Глава 2. Электронное строение органических молекул. Кислотность и основность органических соединений.

Вопросы к занятию.

1. Понятие об оптической изомерии органических соединений.

2. Асимметрические атомы углерода. Хиральные молекулы.

3. Относительная и абсолютная конфигурация молекул. Проекции Фишера.

4. Индуктивный электронный эффект.

5. Мезомерный электронный эффект. Сопряженные системы.

6. Понятие об ароматичности (бензол и небензоидные системы).

7. Электронно-донорные и электронно-акцепторные заместители в ароматическом кольце.

8. Кислотность и основность органических молекул.

9. Понятие о С-Н, О-Н, S-H, N-H кислотах.

10. Влияние электронных эффектов на кислотность и основность.

§ 2.1. Пространственное строение органических соединений. Стереоизомерия

Пространственная изомерия в молекуле обусловлена различным пространственным расположением атомов при одинаковом по­рядке их связывания.

Стереоизомеры - изомеры, имеющие одинаковую после­довательность химических связей атомов, но различное расположение этих атомов относительно друг друга в пространстве.

Стереоизомеры могут различаться конформацией и конфигу­рацией.

Конформациями молекулы называются различные ее пространственные формы, возникающие в результате вращения атомов или групп вокруг ординарных связей.

Стереоизомеры, различие между которыми обусловлено поворо­том отдельных участков молекулы вокруг ординарных связей, называются конформерами. Наиболее стабильными и энергети­чески выгодными конформерами являются те, в которых между несвязанными атомами или их группами межатомное отталкива­ние наименьшее; их называют заторможенными конформерами. Конформеры, где атомы или их группы расположены близко друг к другу, являются нестабильными и называются заслоненными. Переходной формой между заторможенной и заслоненной конформациями является скошенная конформация. Фактически различные конформеры находятся в динамическом равновесии, и возможность перехода одного конформера в дру­гой определяется энергетическим барьером вращения, который составляет 10-50 кДж/моль. Поскольку энергетический барьер вращения невелик, то переход из одной конформации в другую осуществляется легко, и поэтому выделить конформеры в каче­стве устойчивых изомеров нельзя. Внутреннее вращение вокруг простых связей ограничивается или даже затормаживается в случае высокого энергетического барьера вращения.

Для изображения результатов вращения по связи С—С удоб­но пользоваться проекционными формулами Ньюмена (1955). Эти проекции получают, рассматривая молекулу вдоль С—С связи, вокруг которой происходит вращение. Ближайший к наблюда­телю атом углерода обозначается точкой пересечения его связей , а удаленный от наблюдателя атом углерода и его связи - окружностью с линиями . На рис. 2 при помощи проек­ций Ньюмена и стереохимических формул изображено враще­ние метильных групп вокруг связи С—С в молекуле этана.

Рис. 2. Проекции Ньюмена и стереохимические формулы засло­ненного и заторможенного конформеров молекулы этана

В длинных углеродных цепях вращение возможно вокруг нескольких С—С связей. Поэтому вся цепь может принимать разнообразные геометрические формы, среди которых зигзаго­образная конформация наиболее устойчива. Именно эта конформация характерна для гидрофобных фрагментов природных жирных кислот и их производных.

В циклических соединениях вращение вокруг ординарных связей ограничено, что приводит к возникновению определенных конформаций. В природных соединениях особенно часто встреча­ется фрагмент, содержащий циклогексановый цикл. Атомы уг­лерода в этом цикле находятся в состоянии sр³-гибридизации, и, следовательно, их химические связи не лежат в одной плос­кости. У циклогексана возникают два конформера типа кресла и ванны (рис. 3).

Рис. 3. Циклогексан в конформациях ванны и кресла

В конформации «кресло», в отличие от конформации «ванна», не имеется заслоненных положений атомов водорода, поэтому она термодинамически более устойчива. При комнатной температуре молекулы циклогексана существуют практически только в конформации кресла.

Производные циклогексана, содержащие два и более объем­ных заместителя, имеют такую конформацию, в которой эти за­местители располагаются наиболее удаленно друг от друга, на­пример по разные стороны от плоскости цикла.

