Журнал неврологии и психиатрии / 2009 / NEV_2009_01_08

В последующем было показано, что спектр их использования может быть шире: болевой синдром при полиневропатиях, фокальные невропатии (например, невропатии латерального кожного нерва бедра), послеоперационные боли невропатического характера и т.д. [7, 15]. В последние годы в ряде открытых исследований было показано, что пластины с лидокаином могут быть эффективны и при некоторых видах локальной боли, которые традиционно относят к ноцицептивной (скелетно-мышечной): боли в спине, миозитах, миофасциальном синдроме, артритах [14].

Тем не менее эффективность пластин с лидокаином при боли в спине требует дополнительного изучения. Мы провели открытое контролируемое клиническое исследование эффективности и безопасности пластин с лидокаином (версатис) у больных с хронической вертеброгенной люмбалгией и люмбоишиалгией. Основной целью исследования явилась оценка влияния версатиса на выраженность боли, длительность обезболивающего эффекта в течение суток и переносимость препарата.

Материал и методы

В исследование были включены 60 больных (обоего пола) с вертеброгенной люмбалгией или люмбоишиалгией с хроническим рецидивирующим или персистирующим течением болевого синдрома и давностью обострения не менее 1 мес. Возраст больных колебался от 31 года до 52 лет (средний возраст составил 41,2±10,3 года). На основании клинических данных и данных магнитно-резонансной томографии у 17 (28%) больных выявлен корешковый синдром вследствие грыжи межпозвонкового диска (у 10 пациентов с вовлечением корешка L5, у 7 — с вовлечением корешка S1), у 25 (42%) больных выявлена некорешковая вертеброгенная люмбоишиалгия вследствие грыжи поясничных (пояснично-крестцового) межпозвонковых дисков или спондилоартропатии, у 18 (30%) — вертеброгенная люмбалгия.

Пациенты были разделены на 2 группы. В 1-ю группу вошли 40 пациентов, во 2-ю — 20. Группы достоверно не отличались по возрасту, длительности и интенсивности болевого синдрома. Первоначально пациентам, входившим в обе группы, был назначен внутрь диклофенак

вдозе 100 мг/сут. Начиная с 6-го дня пациентам в 1-й группе дополнительно был назначен версатис, при этом ежедневно в течение 5 дней больным прикрепляли от 1 до 3 пластин в проекции наиболее болезненных зон в пояснично-крестцовой области и нижних конечностях на 12 ч, после чего следовал 12-часовой перерыв. Пациенты 2-й группы продолжали принимать диклофенак в той же дозе. С 11-го по 17-й день пациенты принимали диклофенак по необходимости. В обеих группах в течение исследования не применялись физиотерапевтические методы, рефлексотерапия, массаж или мануальная терапия. Согласно дизайну исследования пациенты, нуждавшиеся

вусилении анальгетической терапии, исключались из исследования.

Пластины версатиса прикреплялись к наиболее болезненным зонам в области спины и нижних конечностей. Их среднее число составило 1,9±1,0.

Для оценки эффективности препаратов применялись следующие шкалы:

—шкала боли в спине (ШБС), составленная по принципу визуальной аналоговой шкалы и предусматривающая

оценку больным спонтанной боли в спине и ногах, боли при движении в спине и ногах, ограничения подвижности при наклоне вперед и разгибании, ограничение способности сидеть и стоять, ограничение способности передвижения и повседневной активности (больной должен был отметить точку на отрезке в 100 мм, исходя из того, что 0 на этом отрезке будет соответствовать отсутствию нарушений, а противоположный конец — максимально возможной выраженности симптома, общая оценка по этой шкале определялась суммированием длины 10 отрезков в

мми колебалась от 0 до 1000) [6];

—шкала вертебрального синдрома (ШВС) (модификация шкалы G. Waddel et al., 1992), предусматривающая рейтинговую 4-балльную оценку (от 0 до 3 баллов) 10 показателей: угла сгибания и разгибания поясничного отдела, угла бокового наклона вправо и влево, угла возможного подъема выпрямленной ноги справа и слева, напряжения паравертебральных мышц, выраженности сколиоза, способности удерживать на весу обе выпрямленные ноги, усаживания в постели из положения лежа (суммарная оценка по этой шкале колебалась от 0 до 30 баллов) [6, 34];

—шкала невропатической боли (NPS — neuropathic pain scale), оценивающая выраженность 10 характеристик болевого синдрома (интенсивность, остроту, жгучесть, тупость, холодящий и зудящий характер, чувствительность кожи в зоне боли, переносимость боли, интенсивность поверхностной и глубинной боли) [23];

—шкала общего клинического впечатления (ШОКВ), предусматривавшая следующие градации: 1 балл — ухудшение, 0 баллов — отсутствие эффекта, 1 балл — незначительно выраженный эффект, 2 балла — умеренный (удовлетворительный) эффект, 3 балла — значительный эффект.

