии использовали различные растительные порошки с добавлением плесеней из хлеба, молочных продуктов и меда.

Вплотную к открытию антибиотиков подошел наш соотечест­венник А. Г. Полотебнов, сообщивший в 1872 г. о лечении гной­ных ран порошком из плесени спор гриба пенициллиум. Однако эра антибиотиков и антибиотикотерапии связана с именем Фле­минга, который в 1929 г. сообщил об антимикробном действии вещества, полученного им из плесени пенициллиум. Тем не менее потребовалось еще десятилетие, прежде чем пенициллин был внедрен в практику. С этим успешно справились Флори и Чейн, получившие впервые в 1940 г. химически чистый пенициллин.

В нашей стране эту миссию выполнила Ермольева, которая выделила отечественные штаммы пенициллиума и в 1942 г. по­лучила химически чистый пенициллин.

Использование антибиотиков в мировой практике явилось ре­волюцией в биологической науке. Ваксман писал: «Влияние антибиотиков на человеческую общность настолько сильно, что наше время можно назвать эрой антибиотиков». Не случайно третий период развития фармакологии начинается именно с 1929 г. и называется периодом химиотерапии, главенствующее место в нем занимают антибиотики.

К настоящему времени описано более 4000 микроорганизмов, способных выделять (продуцировать) антибиотические вещества. Вполне понятно, что их гораздо больше, в то же время в меди­цине и ветеринарии используется около 60 антибиотиков. Поиск этих уникальных лекарственных средств продолжается, как про­должается совершенствование технологии их получения с ис­пользованием генной инженерии.

Пятидесятилетнее использование антибиотиков принесло гро­мадную пользу здравоохранению и ветеринарии, которая, конеч­но, с лихвой перекрывает некоторые теневые эффекты этих пре­паратов. Эра антибиотиков продолжается.

Классификация

Наиболее употребительная классификация учитывает 4 при­знака антибиотиков:

1) химическое строение;

2) происхождение;

3) направленность действия;

4) механизм действия.

По химической структуре антибиотики можно раз­делить на 6 групп:

1) антибиотики гетероциклической структуры или β-лактамы (циклы, кото­рые кроме атомов углерода включают и другие атомы, чаще всего кислорода, азота и серы). Эти соединения широко распростране­ны в природе (витамины, ферменты, антибиотики, алкалоиды и др.). Представители группы — пенициллины и цефалоспорины, монобактерии, карбопенемы;

2) антибиотики алициклического строения (соединения с циклическим расположением атомов углерода). Представители группы — тетрациклины, имеющие в молекуле 4 конденсацион­ных ядра бензола;

3) гликозиды и аминогликозиды (соединения, содержащие сахара, агликоны и аминогруппы). Включают 5 групп: гликози­ды, аминогликозиды, макролиды, полиены и анзамицины;

4) антибиотики ароматического ряда (производные нитробен­зола). Представитель — левомицетин;

5) антибиотики-полипептиды (соединения, содержащие ами­нокислоты). Представители — полимиксин, грамицидин и др.;

6) представители разных групп. В эту группу входят многие противоопухолевые антибиотики. Например, производные ауреловой кислоты и др.

По происхождению антибиотики подразделяются на 4 группы:

1) производные грибов (основной арсенал антибиотиков): лу­чистые грибы — пенициллины, цефалоспорины; актиномицеты — аминогликозиды; стрептомицеты — тетрациклины, макролиды, стрептомицин, полиены и т.д.

2) антибиотики бактериального происхождения — полипепти-ды;

3) антибиотики из растений: бессмертник — аренарин, зверо­бой — иманин, хинное дерево — хинин, шалфей — сальвин и др.;

4) антибиотики из животных тканей: молока рыб — экмолин, лейкоциты (костный мозг, селезенка) — интерферон (лейкоци­тарный, фиброцитарный, иммунный), различные жидкости и ткани организма, яичный белок — лизоцим.

Направленность действия. Большинство антибио­тиков (пенициллины, тетрациклины, макролиды и др.) обладают антимикробным действием. Ряд препаратов действует на пато­генные грибы. Это противомикозные антибиотики — полиены (нистатин, леворин, амфотерицин Б и др.). Есть антибиотики, обладающие противоопухолевой активностью, — рубомицин, оливомицин и др. И наконец, антибиотики, обладающие противопаразитарным действием, — ивомек, сококс и др.

При действии на микробные клетки антибиотики либо задер­живают их рост — бактериостатическое действие (тетрациклины, макролиды и др.), либо убивают их — бактерицидное действие (пенициллин, стрептомицин, аминогликозиды).

Механизм действия. В отличие от протоплазматических ядов и других химических элементов, губительно действую­щих на микробную клетку, антибиотики характеризуются изби­рательностью и специфичностью. Специфичность действия про­является в том, что они влияют на различные виды обмена веществ, которые играют особенно важную роль у микроорга­низмов, но при этом не нарушают или практически не затраги­вают основные процессы жизнедеятельности макроорганизма. По механизму биохимического действия антибиотики можно подразделить на 6 групп:

1) ингибирующие клеточную стенку микроорганизмов — пе­нициллины, цефалоспорины;

2) ингибирующие синтез белка — тетрациклины, аминоглико­зиды и макролиды;

3) подавляющие синтез РНК — рифампицин, оливомицин;

4) подавляющие синтез ДНК — рубомицин;

5) мембраноактивные антибиотики — нистатин, полимиксин;

6) ингибирующие процессы дыхания — натулин.

Антибиотики подразделяются на препараты с узким и широ­ким спектром антимикробного действия. Антибиотики с узким спектром антимикробного действия проявляют активность по отношению (чаще всего) грамположительных микроорганизмов (пенициллин, олеандомицин, макролиды и др.)- Антибиотики с широким спектром действия ингибируют грамотрицательную (в большей степени) и грамположительную микрофлору (ампициллин, неомицин, тетрациклин и др.).

Что же действует в антибиотике? На микроорганизмы дейст­вуют особые биологически активные вещества, выделенные из массы продуктов обмена организмов-продуцентов и полученные в чистом виде. Активность этих веществ выражается в единицах действия (ЕД). За 1 ЕД принимается минимальное количество антибиотика (в мкг), которое подавляет развитие стандартного штамма — тест-микроба (чаще на плотных питательных средах). В 1 ЕД может содержаться разное количество (мкг) активного вещества. Для тетрациклинов, большинства аминогликозидов и других антибиотиков 1 ЕД = 1 мкг, что очень удобно при дозировании препаратов.

Важное условие успешной антибиотикотерапии — информа­ция о чувствительности патогенной микрофлоры к назначаемому препарату, которую определяют перед применением антибиотика существующими методами (метод серийных разведении, метод дисков и др.).

Более сильного антимикробного эффекта препарата и расши­рения спектра действия можно добиться комбинированным при­менением антибиотиков и других антимикробных средств, а также иммуномодуляторов.

Получают антибиотики путем биосинтеза из организмов, ко­торые культивируют в специальной питательной среде при кон­тролируемых температуре и аэрации. Этот процесс происходит в ферментерах. Активность получаемых антибиотиков во многом зависит от штамма-продуцента. Кроме того, ряд антибиотиков получают в результате химического синтеза (ампициллин, лево-мицетин и др.). В последнее время для получения антибиотиков используют достижения биотехнологии и генной инженерии (пе­нициллин, интерферон).

