3.Биологическая роль пептидов

В организме человека вырабатывается множество пептидов, участвующих в регуляции различных биологических процессов и обладающих высокой физиологической активностью.

Рис. 1-1. Плоскости расположения пептидных групп и ?-углеродных атомов в пространстве.

Рис. 1-2. Транс-конфигурация пептидных связей. Функциональные группы -СО- и -NH-, образующие пептидные связи, не ионизированы, но полярны, и могут участвовать в образовании водородных связей.

Количество аминокислотных остатков в структуре биологически активных пептидов может варьировать от 3 до 50. К одним из самых "маленьких" пептидов можно отнести ти-реотропин-рилизинг-гормон и глутатион (трипептиды), а также энкефалины, имеющие в своём составе 5 аминокислот. Однако большинство биологически активных пептидов имеет в своём составе более 10 аминокислот, например нейропептид Y (регулятор аппетита) содержит 36 аминокислот, а кортиколиберин - 41 аминокислоту.

Некоторые из пептидов, в частности большинство пептидных гормонов, содержат пептидные связи, образованные а-аминогруппой и а-карбоксильной группой соседних аминокислот. Как правило, они синтезируются из неактивных белковых предшественников, в которых специфические протеолитические ферменты разрушают определённые пептидные связи.

Ангиотензин II - октапептид, образующийся из крупного белка плазмы крови ангиотензиногена в результате последовательного действия двух протеолитических ферментов.

Первый протеолитический фермент ренин отщепляет от ангиотензиногена с N-конца пептид, содержащий 10 аминокислот, называемый ангиотензином I. Второй протеолитический фермент карбоксидипептидилпептидаза отщепляет от С-конца ангиотензина I 2 аминокислоты, в результате чего образуется биологически активный ангиотензин II, участвующий в регуляции АД и водно-солевого обмена в организме (см. схему А).

Однако в некоторых биологически активных пептидах могут содержаться либо необычные аминокислоты, либо существовать необычные связи между аминокислотами, не встречающиеся в белках.

Пример пептида, содержащего необычную для белков связь между аминокислотами, - трипептид глутатион, построенный из глутамата, цистеина и глицина (см. схему Б).

N-концевая аминокислота глутамат связана со второй аминокислотой цистеином не через ?-карбоксильную группу, а через ?-карбоксильную группу его радикала. Глутатион - широко распространённый пептид организма человека. Он может быть использован в окислительно-восстановительных реакциях как донор и акцептор водорода и необходим для работы ряда ферментов.

Функции пептидов зависят от их первичной структуры. Ангиотензин I по структуре очень похож на ангиотензин II (имеет только две дополнительные аминокислоты с С-конца), но при этом не обладает биологической активностью.

Изменение в аминокислотном составе пептидов часто приводит к потере одних и возникновению других биологических свойств. В качестве примера можно рассмотреть структуру и свойства двух пептидных гормонов - окситоцина и вазопрессина.

В гипоталамусе окситоцин и вазопрессин образуются в результате частичного (ограниченного) протеолиза более крупных белковых предшественников. Из гипоталамуса по нервным волокнам эти гормоны внутри секреторных гранул перемещаются в нервные окончания аксонов, находящихся в задней доле гипофиза. После действия специфических стимулов эти гормоны выделяются в кровь (см. схему А на с. 13).

Схема А

Схема Б. Трипептид глутатион (?-глутамилцистеинилглицин)

Окситоцин и вазопрессин в своей структуре имеют много общего:

• оба содержат 9 аминокислотных остатков;

• 7 аминокислотных остатков из 9 идентичны;

• 2 остатка цистеина соединены дисульфидной связью;

• на С-конце пептидов ?-карбоксильная группа глутамата амидирована.

Несмотря на небольшие отличия в последовательности аминокислот (замены аминокислот в положениях 3 и 8) эти гормоны сильно отличаются по физиологическому действию. Так, окситоцин выделяется в кровь во время кормления ребёнка, вызывает сокращение миоэпи-телиальных клеток протоков молочных желёз и стимулирует выделение молока. Кроме того, окситоцин влияет на гладкую мускулатуру матки во время родов, вызывая её сокращение.

В отличие от окситоцина, основное физиологическое действие вазопрессина - увеличение реабсорбции воды в почках при уменьшении АД или объёма крови (поэтому другое название этого гормона - антидиуретический). Кроме того, вазопрессин вызывает сужение ГМК сосудов.

Интересно отметить, что наличие в положении 8 основной аминокислоты важно для проявления антидиуретической активности, а аминокислоты с гидрофобным радикалом в положении 3 - для сокращения ГМК.

Так как пептиды - мощные регуляторы биологических процессов, их можно использовать как лекарственные препараты. Основное препятствие для терапевтического использования - их быстрое разрушение в организме. Одним из важнейших результатов исследований является не только изучение структуры пептидов, но и получение синтетических аналогов природных пептидов с целенаправленными изменениями в их структуре и функциях.

Например, синтезирован пептид 1-дезамино-8-D-аргинин-вазопрессин (ДАВ), структура которого представлена на схеме Б.

В структуре этого пептида (по сравнению с вазопрессином) нет аминогруппы на N-конце, и вместо L-аргинина в положении 8 стоит D-аргинин. Такой синтетический пептид обладает только антидиуретической активностью и химически устойчив, т.е. при введении в организм вызывает длительную реакцию. Такой искусственный аналог гормона (по сравнению с природным) более эффективен при лечении гормональной недостаточности.

Открытые и изученные в настоящее время пептиды можно разделить на группы по их основному физиологическому действию:

• пептиды, обладающие гормональной активностью (окситоцин, вазопрессин, рилизинг-гормоны гипоталамуса, меланоцитстимулирующий гормон, глюкагон и др.);

Схема А

Схема Б

• пептиды, регулирующие процессы пищеварения (гастрин, холецистокинин, вазоинтестиналшый пептид, желудочный ингибирующий пептид и др.);

• пептиды, регулирующие тонус сосудов и АД (брадикинин, калидин, ангиотензин II);

• пептиды, регулирующие аппетит (лептин, нейропептид Y, меланоцитстимулирующий гормон, (?-эндорфины);

• пептиды, обладающие обезболивающим действием (энкефалины и эндорфины и другие опиоидные пептиды). Обезболивающий эффект этих пептидов в сотни раз превосходит анальгезирующий эффект морфина;

• пептиды, участвующие в регуляции высшей нервной деятельности, в биохимических процессах, связанных с механизмами сна, обучения, памяти, возникновения чувства страха и т.д.

Однако такое деление пептидов крайне условно. Появились данные о том, что многие пептиды обладают широким спектром действия. Так, меланоцитстимулирующий гормон, помимо стимуляции пигментообразования, участвует в регуляции аппетита (вместе с лептином подавляет потребление пищи и является антагонистом нейропептида Y). В то же время ?-эндорфины, кроме анальгезирующего эффекта, - синергисты нейропептида Y, т.е. усиливают потребление пищи. Описанный выше вазопрессин, кроме антидиуретического и сосудосуживающего действия, имеет свойство улучшать память.