Для оценки длительности действия пластин версатиса применялся специально разработанный дневник боли, который пациенты заполняли на протяжении всех 5 дней, в течение которых применялся версатис. Для оценки качества жизни применялась шкала EQ-5D [17].

Состояние пациентов оценивалось при включении в исследование (точка Д0), на 5-й день (до начала лечения версатисом — точка Д5), на 10-й день (сразу после завершения лечения версатисом — точка Д10) и 17-й день (через 1 нед после завершения лечения версатисом — точка Д17). Основной конечной точкой исследования являлась динамика показателя ШБС по сравнению с исходным уровнем и контрольной группой на 10-й день исследования.

Данные были собраны по специально разработанной форме. Статистическая обработка проводилась с использованием дискриптивных методов и модели ANOVA. Оценка изменения показателей в сравнении с исходным уровнем и контрольной группой проводилась с помощью t-теста (уровень достоверности p<0,05). Статистическая обработка осуществлялась с помощью стандартного программного пакета Statistica 6.

Результаты

Исследование завершили 38 (95%) пациентов 1-й группы и 18 (90%) пациентов 2-й группы. 2 (5%) пациента 1-й группы и 2 (10%) пациента 2-й группы были выведены из исследования в связи с необходимостью усиления анальгетической терапии. При включении в исследование выраженность болевого синдрома в обеих группах

была примерно равна и могла расцениваться как умеренно сильная (табл. 1). Применение диклофенака в течение 5 дней привело к уменьшению выраженности болевого синдрома примерно на треть, тем не менее у больных сохранялись достаточно выраженные боли и ограничение подвижности позвоночника.

На фоне применения версатиса к 10-му дню статистически достоверно уменьшились (по сравнению с 5-м днем) следующие показатели ШБС: спонтанная боль в ногах, боль в спине и ногах при движении, ограничение подвижности при сгибании, ограничение способности стоять и передвигаться, повседневная активность, а также суммарная оценка по шкале ШБС (p<0,05).

По сравнению с контрольной группой, продолжавшей прием только диклофенака, на фоне применения версатиса отмечено статистически достоверное улучшение по следующим пунктам шкалы ШБС: спонтанная боль в ногах, боль при движении в спине и ногах, ограничение повседневной активности. В то же время различия по суммарному показателю ШБС между основной и контрольной группой не достигли порога статистической значимости.

Спустя неделю после прекращения лечения версатисом выраженность болевого синдрома и ограничения подвижности в основной группе была несколько ниже, чем в

контрольной, что могло отражать более адекватное обезболивание в предшествующий период, однако это различие также не достигло порога статистической значимости.

Оценка симптомов невропатической боли по шкале NPS показала, что только на фоне применения версатиса по сравнению с исходным уровнем достоверно уменьшились такие характеристики боли, как острота, жгучесть, переносимость, снизилась интенсивность поверхностной

иглубинной боли, чувствительность кожи в зоне боли, причем указанное улучшение в целом по группе стойко сохранялось после прекращения лечения версатисом (табл. 2). Тем не менее статистически достоверные различия с контрольной группой отмечены только по интенсивности поверхностной боли.

На фоне лечения версатисом отмечено уменьшение выраженности вертебрального синдрома по данным шкалы ШВС по сравнению с обоими исходными уровнями (Д0

иД5), особенно по таким параметрам, как сгибание поясничного отдела, напряжение паравертебральных мышц, усаживание в постели из положения лежа (табл. 3).

Также отмечено достоверное снижение суммарного балла по шкале ШВС. Тем не менее, достоверных различий с контрольной группой, в которой также отмечалось уменьшение вертебрального синдрома, получено не было.