Несмотря на не более чем полувековое использование антибиотиков в медицинской и ветеринарной практике, их лечебно-профилак­тический эффект практически не ослабевает. Он обусловливает­ся целым рядом положительных качеств, присущих данной груп­пе лекарственных средств. Это:

1) избирательность действия на микроорганизмы;

2) нейтрализация токсинов;

3) эффективность в малых дозах;

4) быстрое проявление эффекта;

5) сохранение (а иногда повышение) активности в тканях и жидкостях макроорганизма;

незначительная токсичность для макроорганизмов; повышение (активизация) защитных сил организма;

8) возможность применения групповыми методами.

Однако и эти уникальные лекарственные средства обладают негативными эффектами, проявляя в определенных случаях по­бочное действие на организм (аллергия, дисбактериозы, нефра-токсический, ототоксический, гепатоксический и другие явления), что следует учитывать при антибиотикотерапии.

Антибиотики могут значительно потерять свою эффектив­ность при выработке устойчивости у патогенной микрофлоры.

Многие авторы (Навашин, Фомина, 1970, и др.) считают, что степень развития устойчивости у микроорганизмов зависит от свойства препарата и вида возбудителя. Различают два вида раз­вития устойчивости: 1) стрептомициновый (быстрый) — олеандомицин, новобиоцин и др.; 2) пенициллиновый, при котором наблюдается медленное, ступенеобразное развитие устойчивости. К этой группе принадлежит большинство используемых в прак­тике антибиотиков: пенициллин, левомицетин, полимексин, полиеновые антибиотики и др. Постепенно нарастает (вырабаты­вается) резистентность к тетрациклинам, канамицину, неомицину, мономицину, цефалоспорину.

В свою очередь, устойчивость у разных видов микроорганиз­мов к одним и тем же препаратам развивается с различной скоростью. Стафилококки, шигеллы, эшерихии, туберкулезные палочки крайне быстро приобретают лекарственную устойчи­вость как в эксперименте, так и в клинике. Замечено, что у стрептококков и брюшнотифозных палочек существенного на­растания устойчивости к препаратам в клинике не наблюдается, несмотря на многолетнее применение антибиотиков привлечении заболеваний, вызываемых этими возбудителями. При этом раз­витие резистентности в эксперименте у перечисленных микроор­ганизмов может происходить иногда с такой же скоростью, как у стафилококков, шигелл и др. В данном случае влияние на фено­мен резистентности оказывает макроорганизм, его иммунологическая система. Таким образом, выработка устойчивости у пато­генной микрофлоры зависит не только от свойства препарата и вида возбудителя, но и от макроорганизмов и его защитных сил.

Одна из причин, ускоряющих выработку устойчивости у пато­генной микрофлоры к антибиотикам, — нерациональное их при­менение (занижение дозы, уменьшение курса, применение без учета чувствительности и др.).

Антибиотики применяют с лечебно-профилактическими целя­ми, поэтому необходимо знать время циркуляции препаратов в организме, чтобы при убое животных они бы не обнаруживались в органах и тканях. Согласно методическим указаниям по при­менению антибиотиков в ветеринарии (1973) перед убоем живот­ных, в том числе птиц, применение антибиотиков должно быть прекращено в сроки: при использовании непролонгированных пенициллинов, эритромицина, алеандомицина — за 1 сут, тетра- циклинов, левомицетина — за 3, стрептомицина, канамицина, неомицина, мономицина — за 7 сут; при введении пролонгиро­ванных антибиотиков: бициллинов — за 6 сут, дибиомицина — за 30, дитетрациклина — за 25 сут. Мясо животных, в том числе птиц, вынужденно убитых в момент применения антибиотиков или в сроки до выведения препаратов из организма, используют в порядке, указанном в Правилах ветеринарного осмотра убой­ных животных.

Стратегия и тактика антибиотикотерапии. Они направлены на повышение терапевтической эффективности антибиотиков, уменьшение их побочного действия на организм и снижение выработки устойчивости к ним у патогенных микро­организмов. Это достигается тактическими (ближайшими) и стратегическими (на перспективу) мероприятиями.

Тактические мероприятия: 1) обязательно опре­делять чувствительность микроорганизмов; 2) начинать лечение как можно раньше; 3) использовать достаточные терапевтичес­кие дозы; 4) соблюдать курс применения препаратов (не менее 4—5 дней); 5) использовать сочетания синергидных препаратов; 6) выбирать рациональные пути введения антибиотиков; 7) знать сроки циркуляции препаратов в организме; 8) учитывать побоч­ные эффекты.

Стратегические мероприятия направлены на более длительное сохранение лечебной ценности антибиотиков, что может быть достигнуто путем использования повседневных и резервных антибиотиков.

Инфекции Антибиотики повседневные Антибиотики резервные

Стафилококкозы Пенициллины, тетрациклины Гентамицин

Сальмонеллезы Тетрациклины, неомицин Левомицетин

Колибактериозы » » »

Пастереллезы Пенициллины, тетрациклины Гентамицин

Респираторный мико- Тетрациклины, тилозины »

плазмоз

Псевдомонозы Полимиксин »

Если к этой схеме добавить сульфаниламиды нитрофураны и фторхинолоны, то можно еще более длительно использовать те или иные пре­параты.

ПЕНИЦИЛЛИНЫ И ЦЕФАЛОСПОРИНЫ

По химической структуре антибиотики этих групп относятся к гетероциклическим соединениям (в циклах кроме углерода имеются азот и сера) и по строению весьма сходны, так как содержат -лактамное кольцо. В то же время структуры пеницил­лина включают тиазолидиновое, а цефалоспорина — дигидротиа-зиновое кольцо. Поэтому структурная основа пенициллина пред­ставлена 6-аминопенициллановой кислотой, а цефалоспорина — 7-аминоцефалоспорановой кислотой.

Сходство в химическом строении предопределяет и некоторые фармакологические свойства пенидиллинов и цефалоспоринов. Как те, так и другие действуют на микробную клетку (угнетают образование клеточной стенки бактерии) и, в основном, грамположительную микрофлору.

Пеницил лины

Пенициллины — первые антибиотики, не утратившие значе­ние и сегодня. Продуцентами являются грибы рода Penicillium. Существует 2 способа получения пенициллинов: биосинтетичес­кий, путем ферментации, и синтетический — из ядра пеницилли­на — 6-аминопенициллановой кислоты. Исходя из этого, пени-циллины делятся на 2 группы:

1) природные (биосинтетические) пенициллины — бензилпеницилин и его соли, феноксиметилпенициллин;

2) полусинтетические пенициллины — пенициллиназоустойчивые (метициллин, оксациллин, клоксициллин, диклоксациллин) и широкого спектра антимикробного действия, действую­щие на грамположительную и грамотрицательную микрофлору (ампициллин, карбициллин).

Биосинтетические пенициллины (бензилпенициллин и др.) получают на жидких питательных средах в специальных емкос­тях — ферментаторах, в которых выращиваются определенные штаммы гриба.