Биологическое действие многих лекарственных веществ и био­регуляторов (гормоны, витамины, антибиотики и др.) тесно свя­зано с пространственным строением их молекул. Для наиболее полного связывания этих веществ рецепторами клетки они долж­ны иметь определенную конформацию. Изменение конформа­ций, как правило, снижает степень связывания и ослабляет биологическое действие. О конформации белков, полисахаридов и нуклеиновых кислот речь пойдет в соответствующих разделах.

Стереоизомеры могут отличаться не только конформацией, но и конфигурацией.

Конфигурациями молекул называются разные про­странственные расположения атомов или групп, кото­рые не могут быть переведены друг в друга простым вращением вокруг связей.

В отличие от конформационных изомеров, которые легко пре­вращаются друг в друга, конфигурационные изомеры устойчи­вы. Различают два вида конфигурационной изомерии: геомет­рическую, или цис-транс-изомерию, и оптическую изомерию.

Геометрическая изомерия. Стереоизомеры, отли­чающиеся друг от друга расположением заместителей по отноше­нию к плоскости двойной связи или цикла, называются геомет­рическими изомерами. Изомер, содержащий одинаковые замес­тители по одну сторону от плоскости связи (цикла), называется цис-изомером, а если они расположены с противоположных сто­рон — транс-изомером:

Цис-транс-изомеры отличаются друг от друга не только фи­зическими и химическими свойствами, но и биологической ак­тивностью, что определяет различное их участие в физиологических процессах биосистем.

Геометрическая изомерия часто встречается среди природных соединений, в частности сопряженных полиенов. Так, ретиналь-активная форма витамина А представлена в организме в виде транс-изомера, который под действием фермента ретинальизомеразы превращается в цис-ретиналь. При поглощении света проте­кает фотоизомеризация цис-ретиналя обратно в транс-изомер. Эта реакция лежит в основе возбуждения палочек сетчатки глаза.

Оптическая изомерия. Она характерна для несиммет­ричных соединений, у которых в молекуле имеется атом угле­рода в состоянии sр^З-гибридизации, связанный с четырьмя раз­личными атомами или группами. Такой атом углерода называет­ся асимметрическим и обозначается С*. Оптические изомеры отличаются друг от друга как несимметричный предмет от сво­его изображения в зеркале, и их нельзя перевести друг в друга путем внутреннего вращения (рис. 4). Другими словами, изомеры L и D относятся друг к другу как левая рука к правой и они несовместимы. Это свойство называется хиралъностью (от греч. χειρος – рука), а асимметрический атом - хиральным центром. В большинстве случаев наличие хирального атома в молекуле уже служит указанием на ее хиральность.

Рис. 4. Хиральные объекты

Наиболее важным следствием хиральности молекул является существование их в виде пары пространственных изомеров – энантиомеров , представляющих нсовместимые в пространстве зеркальные изображения (зеркальные антиподы).

Энантиомеры – стереоизомеры, молекулы которых относятся между собой как предмет и несовместимое с ним зеркальное изображение.

У оптических изомеров физические и химические свойства идентичны (они имеют одинаковые температуры плавления и кипения, обладают одинаковой растворимостью и т.д.), но по отношению к плоскополяризованному свету они ведут себя по-разному. Один из изомеров называется левовращающим, так как он поворачивает плоскость поляризации света на определенный угол влево (т. е. против часовой стрелки) и обозна­чается (-), а другой изомер — вправо на такой же угол и называет­ся правовращающим (+). Измерение оптической активности соединений производится на поляриметре при облучении монохроматическим светом с длиной волны λ= 589 нм при 20^о С. Общая схема устройства поляриметра и принцип его действия показаны на рис.4а.

Рис. 4а. Общая схема поляриметра

Оптические изомеры называют также оптическими антиподами или энантиомерами. Эквимолярная смесь энантиомеров называется рацематом. Рацематы оптически неактивны. Таким образом, энантиомеры одного и того же вещест­ва не могут непосредственно перейти друг в друга, и поэтому оп­тическая изомерия не может иметь равновесный характер.

Относительная и абсолютная конфигурации.

Определение абсолютной конфигурации, т.е. истинного расположения в пространстве заместителей у хирального центра, стало возможным только с появлением высокоразрешающих физико-химических методов, в частности рентгеноструктурного анализа. Первым соединенем, для которого в 1951 году удалось определить абсолютную конфигурацию, была (+) –винная кислота.