только в течение всего времени, пока пластина прикреплена к коже, но также еще спустя в среднем 4,7±2,2 ч после удаления их с кожи. От 5-го к 10-му дню исследования отмечена тенденция к ускорению наступления максимального эффекта после прикрепления пластин и увеличению длительности последействия после их снятия.

На фоне применения версатиса отмечено статистически достоверное улучшение интегрального показателя качества жизни, связанного со здоровьем, на 10-й день исследования — в сравнении с исходным уровнем (67,8±20,0 vs 48,4±21,7; p=0,03), но не в сравнении с контрольной группой, в которой интегральный показатель качества жизни на 10-й день также увеличился (60,5±23,4), но это изменение по сравнению с исходным уровнем (50,1±26,1), в отличие от основной группы, не достигло порога статистической достоверности.

В ходе исследования отмечена высокая безопасность пластин с лидокаином. Преходящая умеренная, не требующая отмены препарата гиперемия кожи в месте прикрепления пластин отмечена лишь у 3 (7,5%) пациентов, которым проводилось лечение версатисом. Других побочных эффектов, связанных с версатисом, не отмечено. Легкая диспепсия в виде тошноты и/или диареи, связанная с приемом диклофенака, отмечена у 2 (10%) пациентов в контрольной группе и 2 (5%) пациентов основной группы.

Обсуждение

Проведенное исследование продемонстрировало эффективность и безопасность пластин с лидокаином (версатис) в лечении вертеброгенной боли в спине и нижних конечностях. У 63% пациентов отмечен клинически значимый эффект, который заключался не только в ослаблении боли, но и улучшении таких параметров функциональной активности, как способность к сгибанию-разгибанию

истоянию, а также качества жизни пациентов. Обезболивающий эффект может ощущаться больным при прикреплении первой пластины, но в некоторых случаях достаточное лечебное действие развивалось в течение более длительного времени.

Вцелом полученные нами данные соответствуют результатам ранее проведенных исследований. R. Hines и соавт. [28] также отметили положительный эффект пластин с лидокаином у пациентов с хронической болью в спине, резистентной к традиционным терапевтическим воздействиям. По данным 6-недельного исследования J. Gimbell и соавт. [25], применение пластин версатиса привело к снижению интенсивности болевого синдрома у пациентов с острой и подострой болью в спине примерно наполовину, а у больных с хронической болью, как и в нашем исследовании, — примерно на треть. Как

ив нашем исследовании, также было показано, что применение пластин с лидокаином приводит к улучшению качества жизни больных, прежде всего за счет таких параметров, как общая активность, настроение, способность передвигаться, работоспособность, взаимоотношение с другими людьми, сон. Высокая эффективность пластин с лидокаином при хронической боли в спине была показана

ив исследовании D. Fishbain и соавт. [19], которые продемонстрировали, что 3-дневное применение пластин с лидокаином приводит к клиническому улучшению у 76% пациентов.

Механизм действия версатиса при болях в спине остается не вполне ясным. Эффект лидокаина преимущественно связан с блокадой натриевых каналов мембраны нейронов, что в различных концентрациях способствует либо полной блокаде проведения импульсов по нервному волокну, либо снижению возбудимости «раздраженного» нервного волокна за счет стабилизации его мембраны и подавления эктопической генерации импульсов [3, 9, 29]. При лечебной блокаде в месте введения создается высокая концентрация лидокаина, что может приводить к блокаде проведения импульсов по измененным или корректно функционирующим афферентным волокнам.

При применении пластин с лидокаином складывается иная ситуация. Медленно высвобождающийся из пластины лидокаин создает более или менее значительную концентрацию лишь в поверхностных слоях кожи, где проходят тонкие волокна, обеспечивающие болевую и температурную чувствительность, но лишь в незначительной степени проникает в более глубокие слои кожи, где проходят кровеносные сосуды, поэтому попадание лидокаина в системный кровоток сведено к минимуму, что служит залогом высокой безопасности данной лекарственной формы [3, 29]. В той концентрации, которая создается в поверхностных слоях кожи, лидокаин избирательно действует лишь на тонкие нервные волокна и ноцицепторы с повышенной плотностью Na-каналов, которые локализуются поверхностно, в непосредственной близости от места прикрепления пластины. Блокада натриевых каналов приводит к торможению проведения импульсов по гипервозбудимым тонким А-дельта и С-волокнам, ослаблению продукции аномальных потенциалов действия и патологического афферентного потока [3, 24, 29].