Бензилпенициллин — одноосновная кислота; получен путем замещения в аминогруппе 6-аминопенициллановой кислоты одного водорода на бензильный радикал.

Возможности усовершенствования пенициллинов открылись с выделением их структурной основы — 6-аминопенициллановой кислоты и ее модификации, путем присоединения различных радикалов к аминогруппе. Саму кислоту получают путем фер­ментативного расщепления амидазами бензилпенициллина, а также путем его химического дезацилирования.

Усовершенствование пенициллинов было направлено на по­лучение полусинтетических препаратов, обладающих следующи­ми свойствами:

устойчивых к действию пенициллиназы (-лактамазы), проду­цируемой рядом микроорганизмов и разрушающей все биосинте­тические пенициллины;

кислотоустойчивых препаратов для энтерального применения;

препаратов широкого спектра действия.

Активность пенициллинов определяют методом диффузии в агар. При этом на чашки Петри с агаром вносят (в лунки) препарат в разных концентрациях и определяют после термостатирования зоны задержки роста тест-культуры, предварительно посеянной на агар; сравнивают со стандартом. Одна единица действия (1 ЕД) соответствует активности 0,6 мкг чистого крис­таллического бензилпенициллина (в виде натриевой соли).

В основе антимикробного действия пенициллина лежит по­давление биосинтеза клеточной стенки микроорганизма, основу которой составляет сложный пептидогликан. Пенициллины по­давляют активность ферментов, участвующих в синтезе пептидогликана, что прекращает рост микроорганизмов. Одновремен­но активизируются ферменты, гидролизующие пептидогликан, нарушаются ковалентные связи клеточной стенки. Растущие клетки перестают делиться, набухают и распадаются. Поскольку основной «мишенью» пенициллинов служит пептидогликан, от­сутствующий в макроорганизме, эти препараты обладают весьма низкой токсичностью.

Пенициллины в лечебном эффекте удачно сочетают антимикробное действие и благоприятное воздействие на организм. Это проявляется в активации защитных механизмов последнего: по­вышении фагоцитоза, снижении уровня интоксикации организ­ма, активации окислительно-восстановительных процессов.

Антибиотики применяют с лечебно-профилактической целью при многих заболеваниях животных, в том числе зверей, птиц, рыб и пчел. При парентеральном введении препараты быстро всасываются, достигая максимальной концентрации через 30— 60 мин, быстро распространяются по всему организму (кроме головного и спинного мозга) и уже через 4—6 ч в крови обнару­живают лишь следы препарата. До 90 % пенициллинов выводит­ся из организма почками, остальное количество — различными железами.

Пенициллины применяют при бактериальных инфекциях жи­вотных, вызываемых грамположительной микрофлорой, с целью предупреждения осложнений, а также при патологиях с анти­микробными ассоциациями (сибирская язва, пастереллез, септи­цемия, стафилококкозы, рожа свиней, мыт лошадей, инфекци­онный стоматит, ринит, спирохетоз птиц, пневмонии, маститы, метриты и др.).

Побочное действие пенициллинов в основном проявляется аллергическими реакциями: крапивница, дерматиты, фарингиты, вплоть до анафилактического шока, которые встречаются в 0,01 % случаев.

Бензилпенициллина натриевая и калиевая соли. Белые кристал­лические (иногда аморфные) порошки, хорошо растворимые в воде, этаноле, эфире. Растворы быстро теряют активность, разрушаются при кипячении, а. также под действием кислот, щелочей. 1 ЕД = 0,6 мкг химически чистого бензилпенициллина.

Применяют внутримышечно или подкожно с интервалами 4— 6 ч (стерильные изотонические растворы хлорида натрия, дис­тиллированной воды, 0,5—1 % новокаина) в виде присыпок на раневые поверхности и аэрозольно.

Бензилпенициллина новокаиновая соль. Моногидрат новокаи­новой кислоты.

Фармакологическое действие, показания к применению, дозы и условия хранения те же, что и для натриевой и калиевой солей бензилпенициллина.

В отличие от них препарат при растворении в воде образует суспензию, медленно всасывается и обладает пролонгированным действием, терапевтическая концентрация в крови сохраняется до 12 ч. Поэтому назначается 1—2 раза в сутки.

Бициллины-1, -3 и -5 — пролонгированные антибиотики.

Бициллин-1 — N, N -дибензилэтилендиаминовая соль бензил­пенициллина. Бициллин-3 — смесь бициллина-1, натриевой (или калиевой) и новокаиновой солей бензилпенициллина. Бициллин-5 — смесь бициллина-1 и бензилпенициллина новокаиновой соли в соотношении 4:1.

Белые порошки, образующие с водой суспензию. По спектру антимикробного действия подобны бензилпенициллину. В орга­низме создают депо пенициллина.

Применяют внутримышечно в дозах на 1 кг массы: крупным животным 10 000—15 000 ЕД, овцам и свиньям 15 000—20 000, мелким животным 20 000—30 000 ЕД; бициллин-1 — 1 раз в 7 дней, бициллин-3 — 1 раз в 3—4 дня и бициллин-5 — 1 раз в 14—21 день.

Феноксиметилпеницеллин. Феноксиметилпенициллиновая кис­лота. По фармацевтическому действию аналогичен бензилпени­циллину; отличается тем, что не разрушается в желудке (кислото­устойчив) и хорошо всасывается.

Метициллина натриевая соль. Полусинтетический пенициллин с фармакологическими свойствами, присущими бензилпеницил­лину. Отличие: эффективен в отношении стафилококков, устой­чивых к пенициллину (вырабатывающих пенициллиназу, инак-тивирующую антибиотик).

Оксациллина натриевая соль. Полусинтетический пенициллин. Фармакологические свойства (действие) сходны с натриевой солью пенициллина. Отличие: кислотоустойчива, поэтому можно применять орально и внутримышечно.

Ампииллин. Полусинтетический пенициллин широкого спектра действия. Мелкокристаллический порошок, малорастворим в воде. Не разрушается в кислой среде желудка. Выпускают в трех вариантах: ампициллин, ампициллина натриевая соль и ампициллина тригидрат. Активен в отношении грамположительных (на которые действует пенициллин) и ряд грамотрицательных микроорганизмов (сальмонеллы, щигеллы, протей, кишечную палочку, бациллу Фридлендера, палочку инфлюэнцы).

Широко используют в ветеринарной практике при колибактериозе, сальмонеллезах, пастереллезах, роже свиней, мыте лошадей и других бактериальных инфекциях животных, в том числе пушных зверей и птиц. По действию на возбудителей сальмонеллезов и колибактериоза превосходит тетрациклины и неомицин.

Карбенициллина динатриевая соль. Полусинтетический пенициллин широкого действия. Порошок, легко растворим в воде.

Применяют в основном парентерально, как натриевую соль ампициллина, в тех же случаях и дозах.

Микроцид. Пенициллиновый антибиотик для наружного применения. Жидкость. Действует на грамположительную и грамотрицательную микрофлору.

Применяют при инфицированных ранах, язвах, ожогах и др.

