ПРЕСИСТЕМНЫЙ МЕТАБОЛИЗМ (ЭФФЕКТ «ПЕРВОГО ПРОХОЖДЕНИЯ»)
Метаболизм ЛВ в стенке тонкого кишечника и печени после всасывания из ЖКТ до попадания в системный кровоток позволяет оценить интенсивность метаболизм ЛВ в стенке кишечника, печени и подобрать его дозу в зависимости от функции печени.
БИОТРАНСФОРМАЦИЯ (МЕТАБОЛИЗМ) ЛЕКАРСТВЕННОГО ВЕЩЕСТВА В ОРГАНИЗМЕ
Реакции I типа (несинтетические):
▪ окисление ▪ восстановление микросомы печени
▪ гидролиз
Реакции II типа (синтетические, конъюгации)
▪глюкуронизация – микросомы печени
▪аминоконъюгация
▪ацетилирование
▪сульфоконъюгация
▪метилирование
Рис. 8 Из: Харкевич Д.А., Фармакология, М., 2003
ИНДИВИДУАЬНАЯ ВАРИАБЕЛЬНОСТЬ БИОТРАНСФОРМАЦИИ
•Пол (мужской, женский)
•Возраст (новорожденные, пожилые)
•Сопутствующие заболевания (печень!)
•Влияние других ЛВ
•Генетические факторы
ВЛИЯНИЕ ПОЛА, ВОЗРАСТА И СОПУТСТВУЮЩЕЙ ПАТОЛОГИИ НА БИОТРАНСФОРМАЦИЮ ЛВ
У мужчин активность микросомальных ферментов выше, чем у женщин, так
как синтез этих ферментов стимулируется мужскими половыми гормонами. Поэтому некоторые вещества (например этиловый спирт) метаболизируются быстрее у мужчин, чем у женщин.
В эмбриональном периоде отсутствует большинство ферментов метаболизма ЛВ, у новорожденных в первый месяц жизни активность этих ферментов снижена и достигает достаточного уровня лишь через 1-6 мес. Поэтому в первые недели жизни не рекомендуется назначать такие ЛВ, как хлорамфеникол (вследствие недостаточной активности ферментов печени замедлены процессы его конъюгации, что может привести к токсическим эффектам).
Активность ферментов печени снижается в пожилом и старческом возрасте (старше 60 лет), вследствие чего уменьшается скорость метаболизма многих ЛВ и их следует назначать в меньших дозах.
При заболеваниях печени снижается активность микросомальных ферментов, замедляется биотрансформация некоторых ЛВ и происходит усиление и удлинение их действия (например, дигитоксин). У утомленных и ослабленных больных обезвреживание ЛВ происходит медленнее.
ВЛИЯНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ НА БИОТРАНСФОРМАЦИЮ ДРУГИХ ЛВ
•ЛВ, увеличивающие скорость синтеза микросомальных ферментов печени и, соответственно, их активность (индукторы):
-фенобарбитал
-рифампицин
-карбамазепин
-гризеофульвин
При одновременном назначении с ними других препаратов (например, глюкокортикоидов, пероральных контрацептивов) повышается скорость метаболизма последних и снижается их лечебный эффект.
•ЛВ, снижающие активность микросомальных ферментов печени (ингибиторы):
-циметидин
-хлорамфеникол
-кетоконазол
-этанол
При одновременном назначении с ними других препаратов (например, непрямых антикоагулянтов) снижается метаболизм последних и повышается их антикоагулянтный эффект, что может спровоцировать кровотечение.
При одновременном назначении ЛВ с индукторами или ингибиторами метаболизма необходимо корректировать дозы этих веществ!
ВЛИЯНИЕ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ НА БИОТРАНСФОРМАЦИЮ ЛВ
Из: Аляутдин Р.Н., Фармакология, М., 2004
ВЫВЕДЕНИЕ (ЭКСКРЕЦИЯ) ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ ИЗ ОРГАНИЗМА
•ЭКСКРЕЦИЯ – процесс выведения из организма лекарственного средства или его метаболитов без дальнейшего изменения их химической структуры.
•Органы и системы, участвующие в выведении лекарственных веществ из организма:
- почки |
Энтерогепатическая циркуляция |
-печень/желчь
-кишечник
-железы желудка (хинин), железы кишечника (слабые органические кислоты)
-слюна (пенициллины, йодиды)
-потовые железы (пенициллины, йодиды, бромиды)
-слезные железы (рифампицин)
-молочные железы в период лактации (снотворные средства, спирт этиловый, никотин и др.)
-легкие (газообразные и летучие вещества)
ВЫВЕДЕНИЕ (ЭКСКРЕЦИЯ) ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ ИЗ ОРГАНИЗМА
•ПОЧЕЧНАЯ ЭКСКРЕЦИЯ:
–клубочковая фильтрация.
Фильтруются ЛВ, растворенные в плазме крови (за исключением ЛВ, связанных с плазменными белками и высокомолекулярных соединений). Фильтрация происходит под гидростати- ческим давлением через межклеточные промежутки в эндотелии капилляров почечных клубочков. Если эти вещества не реабсорбируются почечных канальцах, они выводятся с мочой.
Рис. 9 Из: Харкевич Д.А., Фармакология, М., 2003
ВЫВЕДЕНИЕ (ЭКСКРЕЦИЯ) ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ ИЗ ОРГАНИЗМА
(продолжение)
•ПОЧЕЧНАЯ ЭКСКРЕЦИЯ:
- канальцевая секреция (на уровне проксимального извитого канальца). Таким путем в просвет канальцев выделяется большая веществ, выводимых почками. Секреция осущест-ляется с помощью специальных транспортных систем против градиента концентрации (этот процесс идет с затратой энергии). Существуют отдель- ные транспортные системы для органи- ческих кислот (пенициллины, салицилаты, сульфаниламиды и др.) и органических оснований (морфин, хинин, дофамин и др.). В процессе выделения возможно конку- рентное вытеснение друг друга из связи с транспортными белками, вследствие чего экскреция вытесняемого ЛВ снижается.
Рис. 9 Из: Харкевич Д.А., Фармакология, М., 2003
ВЫВЕДЕНИЕ (ЭКСКРЕЦИЯ) ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ ИЗ ОРГАНИЗМА
(окончание)
•ПОЧЕЧНАЯ ЭКСКРЕЦИЯ:
- канальцевая реабсорбция
(обратное всасывание).
Через мембраны эпителиальных клеток почечных канальцев ЛВ реабсорбируются путем пассивной диффузии по градиенту
концентрации. Главным образом это липофильные неполярные
ЛВ. Гидрофильные полярные ЛВ (в том числе ионизированные соединения) практически не реабсорбируются и выводятся из организма.
Рис. 9 Из: Харкевич Д.А., Фармакология, М., 2003