Этот механизм действия особенно важен при невропатической боли, одним из основных механизмов которой служит повышение возбудимости мембран нервных волокон, связанное с гиперэкспрессией потенциал-зависимых натриевых каналов и приводящее к спонтанным эктопическим разрядам нервных волокон. Увеличение численности Na-каналов создает также условия для развития нейрогенного воспаления и центральной сенситизации [9].

Свидетельствуют ли полученные нами данные о том, что пластины с лидокаином действуют именно на невропатический компонент боли? Результаты исследования не позволяют сделать однозначного заключения. С одной стороны, нами показано, что на фоне применения пластин ослаблялись те характеристики боли, которые наиболее свойственны для невропатической боли и оценивались по шкале NPS. Сходные данные были получены B. Galer и соавт. [22], которые к концу 6-недельного исследования пластин с лидокаином у 71 пациента с хронической болью в спине отметили снижение выраженности острой, жгучей, в меньшей степени зудящей боли (по данным шкалы NPS). Аналогичные результаты были получены также M. Moskovitz и соавт. [33].

C другой стороны, в нашем исследовании показано, что пластины с лидокаином наиболее эффективны не при спонтанной боли в спине, а при боли, вызываемой движением, причем как в спине, так и в ноге, что явилось важным условием расширения функциональной активности пациентов. Более того, пластины оказывали обезболивающее действие независимо от присутствия таких феноменов, как гипералгезия или аллодиния, которые

свойственны (хотя и не строго специфично) невропатической боли. Кроме того, оказалось, что пластины наиболее действенны не при классической форме невропатической боли в спине — радикулопатии, а у пациентов с люмбоишиалгией, не имевших признаков корешкового синдрома.

Следует также упомянуть результаты M. Moskovitz и соавт. [33], показавших, что пластины с лидокаином приводят к ослаблению не только поверхностной боли, как можно было предполагать с учетом механизма действия пластин, но и глубинной боли. По мнению ряда авторов, пластины с лидокаином могут быть эффективны не только у пациентов с чертами невропатической боли, но и в тех случаях, когда боль скорее носит ноцицептивный характер. Так, A. Gammaitoni и соавт. [16, 24] продемонстрировали способность пластин с лидокаином ослаблять боль в спине, связанную с миофасциальным синдромом. Более того, по данным сравнительных исследований, при локальных скелетно-мышечных болях клиническая эффективность трансдермальных терапевтических систем (ТТС) с лидокаином примерно соответствовала эффективности селективных ингибиторов цитооксигеназы-2 [10, 32].

Таким образом, по всей видимости пластины с лидокаином могут действовать как на невропатический, так и на ноцицептивный компоненты боли в спине. При этом граница между невропатическим и ноцицептивным компонентами боли может быть не столь четкой [30]. Так, недавние исследования показали, что натриевые каналы, играющие ключевую роль в развитии невропатической боли, могут участвовать в хронизации первично ноцицептивного болевого синдрома и сенситизации ноцицепторов при хронической воспалительной патологии [9].

Также накапливаются данные, что радикулопатия может быть не единственной формой невропатической боли

вспине [12, 26, 31]. По крайней мере, в двух масштабных исследованиях показано, что признаки невропатической боли у пациентов с болями в спине встречаются гораздо чаще — не менее чем в трети случаев хронической боли

вспине [21]. Можно полагать, что наличие невропатического компонента боли может быть одним из факторов резистентности болевого синдрома к традиционным методам лечения [8, 13].

Высокую частоту невропатического компонента боли в спине можно объяснить тем, что у части пациентов, которые не имеют четких признаков радикулопатии, возможна «скрытая» невропатия в виде атипично проявляющейся радикулопатии, выявляемую лишь с помощью количественной оценки чувствительности и других нейрофизиологических исследований. О возможности существования «скрытой» радикулопатии у части больных с «рефлекторной» люмбоишиалгией свидетельствуют недавно опубликованные результаты исследования R. Freynhagen и соавт. [20], выявившие с помощью количественного тестирования чувствительности «скрытый» сенсорный дефицит у пациентов, не имевших клинических признаков радикулопатии.