Цефалоспорины

К цефалоспоринам относятся природные антибиотики и их полусинтетические производные, имеющие в своей основе 7-аминоцефалоспорановую кислоту. Обладают широким спектром антибактериальной активности. На микробную клетку действуют бактерицидно. По механизму действия, как и пенициллины, относятся к ингибиторам синтеза клеточной стенки бактерий. Устойчивость у микроорганизмов к цефалоспоринам развивается медленно.

В настоящее время получено более 10 полусинтетических цефалоспоринов, которые оказались активнее природных антибиотиков.

Применяют при острых и хронических инфекциях органов дыхания, мочевых путей, половых органов, инфекциях мягких тканей. Антибиотик проникает (медленно) в спинномозговую жидкость. Чаще используют при сепсисе и острых респираторых, желудочно-кишечных инфекциях. При высоких дозах возможен нефротоксический эффект.

Цефалоридин. Белый кристаллический порошок, хорошо растворим в воде, водные растворы темнеют на свету.

Цефалотин. Белый кристаллический порошок, хорошо растворим в воде. По фармакологическому действию близок к цефалоридину.

Цефалексин. Белый порошок, трудно растворим в воде. Устойчив в кислой среде. Быстро (в течение 1,5—2 ч) всасывается при приеме внутрь. Фармакологическое действие сходно с другими цефалоспоринами.

ТЕТРАЦИКЛИНЫ

Тетрациклины, или циклоалканы (антибиотики алициклической структуры), имеют циклическое расположение атомов углерода (см. выше химическую структуру). Основу химического строения тетрациклинов составляют четыре конденсированных ядра бензола, получившие название «Тетрациклины» и давшие это название всей группе веществ. Эта группа включает ряд антибиотиков и их полусинтетические производные, родственные по химическому строению, антимикробному спектру и механизму действия.

Тетрациклины различаются между собой некоторыми особенностями антимикробного действия, скоростью всасывания в организме и выведения из него, метаболизмом и токсичностью.

Антибиотики этой группы активны в отношении многих фамположительных и фамотрицательных бактерий, устойчивы в кислой среде и в ней более активны. Антибиотические спектры индивидуальных тетрациклинов очень близки между собой. Их активность в отношении фамположительных бактерий несколько выше, чем в отношении фамотрицательных, и уменьшается в ряду хлортетрациклин — тетрациклин — окситетрациклин. Многие штаммы фамотрицательных бактерий немного чувствительнее к тетрациклину, чем к другим представителям.

Устойчивость у микроорганизмов к тетрациклинам развивается медленно. Действуют эти антибиотики бактериостатически. В основе их действия лежит нарушение синтеза белка на уровне рибосом. В более высоких концентрациях они тормозят синтез мукопептида клеточной стенки бактерий и действуют уже бактерицидно.

Тетрациклины хорошо всасываются при всех методах введения (пероральном, внутримышечном, ингаляционном), создают в крови высокие концентрации и проникают почти во все органы и ткани, за исключением головного и спинного мозга. Однако при патологических состояниях оболочек головного или спинного мозга Тетрациклины проникают и в эти органы. Проникновению через гематоэнцефалический барьер способствуют некоторые инфекционные заболевания и интоксикация организма. Через плацентарный барьер Тетрациклины проникают сравнительно легко.

Эти антибиотики образуют трудно растворимые комплексы с ионами кальция, железа и других тяжелых металлов. Поэтому не следует назначать внутрь Тетрациклины одновременно с молоком (из-за содержания в нем кальция), антацидами, содержащими соли алюминия, а также с препаратами железа, так как при этом значительно снижается активность антибиотиков.

После перорального применения максимальная концентрация антибиотиков в крови достигается через 1,5—4 ч и терапевтические концентрации удерживаются до 8—12 ч, а при внутримышечных инъекциях — до 12—24 ч. При ингаляциях наивысшие концентрации препаратов регистрируются в легких и сохраняются в этом органе до 36—48 ч. При всех случаях введения тетрациклины длительно (до 6—7 сут) обнаруживаются в костном мозге, а у молодняка — и в костной ткани. Поэтому сроки убоя животных на мясо должны определяться не ранее чем через 7 дней после применения препаратов.

Тетрациклины наиболее широко применяют в ветеринарной практике почти при всех бактериальных, вирусных (для профилактики бактериальных осложнений) инфекциях всех видов домашних животных, зверей и птицы, а также всеми способами введения — перорально, внутримышечно, аэрозольно и др. Основание для этого назначения тетрациклинов, впрочем, как и других антибиотиков, — чувствительность патогенной микрофлоры.

Следует помнить, что общностью механизма действия и антимикробного эффекта препараты тетрациклиновой группы вызы­вают перекрестную устойчивость: микроорганизмы, устойчивые к одному препарату, устойчивы и к другим антибиотикам этой группы.

Из побочных явлений тетрациклины могут вызвать дисбактериоз, гепатотоксический эффект (при длительном применении в высоких дозах), а также отрицательно влиять на скелет растуще­го эмбриона.

Тетрациклин. Желтый кристаллический порошок без запаха, горького вкуса, мало растворим в воде, трудно — в спирте. Устойчив в кислой среде.

Тетрациклина гидрохлорид. Отличается от тетрациклина лучшей растворимостью в воде, поэтому может применяться внутримышечно и ингаляционно.

Окситетрациклина гидрохлорид и хлортетрациклина гидрохло­рид. По антибактериальному спектру близки к тетрациклину.

Морфоциклин. Синтетическое производное тетрациклина: один атом в карбоксамидной группе (—CONH2) тетрациклина замещен группой метилморфолина. Пористая масса темно-желтого цвета, горького вкуса. Легко растворим в воде. Разрушается под действием концентрированных растворов кислот и щелочей.

Антибактериальный спектр сходен с другими тетрациклинами, поэтому применяют при аналогичных случаях и особенно когда надо очень быстро создать высокие концентрации препарата в организме (например, при сепсисе). Назначают интравенозно (нельзя подкожно — возможно образование инфильтратов) или ингаляционно в тех же дозах, как и тетрациклин. Кроме активности в отношении микроорганизмов, на которые действуют и другие тетрациклины, морфоциклин действует на микоплазмы.

Метациклина гидрохлорид. Полусинтетический тетрациклин, близок к окситетрациклину. Отличается от других тетрациклинов тем, что лучше всасывается при приеме внутрь и дольше сохраняется в крови.

Доксициклина гидрохлорид. Полусинтетическое производное окситетрациклина, отличается от других тетрациклинов более длительным нахождением в организме — до 24 ч (в кровяном русле).

Тетрахлорид. Лекарственная форма тетрациклина гидрохлорида. Выпускается специально для ветеринарии. Порошок, хорошо растворяется в воде, 1 ЕД = 1 мкг. Фармакологические свойства препарата аналогичны тетрациклину, поэтому применяют в тех же случаях.

АНТИБИОТИКИ-ГЛИКОЗИДЫ

Антибиотики-гликозиды — большая группа антибиотических препаратов различного антимикробного действия с весьма обширными подгруппами, включающими несколько антибиотиков. Например, подгруппа аминогликозидов (неомицин, гентамицин и др.), антибиотики-макролиды, полиеновые антибиотики.

