§ 7.1.1. Пятичленные гетероциклы.

Пятичленные гетероцикличе­ские соединения можно рассматривать как продукт замещения в бензольном цикле одной группировки —СН=СН— на гетероатом с неподеленной парой электронов. Внимание будет уделено пирролу, индолу и имидазолу, поскольку эти азотсодержащие со­единения или их производные составляют основу многих природ­ных биологически активных веществ и лекарственных средств.

Пиррол. Молекула пиррола содержит систему сопряжен­ных связей, включая неподеленную пару электронов атома азота:

Четыре атома углерода молекулы пиррола находятся в sp²-coстоянии, а атом азота — в sp²-I состоянии, соответственно все σ-связи между ними расположены в одной плоскости. Неподеленная электронная пара атома азота находится на р-орбитали и участвует в сопряжении с π-электронами соседних двойных связей (рис. 10).

пиррол пиррольный атом азота

Рис. 10. Распределение электронов пиррольного атома азота по орбиталям

Энер­гия делокализации электронов в π-системе пиррола составляет 110 кДж/моль, следовательно, он имеет ароматический характер. Атом азота является донором электронной пары для π-системы, поэтому на углеродных атомах цикла плотность π-электронов увеличена, причем в α-положении больше, чем в β-положении. Это делает пиррол электроноизбыточным гетероциклом (суперароматическая структура), который вступает в реакции электрофильного заме­щения по сравнению с бензолом и легко окисляется.

Пиррол - бесцветная жидкость (т. кип. 131 °С) с запахом хло­роформа, практически нерастворимая в воде и быстро темнею­щая на воздухе из-за окисления. Молекула пиррола содержит полярную связь N—Н и является очень слабой NH-кислотой (рКа ⁼ 17,5). При взаимодействии со щелочными металлами пиррол образует соли, устойчивые в отсутствие воды:

пирролий-катион пиррол пиррил-анион

неустойчив, легко полимеризуется

Поскольку неподеленная электронная пара атома азота делокализована, то пиррол является очень слабым основанием.

В сильнокислой среде ароматическая система пиррола наруша­ется вследствие протонирования, и он легко полимеризуется с образованием темной смолы. Поэтому пиррол называют ацидофобным, т. е. не выдерживающим присутствия кислот.

Реакции электрофильного замещения в пирроле обычно про­водят в щелочной среде. Даже такой слабый электрофил, как I₂, в этих условиях замещает четыре водородных атома пиррола, об­разуя тетраиодпиррол:

Реакция сопровождается окислением углеродных атомов пир­рола и восстановлением атомов иода.

Наиболее реакционноспособно к электрофильному замещению в пирроле α-положение. Так, конденсацией пиррола с муравьи­ной кислотой можно получить порфин:

порфин

Эта конденсация, естественно, тоже сопровождается окис­лением α-углеродных атомов пиррола и восстановлением угле­родных атомов муравьиной кислоты.

Плоский макроцикл порфина является ароматической со­пряженной системой, π-электронное облако которой содержит 26 электронов (22 электрона одиннадцати двойных связей и две неподеленные электронные пары двух атомов азота). Это соот­ветствует правилу ароматичности 4n+2, где п = 6. Порфины, частично или полностью замещенные в пиррольных циклах, на­зываются порфиринами. Это активные хелатообразующие четы-рехдентатные лиганды, входящие в состав важных природных комплексных соединений: гемоглобина, цитохромов, хлорофилла.

При биологическом окислении в печени гемоглобина и дру­гих порфиринсодержащих метаболитов образуются билирубиноиды, содержащие линейную тетрапиррольную систему. Наиболее важный из них - билирубин имеет оранжевую окраску.

гемоглобин билирубин

Эти вещества являются пигментами желчи, часть которых выде­ляется с мочой, сообщая ей характерный желтый оттенок. Они же вызывают пожелтение кожи при желтухе, что свидетельствует о чрезмерном разрушении порфинсодержащих метаболитов в печени.

При гидрировании пиррола происходит постепенное присоеди­нение водорода по кратным связям:

пиррол пирролин пирролидин

При этом ароматическая система пиррола разрушается и атом азота переходит в sр3-состояние. В результате основность полученных соединений намного выше, чем основность пиррола (рKа(ВН+) = -3,8). Так, для пирролидина рКа(ВН+) = 11,3. Пир­ролидиновое кольцо входит в состав α-аминокислот (пролин, гидроксипролин), а также алкалоидов (никотин):

пролин 4-гидроксипролин никотин

Индол (бензопиррол) является конденсированным гетеро­циклическим соединением, состоящим из бензольного и пиррольного ядра. Индол имеет циклическую сопряженную систему, содержащую 10 электронов. В индоле электронодонорное действие атома азота проявля­ется в повышении электронной плотности на уг­леродных атомах, особенно в положениях 3, 5 и 7. В отличие от пиррола, в индоле электрофильные реагенты прежде всего атакуют углеродный атом в положении 3, что обусловлено влиянием бензольного цикла. Индол, подобно пирролу, практиче­ски не обладает основными свойствами, ацидофобен, ведет себя как слабая NH-кислота (рК_а = 17), легко окисляется, из-за чего быстро темнеет на воздухе.