Нельзя также исключить, что длительно существующая ноцицептивная боль может приобретать невропатический характер вследствие стойкой болевой афферента-

ции, запускающей каскад функциональных изменений

впериферической и центральной нервной системе, особенно на уровне задних рогов [18]. Тем не менее подобные случаи, по-видимому, корректнее определять не как истинную (первичную) невропатическую боль, а как ноцицептивную боль с вторичной невропатизацией.

Положительный эффект ТТС с лидокаином, выявляемый с помощью шкал, предназначенных для оценки невропатической боли, показывает, что в значительной части случаев боль в спине, даже если она не связана с явным или «скрытым» поражением корешка, может приобретать вторичный невропатический компонент, связанный с дисфункцией ноцицепторных систем.

Можно полагать, что лидокаин, блокируя натриевые каналы дисфункциональных ноцицептивных афферентов

вповерхностных слоях кожи, предупреждает или обращает вторичную центральную сенситизацию на спинальном или более высоком уровне.

Применение пластин с лидокаином при боли в спине по сути может имитировать эффект внутрикожных блокад с местным анестетиком, которые были предложены выдающимся отечественным неврологом М.И. Аствацатуровым [1]. Он считал, что под влиянием интенсивного раздражения на периферии повышается возбудимость спинальных и вышележащих центров, что приводит к усиленному отражению боли в кожной зоне, соответствующей перевозбужденному спинальному сегменту и исходящим из него афферентным волокнам, даже если сами они не испытывают прямого раздражающего действия. По мысли М.И. Аствацатурова, временное устранение периферического очага ирритации «гасит» очаги «застойного болевого возбуждения» как в сегментарной дуге, так и на надсегментарном уровне. Таким образом, воздействуя на кожную реперкуссионную зону, можно модулировать состояние возбуждения нейронов задних рогов, контролирующих прохождение болевой афферентации к церебральным структурам. Недостатком внутрикожных блокад являлась кратковременность действия [1]. Пластины с лидокаином могут обеспечить гораздо более продолжительный, стойкий эффект.

Таким образом, приведенное исследование и анализ данных литературы свидетельствуют, что пластины с лидокаином могут быть эффективным средством лечения боли в спине, в том числе хронической. Пластины лидокаина можно сочетать с НПВС. При этом пластины позволяют снизить дозы НПВС и таким образом сделать лечение более безопасным. Более того, эффективность пластин позволяет предполагать, что у пациентов, предрасположенных к побочному эффекту НПВС, пластины с лидокаином могут быть альтернативой данным препаратам. Высокая безопасность, отсутствие риска лекарственного взаимодействия особенно важны для пожилых пациентов, обычно принимающих несколько препаратов и часто страдающих сопутствующими заболеваниями. Основной «слабостью» данного исследования явился его открытый характер, не позволяющий исключить эффекта плацебо. В будущем необходимы более крупные плацебоконтролируемые исследования, способные подтвердить эффективность пластин с лидокаином при различных категориях боли в спине.

ЛИТЕРАТУРА

1.Аствацатуров М.И. Обзор современного положения проблемы боли. Сов психоневрол 1935; 6: 141—149.

2.Вознесенская Т.Г. Боли в спине и конечностях. Болевые синдромы в неврологической практике. Под ред. А.М. Вейна. М: Медпресс 1999; 217—283.

3.Зырянов С.К., Белоусов Ю.Б. Трансдермальная терапевтическая система с лидокаином — новый подход к лечению периферической невропатической боли. Consilium medicum 2006; 8: 61—64.

4.Левин О.С. Диагностика и лечение неврологических проявлений остеохондроза позвоночника. Consilium medicum 2004; 6: 547—554.

5.Левин О.С. Основные лекарственные средства, применяемые в неврологии. М: Медпресс-информ 2006.

6.Левин О.С. Современные подходы к диагностике и лечению боли в спине. М 2006; 62.

7.Левин О.С. Применение ТТС с лидокаином (версатиса) в лечении болевых синдромов. Consilium medicum 2007; 2.

8.Подчуфарова Е.В. Боль в пояснично-крестцовой области: диагностика и лечение. Рус мед журн 2004; 10: 581—584.