Гликозиды широко распространены в растительном мире. Они представляют собой вещества, в которых гликозильная часть молекулы (циклическая форма Сахаров) связана через атомы кислорода, серы или азота с радикалом органического соединения, не являющегося сахаром. Последний носит название агликона, или генина. Среди гликозидов много биологически активных веществ, используемых в медицине и ветеринарии в качестве лечебных средств, — витамины, ферменты, антибиотики, алкалоиды и др.

СТРЕПТОМИЦИНЫ

Первым антибиотиком-гликозидом был стрептомицин, открытый Ваксманом в 1944 г. Стрептомицин — органическое основание, типичный гликозид, состоит из трех частей: стрептидина (агликона), стрептозы и L-метилглюкозамина, составляющих сахарную часть молекулы (см. химическую структуру).

Стрептомицин и его производные обладают широким спектром антимикробного действия. Эффективны в отношении большинства грамотрицательных и некоторых грамположительных микроорганизмов, включая пенициллиноустойчивые формы. Основное же применение стрептомицинов в медицине — при туберкулезе, так как эти антибиотики проявляют антимикробное действие в отношении кислотоустойчивых бактерий, какой явля­ется туберкулезная палочка.

В медицинской практике применяют стрептомицина сульфат; стрептомицина хлоркальциевый комплекс, стрептосульмицина сульфат, дигидрострептомицина пантотенат и аскорбинат, а также различные комбинированные препараты, содержащие соли стрептомицина, дигидрострептомицина и бензилпенициллина, с которым стрептомицины действуют синергидно. Механизм дей­ствия связан с подавлением синтеза белка в микробной клетке на уровне рибосом.

Из побочных явлений возможны различные токсические и аллергические эффекты: лекарственная лихорадка, дерматит и другие аллергические реакции, дисбактериозы. Наиболее серьез- ное осложнение — поражение восьмой пары черепных нервов и связанные с этим вестибулярные расстройства и нарушения слуха (ототоксический эффект). При длительном применении больших доз стрептомицинов может развиться глухота. Это следует учитывать при ингаляционном применении препаратов, необходимо обеспечить безопасность обслуживающего персонала.

Стрептомицина сульфат, стрептосульмицина сульфат-натрий — бисульфидное производное стрептомицина сульфата; дигидро-стрептомицина сульфат — сульфат стрептомицина, в котором альдегидная группа (СОН) превращена в окислительную (СН2ОН). Несколько реже вызывают аллергические реакции, чем стрептомицина сульфат, но действуют более выраженно на слуховой нерв.

Дигидрострептомицина пантотенат. Пантотеновокислая соль дигидрострептомицина. Менее токсичен, чем стрептомицин и дигидрострептомицин, за счет пантотеновой кислоты, которая уменьшает токсико-аллергические реакции, вызываемые стреп-томицинами.

Стрептомицин-хлоркальциевый комплекс. Двойная соль кальция хлорида и стрептомицина. Применяют редко ввиду возможной кумуляции.

Активность почти всех стрептомицинов одинакова: 1 ЕД = 1 мкг. У стрептомицин-хлоркальциевого комплекса 1000 ЕД = 730 мкг.

Хотя стрептомицины весьма эффективны при колибактериозе, сальмонеллезе, целом ряде маститов и пневмоний, следует помнить, что все они — противотуберкулезные препараты I ряда. Поэтому их применение в ветеринарии должно быть крайне ограниченным, а в идеальном варианте лучше вообще не применять их.

АНТИБИОТИКИ-АМИНОГЛИКОЗИДЫ

Представители этой группы (неомицин, мономицин, гентамицин, канамицин и др.) по структуре сходны со стрептомицинами. В состав их молекул входят аминогруппы (см. химическую структуру). Агликоны этих антибиотиков подобно стрептомици­ну представляют собой прозводное инозита, в котором две оксигруппы замещены аминогруппами, а в качестве Сахаров содер­жатся аминосахара (аминоглюкоза, аминопираноза).

Большинство антибиотиков этой группы получают с помощью продуцентов — грибов рода Actinomyces fradiae и др. Имеются и полусинтетические производные.

Все аминогликозиды — антибиотики широкого спектра действия, оказывающие бактерицидный эффект на грамположительные и грамотрицательные (особенно) микроорганизмы. Наиболее эффективны эти препараты в отношении возбудителей колибактериоза, сальмонеллезов, пастереллеза. Некоторые антибиотики этой группы (гентамицин) активны в отношении микоплазм, поэтому показаны при респираторном микоплазмозе. В желудочно-кишечном тракте всасываются плохо, поэтому в основном рекомендуются для внутримышечных инъекций, ингаляционного применения и наружно.

Разные препараты в той или иной мере различаются по активности, спектру и длительности действия, токсичности.

Механизм действия связан с подавлением синтеза белка микробной клетки на уровне рибосом, а также с воздействием на некоторые ферментные системы. Активность от 680 до 1000 ЕД в 1 мг.

Основное побочное действие — нефротоксичность и ототоксичность. Кроме того, при длительном применении некоторых аминогликозидов (например, неомицина) возможны случаи грибковой суперинфекции — увеличение (в качественном и количественном плане) грибной флоры (Candida, Aspergillus и др.).

Неомицина сульфат. Сам по себе неомицин (основание) — комплексный антибиотик (неомицин А, В и С), образующийся при ферментации гриба-продуцента. Неомицина сульфат — смесь сульфате неомицинов. Белый или желтовато-белый поро­шок почти без запаха. Легко растворим в воде, очень мало — в спирте. Гидроскопичен. При внутримышечном введении быстро поступает кровь, сохраняя терапевтические концентрации в течение 8—12 ч.

Хранят по списку Б 3 года (мази — 2 года).

Неотизоль. Пленкообразующий препарат в аэрозольной упаковке. В его состав входят неомицина сульфат, этилцеллюлоза, касторовое масло, спирт.

Применяют для первичной обработки небольших повреждений кожи (порезы, ссадины, трещины), при необширных ожогах. При нанесении на кожу образуется тонкая пленка, остающаяся в течение 6—8 ч. При необходимости пленка может быть удалена спиртом, эфиром, хлороформом. Загрязненные раны предварительно обрабатывают перекисью водорода. Не рекомендуется использовать при обширных повреждениях, кровоточащих ранах и воспалительных явлениях.

Мономицин. Смесь сульфатов органического основания, продуцированного лучистым грибом. По антимикробному действию и химической структуре близок к неомицину, в отличие от последнего обладает способностью подавлять развитие ряда простейших: возбудителя кожного лейшманиоза, токсоплазмы, дизентерийной амебы и др.

Канамицин. Антибиотик широкого спектра действия, как и неомицин. Кроме того, действует на кислотоустойчивые бакте­рии, включая микобакгерии туберкулеза. Эффективен в отноше­нии тех же микроорганизмов, как и другие препараты группы неомицина (перекрестная устойчивость).

Выпускают в виде солей: канамицина моносульфат и канами цина сульфат, представляющих собой порошки, легко растворимые в воде.

Первый препарат применяют орально при кишечных инфекциях (кишечная палочка, шигеллы, сальмонелла и др.), второй — внутримышечно при инфекциях, вызванных микрофлорой, чувствительной к данному препарату.