Установление абсолютной конфигурации – трудоемкий процесс. После выснения абсолютных конфигураций нескольких соединений появилась возможность характеризовать все остальные путем сравнения их конфигураций с конфигурациями эталонных (ключевых ) соединений, т.е. определять относительные конфигурации. По предложению М.А. Розанова в 1906 году (еще задолго до появления реальной возможности установления абсолютной конфигурации) за конфигурационный стандарт был принят глицериновый альдегид. Его право- и левовращающим энантиомерам были приписаны определенные конфигурации, обозначенные как D(+) и L(–) – глицериновые альдегиды.

Конфигурациооный стандарт

D(+)– глицериновый альдегид L(–) – глицериновый альдегид

Правильность произвольно приписанной (+) – глицериновому альдегиду конфигурации в дальнейшем была подтверждена экспериментально и проибрела силу абсолютной конфигурации, а буквы D и L стали символами стереохимической номенклатуры.

Хиральность характерна для всех природных аминокислот, кроме глицина, поскольку их молекулы содержат асимметричный атом углерода, вокруг которого располагаются четыре различных заместителя (—R, —Н, — СОО^-, —NН⁺₃):

Оптические изомеры на примере α-аминокислоты

Оптические изомеры α-аминокислот в соответствии с их ис­тинной конфигурацией обозначаются буквами L и D, а по новой системе — S и R соответственно. Природные α-аминокислоты в подавляющем большинстве относятся к L(S)-энантиомерам ле-вовращающим (-). Использование для построения белков в ор­ганизме человека только L-энантиомеров имеет важнейшее зна­чение для формирования пространственной структуры белков. С этим непосредственно связана стереоспецифичность действия ферментов. Молекулы ферментов хиральны и вступают во взаи­модействие только с теми субстратами, которые также имеют определенную конфигурацию. Поэтому биологической активно­стью обычно обладает лишь один стереоизомер, а другие значи­тельно менее активны или вообще неактивны.

Связь пространственного строения соединений с их биологической активностью. В организме реакции протекают с участием биокатализаторов – ферментов. Ферменты построены из хиральных молекул α-аминокислот. Поэтому они могут играть роль хиральных реагкнтов, чувствительных к хиральности взаимодействующих с ними субстратов. Таким образом, пространственное строение молекул связано со стереоспецифичностью биохимических процессов.

Стереспецифичность процессов, протекающих в организме, состоит в том, что в реакцию вовлекаются определенные стереизомеры и результатом реакции являются также стереохимически ориентированные продукты.

Стереоспецифичность лежит в основе проявления биологиче­ского действия одним из энантиомеров, в то время как другой энантиомер может быть неактивным, а иногда оказывать иное или даже противоположное действие.

Многие лекарственные вещества проявляют фармакологиче­ский эффект при взаимодействии с рецепторами клетки. Для этого необходимо, чтобы молекула лекарственного вещества имела та­кую конфигурацию, которая позволяла бы наиболее полно связы­ваться с рецептором. Изменение конфигурации на противополож­ную, как правило, снижает степень связывания и ослабляет биоло­гическое действие. Например, из двух энантиомеров адреналина наибольшую гормональную активность проявляет левовращающий адреналин, являющийся (R)-изомером (рис. 5, а). У правовра­щающего энантиомера — (S)-адреналина — ОН-группа ориенти­рована в пространстве иначе и не взаимодействует с рецептором (рис. 5, б). Этот энантиомер адреналина способен связываться не с тремя, а только с двумя точками рецептора, что приводит к ос­лаблению фармакологического действия. Это подтверждается тем фактом, что пониженная активность (+)-адреналина сравнима с активностью, проявляемой дезоксиадреналином, не содержащим ОН-группы.

Рис. 5. Схема взаимодействия энантиомеров адреналина с рецептором

Аналогичная картина характерна для ряда лекарственных ве­ществ, родственных по строению адреналину. (+)-Изопропиладреналин (изадрин) проявляет в 800 раз более сильное бронхорасширяющее действие, чем его левовращающий энантиомер. Лекарствен­ное средство противоопухолевого действия (–) сарколизин - явля­ется левовращающим энантиомером; (+)-сарколизин не активен.

адреналин изадрин

сарколизин

Таким образом, биологическое действие биорегуляторов (гор­моны, витамины, антибиотики и др.) и лекарственных веществ свя­зано с пространственным строением их молекул.