9.Amir R., Argoff C.E., Bennett G.J. et al. The role of sodium channels in chronic inflammatory and neuropathic pain. J Pain 2006; 7: S3: 1—29.

10.Argoff C.E. et al. Effectiveness of lidocaine patch 5% in the treatment of low back pain. 10th World Congress of Pain. San-Diego 2002.

11.Argoff C.E. New analgesics for neuropathic pain: the lidocaine patch. Clin J Pain 2000; 16: 62—65.

12.Baron R., Binder A. How neuropathic is sciatica? The mixed pain concept. Orthopade 2004; 33: 568—575.

13.Bogduk N., McGuirk B. Medical management of acute and chronic low back pain. Amsterdam: Elswvier 2002; 224.

14.Burch F., Codding C., Patel N. et al. Lidocaine patch 5% improves pain, stiffness, and physical function in osteoarthritis pain patients: A prospective, multicenter, open-label effectiveness trial. Osteoarhritis and cartilage 2004; 12: 253—255.

15.Comer A.M., Lamb H.M. Lidocaine patch 5%. Drugs 2000; 59: 245—249.

16.Dalpiaz A.S., Lordon S.P., Lipman A.G. Topical lidocaine patches therapy for myofascial pain. J Pain Palliat Care Pharmacother 2004; 18: 15—34.

17.EuroQoL Group. EuroQoL: a new facility for the measurement of healthrelated qulity of life. Health Policy 1990; 16: 199—208.

18.Fennerup N.B., Otto M., McQuay N.J. Algorithm of neuropathic pain treatment. Pain 2005; 118: 289—305.

19.Fishbain D.A., Lewic J.E., Cole B. et al. Lidocaine 5% patch : open-label naturalistic chronic pain treatment trial and prediction of responce. Pain Med 2006; 7: 16—20.

20.Freynhagen R., Baron R. Pseudoradicular and radicular low back-pain — a disease continuum. Pain 2007; 05.004.

21.Freynhagen R., Baron R., Gockel U. et al. PainDETECT a new screening questionnaire to identify neuropathic components in patients with back pain. Curr Med Res Op 2006; 22: 1911—1920.

22.Galer B.S., Gammaitoni A.R., Oleka N. et al. Use of the lidocaine patch 5% in reducing intensity of various pain qualities reported by patients with lowback pain. Curr Med Res Opin 2004; 20: S2: 5—12.

23.Galer B.S., Jensen M.P. Development and preliminary validation of a pain measure specific to neuropathic pain: neuropathic pain scale. Neurology 1997; 48: 332—338.

24.Gammaitoni A.R., Alvarez N.A. Safety and tolerability of the lidocaine patch 5%. A targereted peripheral analgesics. J Clin Pharmacol 2003; 43:111— 117.

25.Gimbell J., Linn R., Hale M. et al. Lidocaine Patch Treatment in Patients with Low Back Pain: Results of an Open-Label, Nonrandomized Pilot Study. Am J Ther 2005; 12: 311—319.

26.Gorman D.J., Kam P.A., Brisby H. et al. When is spinal pain «neuropathic»? Orthop Clin N Am 2004; 35: 73—84.

27.Harwood M.I., Smith B.J. Low back pain: primary care approach. Clinics in family practice 2005; 279—303.

28.Hines R., Keany D., Moscowitz M.H. et al. Use of lidocaine patch 5% for chronic low back pain. Pain Med 2002; 3: 361—365.

29.Huppert A.S. Lidocaine patch 5%. Med Care 2001; 39: 1352—1353.

30.Jensen M.P., Dworkin R.H., Gammaitoni A.R. et al. Assessment of pain quality in chronic neuropathic and nociceptive pain clinical trials with neuropathic pain scale. J Pain 2005; 6: 98—106.

31.Kaki A.M., El-Yaski A.Z., Youseif A.M. Identifying Neuropathic Pain Among patients with chronic low-back pain. Reg Anesth Pain Med 2005; 30: 422— 429.

32.Kivitz A.J. et al. Arthritis Rheum 2005; 52: S9: 507—508.

33.Moskowitz M. et al. Impact of lidocaine patch 5% on various pain qualities associated with low back pain. 10th World congress on Pain. San Diego 2002.

34.Waddel G. The back pain revolution. Edinburg: Churchill Livingstone 1998; 438.