Учитывая, что канамицин является противотуберкулезным препаратом II порядка, его применение в ветеринарии, как и стрептомицина, следует ограничивать.

Гентамицина сульфат. Смесь гентамицинов C1, С2 и c, продуцируемых Micromonospora purpurea. Белый порошок с кремовым оттенком, легко растворим в воде и нерастворим в спирте.

Как и другие антибиотики-аминогликозиды, обладает широким спектром антимикробного действия. После инъекций терапевтические концентрации создаются в крови через 1 ч и сохраняются на протяжении 8—12 ч.

Применяют при многих инфекционных заболеваниях, вызванных чувствительными к нему микроорганизмами (при бронхопневмониях, перитонитах, септицемии, раневой инфекции, респираторных инфекциях, сальмонеллезах и др.). Обычно назначают при различных смешанных инфекциях, а также в случаях, когда возбудитель еще не установлен. Часто его применяют в сочетании с полусинтетическими пенициллинами — ампициллином и карбенициллином, с которыми он дает синергидный эффект.

Кроме указанных возбудителей гентамицин активен в отношении микоплазм, поэтому в форме аэрозолей получил широкое распространение для лечебно-профилактических обработок в птицеводстве или при глубинном методе обеззараживания инкубационных яиц в сочетании с тилозином или фармазином.

В последнее время в ветеринарии испытывают и другие аминогликозиды: тобрамицин, сизомицина сульфат, амикацин и др. Все эти препараты по спектру антимикробного действия близки к гентамицину, но значительно активнее в отношении некото­рых патогенных возбудителей. Антибиотики очень эффективны при

различных смешанных инфекциях. Вводят внутримышечно.

Спектомицин. По химическому составу близок к аминогликозидам. Продуцируется различными стрептомицетами. Белый порошок, легко растворимый в воде. В Россию поступает в виде коммерческого препарата спектам В, содержащего 50 % антибиотика.

Проявляет бактериостатический эффект в отношении многих грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов (кокков, клостридий, эшерихий, сальмонелл и др.), а также в отношении микоплазм, на которые действует бактерицидно.

Применяют при бактериальных инфекциях молодняка животных, в том числе птиц: колибактериозе, сальмонеллезе, респираторном микоплазмозе, пастереллезе, диспепсиях молодняка различной этиологии, инфекционном синусите птиц и др.

АНТИБИОТИКИ-МАКРОЛИДЫ

Макролидные антибиотики, входящие в группу гликозидных антибиотиков, содержат макроциклическое, связанное с различными сахарами лактонное кольцо, состоящее из 12—17 атомов углерода.

Группа представлена эритромицином, олеандомицином и препаратами, основу которых составляет тилозин. Препараты груп­пы обладают выраженной активностью в отношении грамположительной микрофлоры (стафилококки, стрептококки) и некоторых грамотрицательных кокков. К макролидам чувствительны также микоплазмы, риккетсии, сибиреязвенная палочка и клостридии. На микробные клетки действуют бактериостатически. Препараты этой группы активны в отношении устойчивых к пенициллину, стрептомицину, тетрациклину бактерий. Устойчи­вы к макролидам многие грамотрицательные микроорганизмы (кишечная палочка, сальмонелла и др.), хотя тилозин все же оказывает на них определенное действие. Устойчивость микроорганизмов к макролидам развивается быстро, по стрептомициновому типу.

Механизм антимикробного действия сходен с другими антибиотиками-гликозидами — подавление синтеза белка на уровне рибосом. При приеме внутрь хорошо всасываются и быстро рас­пространяются по организму, удерживаясь в терапевтических концентрациях в организме до 6—8 ч.

Побочные явления при использовании макролидов возникают крайне редко и проявляются расстройством желудочно-кишечного тракта (диареи), дисбактериозом и при длительном применении поражением печени. Возможны и аллергические реакции.

Эритромицин. Кристаллический порошок белого цвета без запаха, горького вкуса. Мало растворим в воде, легко — в спирте. 1 ЕД = 1 мкг.

Применяют перорально и в виде мази при гнойных поражениях кожи, инфицированных ранах, ожогах.

Эритромшщна фосфат. Фосфорная соль эритромицина для внутривенных инъекций. Показания к применению — пневмонии.

Олеандомицина фосфат. Кристаллический порошок или пористая масса белого или белого с желтоватым оттенком цвета, горького вкуса. Легко растворим в воде, в разбавленных растворах кислот и спиртах. По спектру антибактериального действия сходен с эритромицином: действует в основном на грамположительную микрофлору.

Применяют при гастроэнтеритах, пневмониях, метритах, эндометритах, вызванных чувствительными к олеандомицину микроорганизмами, в тех же случаях, что и эритромицин. Подгруппа тилозина

В эту подгруппу макролидов входят продуцируемые грибом Streptomyces fradie антибиотики, содержащие активное вещество — тилозин. Представители подгруппы: тилозин (США), спирамицин (Франция), фармазиы (ряд зарубежных стран, в том числе Болгария) и фрадизин (Россия).

По антимикробному спектру тилозиновые антибиотики идентичны другим макролидам. Отличие — выраженное антимикоплазмозное действие и определенный тропизм при распределении в организме, а именно: при любых способах введения тилозин в высоких концентрациях регистрируется в тканях легких и стенке кишечника. Этим и объясняется тот факт, что пока нет средств, более эффективных при респираторном микоплазмозе птиц, чем тилозиновые препараты. Кроме того, в последнее время отмечен высокий лечебно-профилактический эффект тилозиновых антибиотиков при желудочно-кишечных болезнях телят и поросят, в том числе и при внутримышечных инъекциях. Эти препараты — ветеринарного назначения.

В Россию они поступают из Болгарии в виде фармазина, содержащего 50 % тилозина, для орального применения (с водой), а также в форме растворов для внутримышечных инъек­ций. Кроме того, поступает и тилозин в виде тилана для орального применения из ряда стран по лицензии США и тилозина для инъекций. В последнее время налажен выпуск отечественного препарата — фрадизина, содержащего тилозин. Фрадизин выпускают в форме фрадизин-10, -30 и -50 с содержанием тилозина 10, 30 и 50 мг/кг. Спйрамицин, содержащий 50 % тилозина, выпускается во Франции фирмой «Рон-Пуленк». Препарат прошел испытание и зарегистрирован в России.

Тилозиновые антибиотики применяют при респираторном микоплазмозе цыплят (кур) и инфекционном синусите индеек, а также при гастроэнтеритах и бронхопневмониях телят и поросят, вибриозной дизентерии поросят, атрофическом рините, роже свиней и при других инфекциях.

ПОЛИЕНОВЫЕ (ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ) АНТИБИОТИКИ

Полиеновые антибиотики, относящиеся к гликозидам, актив­ны в отношении патогенных грибов (кандида аспергиллус и др.). К ним относятся нистатин, амфотерицин В, леворин, микогептин и др. Они представляют собой смеси очень близких по строению веществ, трудно разделимых обычными методами. Так, нистатин состоит из компонентов А1 А2, аз, различных по своей биологической активности, химиотерапевтической эффективнос­ти и стабильности. По нескольку компонентов включают также антибиотики леворин и микогептин. Молекула каждого из компонентов состоит из имеющего макроциклическую структуру агликона и аминосахара. Они соединены между собой гликозидной связью. Поэтому эти антибиотики могут быть также отнесены к числу аминогликозидов. Химическая структура полисное сходна с макролидными антибиотиками, но полиеновые анти­биотики имеют большую длину алифатической цепи. Продуци­руются грибами рода стрептомицес.