триптофан 5-гидрокситриптофан серотонин

Среди биологически активных производных индола прежде всего следует отметить α-аминокислоту — триптофан. В орга­низме триптофан гидроксилируется в 5-гидрокситриптофан, который в результате декарбоксилирования превращается в се-ротонин. Серотонин играет исключительно важную роль в обмене веществ у высших млекопитающих, регулируя передачу им­пульсов в нервных тканях и кровяное давление.

псилоцибин диэтиламид лизергиновой кислоты (ЛСД)

Производными индола являются наиболее сильные галлюци­ногены: псилоцибин и диэтиламид лизергиновой кислоты (ЛСД). Последний — наиболее сильнодействующий наркотик, его дейст­вующая доза около 10^-3 мг. Эти галлюциногены — антагонисты серотонина, поэтому их применение нарушает концентрацию серотонина в мозге, что приводит к отклонению от нормального психического состояния.

Имидазол. Это достаточно высокоплавкое и высококипящее вещество (т. пл. 90 "С, т. кип. 256 °С) представляет собой пятичленный гетероцикл с двумя атомами азота, находящимися в 1-м и 3-м положениях кольца. Один из этих атомов аналогичен атому азота в пирроле и ответствен за слабокислотные свойства имидазола, другой похож на пиридиновый атом азота и обусловлавливает слабоосновные свойства имидазола. Таким образом, имидазол является амфотерным соединением; он способен образовывать соли с сильными кислотами и щелочными металлами.

имидазол

Наличие в молекуле имидазола NH-кислотной группировки и основного атома азота —N= служит причиной образования молекулярных ассоциатов за счет водородных связей.

Следствием такой ассоциации является быстрый межмолекулярный водородный обмен, который приводит к прототропной таутомерии – таутомерии азолов – у некоторых гетероциклов, в частности имидазола, пиразола и их производных.

Прототропная таутомерия между димерами имидазола приводит к тому, что его производные, имеющие одинаковые заместители в разных положениях 4 и 5, неразличимы, поскольку они являют­ся быстровзаимопревращающимися (менее 0,1 с) таутомерами, т. е. фактически одним и тем же веществом.

Имидазол и его производные, являясь, подобно молекуле во­ды, одновременно и донорами и акцепторами протонов, обладают исключительной способностью катализировать электрофильно-нуклеофильные реакции. Это обусловлено их способностью одно­временно и согласованно воздействовать на электрофильные и нуклеофильные центры взаимодействующих соединений. Такое свойство имидазола играет важную роль в механизме действия гидролитических ферментов, способствующих гидролизу слож­ных эфиров, амидов и пептидов.

Высокая поляризуемость имидазола и его производных и по­вышенная нуклеофильность атома N-3 делают эти соединения активными лигандами по отношению к катионам d-металлов. Поэтому во многих металлопротеидах связь белка с катионом металла осуществляется через атом N-3 имидазольного замести­теля α-аминокислоты гистидина.

Гистидин является одной из природных незаменимых α-аминокислот, содержащей имидазольный заместитель. Белки, со­держащие гистидин, благодаря имидазольному заместителю спо­собны: поддерживать нейтральную среду рН ≈ 7 биологических систем, выступать катализаторами электрофильно-нуклеофильных реакций и образовывать достаточно прочные комплексы-металлопротеиды. При декарбоксилировании гистидина образуется гис-тамин, играющий важную роль в стимуляции сокращения мускулатуры кишечника, спастических сокращений бронхов, также в развитии аллергических и иммунных реакций:

гистидин гистамин

Пиразол – является изомером имидазола. Атомы азота в цикле пиразола расположены рядом. В химическом поведении этих двух изомерных пятичленных гетероциклов имеется много общего. Подобно имидазолу пиразол амфотерен и склонен к образованию ассоциатов. Для монозамещенных производных пиразола также характерна прототропная таутомерия.

пиразол

Производные пиразола в природе не обнаружены. Наиболее известным производным пиразола является пиразолон-5, для кото­рого практически обнаружены четыре изомерные формы — две гидрокси- и две оксо-формы, между которыми имеет место таутомерное равновесие.

гидроксиформы оксоформы

Пиразолон-5

На основе пиразолона-5 созданы известные лекарственные средства — антипирин, амидопирин, анальгин. Они являются производными оксоформы, которая показана последней.

антипирин амидопирин анальгин

2,3 – диметил -1-фенил- 2,3 – диметил -1- фенил-

– пиразолон -5 4 – диметиламинопиразолон - 5

Антипирин является одним из первых синтетических жаро­понижающих, болеутоляющих и успокаивающих средств. До не­давнего времени использовался и амидопирин. Анальгин, по активности и быстроте действия превосходящий амидопирин и антипирин, является сульфопроизводным амидопирина.