Все препараты практически нерастворимы в воде и спирте. Для улучшения растворимости в воде леворин применяют в виде натриевой соли, а амфотерицин В используют в сочетании с метилглюкамином. Этот препарат назван амфоглюкамином.

Полиеновые антибиотики чувствительны к действию света, высокой температуры, кислорода воздуха и других окислителей. Они легко инактивируются в кислой и щелочной средах, гигро­скопичны. Более устойчив к воздействию света леворин.

Нистатин. Порошок светло-желтого цвета со специфическим запахом, горького вкуса, нерастворим в воде, очень мало — в спирте. Чувствителен (разлагается) к действию света (хотя устойчивее других полиенов), высокой температуры и кислорода воздуха. Легко разрушается в кислой и щелочной средах и при действии окислителей, гигроскопичен. 1 мг препарата = 4000 ЕД.

Нистатин действует на патогенные грибы, особенно рода Candida, а также на аспергиллы. Действует фунгистатически и лишь в высоких дозах — фунгицидно. На микроорганизмы не действует.

При пероральном введении антибиотик практически не всасывается и выводится в неизменном виде в основном через желудочно-кишечный тракт.

Применяют с лечебно-профилактической целью при различ­ных кандидозах слизистых оболочек желудочно-кишечного трак­та, мочеполовых органов, легких, почек и т. д.

Леворин. Темно-желтый порошок без запаха и вкуса. Легко разрушается под действием кислот и щелочей, а также на свету. Практически нерастворим в воде и спирте. 1 мг = 25 000 ЕД.

Действует, как и нистатин, в основном на грибы рода Candida, поэтому его и применяют в тех же дозах и случаях, что и нистатин. Активнее последнего.

Леворина натриевая соль. Пористая масса; растворяется в воде с образованием коллоидной системы. Действует аналогично леворину.

Применяют в виде ингаляций аэрозолей, полосканий, спринцеваний и мази.

Выпускают во флаконах по 200 000 ЕД. Хранят по списку Б. Срок хранения не более 1 года.

Амфотерицин В. Порошок желтого или желто-оранжевого цвета. Практически нерастворим в воде и спирте. Чувствителен к свету, высокой температуре, инактивируется в кислой и щелочной средах. 1 ЕД = 1 мкг. Эффективен в отношении многих патогенных грибов — возбудителей различных заболеваний, в том числе при глубоких микозах. Активен в отношении грибов родов Aspergillus, Blastomyces, Cryptococcus, Histoplasma. Применяют при бластомикозах, гистоплазмозе, криптококкозе и других генерализованных микозах собак и некоторых других животных. Вводят внутривенно в дозе 0,5 мг/кг 3 раза в неделю в форме раствора, содержащего 100—150 ЕД/мл. Раствор готовят непосредственно перед введением на 5%-ном растворе глюкозы или с добавлением 5 % декстрозы. В случае появления признаков нефротоксикоза дозу снижают до 0,2 мг/кг, а затем постепенно поднимают. Курс лечения 6—12 нед.

Испытан при аспергиллезе птиц. Применяют с лечебно-профилактической целью по время вывода цыплят (в выводном инкубаторе или после сортировки).

Из полиеновых антибиотиков амфотерицин В самый токсичный. Основное побочное действие — нефротоксический эффект: повышение концентрации в крови остаточного азота, цилиндрурия, гематурия и др. При отмене препарата или снижении дозы (в 2 раза) эти явления исчезают. При быстром внутривенном введении возможен шок. Ингаляция антибиотика в больших дозах может вызвать у цыплят респираторный синдром с призна­ками удушья и поражения легких.

Микогептин. Аналог амфицерина В. Фармакологические свойства те же, в том числе и побочное действие.

Применяют в тех же случаях, но только внутрь и наружно.

АНТИБИОТИКИ-АНЗАМИЦИНЫ

Из этой группы практическое значение имеют два антибиотика: природный рифамицин и полусинтетический рифампицин.

Рифамицин. Порошок, плохо растворим в воде. Активен в отношении грамположительной микрофлоры, туберкулезной палочки, в больших дозах — против грамотрицательных бактерий.

В медицине используют в качестве противотуберкулезного средства.

Рифампицин. Производное рифамицина, поэтому фармаколо­гическое действие весьма сходное. В отличие от рифамицина эффективен при применении внутрь (первый не всасывается из желудочно-кишечного тракта) и обладает более широким спект­ром антимикробного действия.

Как и рифамицин, используется в основном в качестве противотуберкулезного средства. Исходя из этого, весьма нежелательно применять данные антибиотики в ветеринарии.

АНТИБИОТИКИ АРОМАТИЧЕСКОГО РЯДА

Из большого числа антибиотиков, являющихся ароматически­ми соединениями, в практике применяют хлорамфеникол, или левомицетин, обнаруженный впервые в 1947 г. в культуральной жидкости из актиномицета. В 1949 г. установлена его химическая структура и осуществлен синтез. Левомицетин был первым антибиотиком, химический синтез которого внедрен в промыш­ленном масштабе. Этому в значительной степени способствовала химическая структура левомицетина. Он относится к числу про­изводных нитробензола (см. выше химическую структуру).

Левомицетин и его препараты высокоэффективны при многих бактериальных инфекциях животных. Однако им свойственны выраженные побочные действия: раздражение слизистой оболочки кишечника, дисбактериоз, токсическое влияние на гемопоэз, вплоть до возникновения геморрагического синдрома.

Левомицетин. Синтетическое вещество, идентичное природному антибиотику хлорамфениколу. Белый или белый со слабым желтовато-зеленоватым оттенком кристаллический порошок горького вкуса. Мало растворим в воде, легко — в спирте. 1 ЕД = 1 мкг.

Механизм действия связан с нарушением синтеза белка микроорганизмов. Является антибиотиком широкого спектра действия; эффективен в отношении многих грамположительных и грамотрицательных бактерий, риккетсий, спирохет и некоторых крупных вирусов. Действует на штаммы, устойчивые к пенициллину, стрептомицину, сульфаниламидам. Действие бактериоста-тическое. Устойчивость микроорганизмов к левомицетину разви­вается медленно.

Легко всасывается из желудочно-кишечного тракта, распространяясь почти по всем органам и тканям; проникает через гематоэнцефалический барьер. Терапевтические концентрации в крови удерживаются до 5—7 ч. Из организма выводится быстро, главным образом через почки.

Применяют при многих бактериальных инфекциях животных и птиц: диспепсиях, сальмонеллезе, колибактериозе, колиэнтеритах, яептоспирозе, пастереллезе, бронхопневмониях, инфекциях мочевых путей.

Входит в состав многих аэрозольных баллонов: левовинизоля, лергазоля, олазоля и др., а также мазей.

Левомицетина стеарат. Соль левомицетина и стеариновой кислоты, содержащей 55 % антибиотика. Белый с желтоватым оттенком порошок, не имеет горького вкуса. В желудочно-кишечном тракте омыляется с образованием левомицетина, который всасывается в кровь, однако медленнее, чем при введении левомицетина. Препарат не полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта, в связи с чем в кишечнике длительное время сохраняются бактериостатические концентрации.

Применяют в тех же случаях и дозах, что и Левомицетин, преимущественно при поражениях кишечника.

Левомицетина сукцинат растворимый. Сухая пористая масса белого или белого с желтоватым оттенком цвета со слабым специфическим запахом, горького вкуса. Хорошо растворим в воде.

По антимикробному спектру не отличается от левомицетина, поэтому показан при тех же инфекциях, однако вводят его внутримышечно.

Синтомицин. По химическому строению не отличается от левомицетина. Последний является левовращающей формой, а синтомицин представляет смесь из лево- и правовращающих изомеров левомицетина. Антимикробной активностью обладает только левовращающий изомер.

Белый или белый с зеленовато-желтоватым оттенком порошок, нерастворим в воде.

Антимикробный спектр аналогичен левомицетину, однако активность почти в 2 раза ниже последнего. Поэтому применяют в тех же дозах и при тех же инфекциях, что и левомицетин, но в двойных (по отношению к левомицетину) дозах. Наружно применяют для лечения гнойных ран, гнойно-воспалительных заболеваний кожи и т. д., используя для этих целей линимент или эмульсию.

АНТИБИОТИКИ-ПОЛИПЕПТИДЫ

Антибиотики-полипегггиды продуцируются некоторыми по­чвенными бактериями и актиномицетами и по химической структуре это полипептиды с набором различных аминокислот и их остатков. Некоторые полипептиды (полимиксины) обладают свойствами поверхностно-активных веществ, что способствует взаимодействию с фосфолипидами мембран грамотрицательных бактерий и гибели последних. Этот признак в механизме действия очень ценен, так как препараты, воздействующие на цито-плазматические мембраны, способны подавлять рост злокачественных новообразований. Другие полипептиды (ристомицин) по­добно пенициллинам ингибируют синтез клеточной стенки бактерий. При этом ристомицин образует комплекс с дипептидом, входящим в состав пептидогликана бактериальной стенки, препятствуя завершению синтеза клеточной оболочки микроор­ганизмов, что приводит к их гибели.

Полимиксина М сульфат. Природный антибиотик, продуцируемый почвенными бактериями. По химическому строению — сложное соединение, включающее остатки полипептидов. Белый или белый с кремоватым оттенком порошок сладкого вкуса, легко растворим в воде. 1 мкг = 8 ЕД.

Действует в основном на грамотрицателъные микроорганизмы: кишечную, дизентерийную палочки и палочки брюшного тифа; эффективен и в отношении синегнойной палочки. Малотоксичен при местном применении и при приеме внутрь, так как слабо всасывается из кишечника. При парентеральном введении оказывает нефро- и нейротоксическое действие.

Применяют внутрь при дизентерии, колибактериозе, сальмо-неллезе, энтероколитах молодняка животных, в том числе птиц, а также местно при лечении инфицированных ран и ожогов.

Полимиксина В сульфат. Полипептидный антибиотик из груп­пы полимиксинов. Порошок белого или белого с желтоватым оттенком цвета, легко растворим в воде. 1 ЕД = 1 мкг.

Антибактериальный спектр аналогичен полимиксину М. Отличие — менее токсичен, поэтому применяют внутрь, внутримышечно и интравенозно (капельно!). Возможен нефротоксический эффект при инъекциях препарата. Недопустимо совместное применение с антибиотиками группы аминогликозидов и сульфаниламидами из-за усиления нефротоксического действия.

Грамицидин С. Природный антибиотик, продуцируемый различными споровыми микроорганизмами. По химическому строению — пептид, в котором содержится много остатков аминокислот. Порошок, нерастворим в воде, хорошо растворим в спирте. Активен в отношении грамположительной микрофлоры.

Применяют ввиду токсичности (возможен гемолиз) только местно в форме водных растворов, которые готовят из спиртово­го раствора, для обработки гнойных ран и гнойно-некротических поражений кожи, ожогов и др.

Ристомицина сульфат. Природный антибиотик, продуцируемый актиномицетами. По химической структуре — глицинопептид. Порошок или пористая масса, хорошо растворим в воде. 1 ЕД = 1 мкг. По механизму антимикробного действия напоминает пенициллин. Активен в отношении пенициллиноустойчивых микроорганизмов.

Применяют при тяжелых септических заболеваниях только интравенозно, так как обладает раздражающим действием.

АНТИБИОТИКИ РАЗНЫХ ГРУПП

Линкомицина гидрохлорид. Природный антибиотик, продуцируемый различными видами стрептомицетов. Белый кристаллический порошок, легко растворим в воде, трудно — в спирте. Активен в отношении грамположительной микрофлоры: стафилококков, стрептококков, пневмококков, палочки дифтерии, некоторых анаэробов, в том числе возбудителей газовой гангрены и столбняка. Действует на микоплазмы. В терапевтических дозах проявляет бактериостатический эффект. Механизм действия связан с подавлением синтеза белка бактериальных клеток. 1 ЕД = 1 мкг.

После всех способов введения быстро всасывается, проникая почти во все органы и ткани (трудно — через гематоэнцефалический барьер). Имеет выраженный тропизм — накапливается в костной ткани.

Применяют при бронхопневмониях, гнойных инфекциях кожи, респираторном микоплазмозе. Назначают орально и внут­римышечно.

Фузидин-натрий. Природный антибиотик, продуцируемый одним из видов гриба фузидиум. По химической структуре — тетрациклическое соединение с циклопентапергидрофенантреновым ядром. Такое ядро имеют в своей структуре сердечные гликозиды и некоторые другие биологически активные вещества.

Однако активностью сердечных гликозидов фузидин не обладает, но является эффективным противомикробным средством.

Белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок, растворим в воде и спирте. Действует бактериостатически на стафи­лококки, менингококки, гонококки. В отношении пневмококков и стрептококков менее активен. При оральном применении бы­стро всасывается и проникает почти во все органы и ткани. Максимальная концентрация в крови наблюдается через 2—3 ч и сохраняется на терапевтическом уровне до 24 ч. При повторных приемах возможно накопление препарата, и при длительном назначении возможна кумуляция. Выводится из организма через желудочно-кишечный тракт (основная часть) и в небольшом количестве почками. Из побочных явлений возможны (редко) рвота и диарея, а также кожные аллергические реакции.

Применяют в основном при стафилококкозах щенков собак и молодняка пушных зверей.

Мазь гелиомициновая. Гелиомицин — антибиотик, продуцируемый одним из видов лучистого гриба актиномицетов. Активен в отношении грамположительных и некоторых других микроорганизмов.

Мазь гелиомициновая (4%-ная на вазелиноланолиновой основе) весьма эффективна при лечении инфицированных экзем, трещин, пролежней, язв и других кожных заболеваний со вторичной инфекцией.