Журнал неврологии и психиатрии / 2009 / NEV_2009_01_04

Впоследние годы в связи с большой распространенностью в популяции нарушений мозгового кровообращения (НМК), развивающихся на фоне артериальной гипертензии, внимание исследователей привлекают различные аспекты внутримозговых кровоизлияний (ВК), а также вопросы их лечения.

Малые гипертензивные ВК являются одной из форм острых НМК геморрагического характера. Согласно проведенным исследованиям установлено, что тяжесть заболевания при ВК небольших размеров определяется их локализацией, объемом гематомы и зоны перифокальных изменений [2, 9, 12, 16].

Ввеществе мозга, окружающем гематому, развиваются отек и выраженные перифокальные изменения. В развитии отека мозга после ВК участвуют следующие факторы: нарушение проницаемости гематоэнцефалического барьера; механическое давление гематомы на ткань мозга; образование сгустков крови в очаге геморрагии и проникновение большого количества плазмы в ткань мозга;

©Коллектив авторов, 2009

Zh Nevrol Psikhiatr Im SS Korsakova 2009;109:1:20

активация гемостаза; лизис эритроцитов и токсическое влияние продуктов распада гемоглобина; перифокальные изменения ткани мозга, окружающей гематому. Объем зоны перифокальных изменений может в несколько раз превышать объем гематомы, поэтому зона перифокальных изменений может даже в большей степени влиять на выраженность неврологической симптоматики и состояние больных, чем сама гематома. По мнению ряда авторов [6, 8, 15], в этой зоне функции нейронов могут быть нарушены как в результате масс-эффекта, так и метаболических нарушений, обусловленных лизисом эритроцитов, влиянием продуктов распада гемоглобина и др.

Современные методы нейровизуализации, в первую очередь рентгеновская компьютерная томография (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ) с использованием различных режимов исследования, позволяют диагностировать ВК и дифференцировать эти кровоизлияния с инфарктами мозга, нередко протекающими со сходной неврологической симптоматикой. Наиболее чувствительным режимом МРТ для диагностики ВК в острейшем и остром периоде их развития является режим Т2*. Объем ВК, рассчитанный по МРТ в режиме Т2*, сопоставим с объемом ВК по данным КТ. Наиболее чувствительными режимами для качественной и количественной оценки

зоны перифокальных изменений, окружающей внутримозговую гематому, являются Т2-ВИ и Т2d-f (FLAIR).

Увеличение отека происходит не только в первые 24 ч после ВК, но и в течение острого периода.. Установлено, что объем отека при ВК не зависит от объема гематомы и сроков визуализации. Фактором, определяющим размер гематомы, является относительный измеряемый коэффициент диффузии (ИКД). Точнее говоря, объем отека является прямо пропорциональным скорости диффузии. Выявленная сопряженность ИКД с объемом гематомы свидетельствует о плазменном происхождении отека, возникающего вследствие онкотического давления плазмы, содержащей большое количество белка. Показано, что высокие показатели объема отека, как и высокие показатели ИКД являются предикторами благоприятного клинического исхода ВК. Ранее снижение ИКД или удлинение среднего времени прохождения контрастного вещества (mean transit time, rМТТ) являются предиктором тяжелого клинического исхода [10]. С помощью ПЭТ у 19 больных с ВК в зоне, окружающей гематому, было обнаружено снижение мозгового кровотока и скорости метаболизма кислорода, результатом чего явилось снижение фракции экстрагируемого кислорода [17]. Возможно, снижение мозгового кровотока возникает вследствие снижения метаболических потребностей в зоне, окружающей кровяной сгусток [7].

Теоретические представления о значимости прогрессирования перифокальных изменений, определяющих вторичное повреждение вещества мозга при ВК, объясняют то пристальное внимание, которое уделяется вопросам лечения, направленного на защиту ткани мозга от структурных повреждений и замедление темпов прогрессирования патологического процесса. Между тем объективная оценка эффективности широко применяемых для этих целей различных по своей фармакологической направленности препаратов крайне сложна. В связи с этим единственными заслуживающими признания становятся результаты двойных-слепых плацебо-контролируемых исследований. Исходя из этого и учитывая собственный многолетний опыт применения церебролизина при сосудистых заболеваниях головного мозга, было признано целесообразным проведение клинического испытания препарата церебролизин при малых гипертензивных супратенториальных ВК.

Церебролизин — пептидергический препарат, оказывающий мультимодальное действие на центральную нервную систему. В многочисленных экспериментальных исследованиях показано его позитивное влияние на регуляцию энергетического метаболизма нейронов, снижение уровня лактацидоза и активности свободно-радикального окисления в мозге, модуляцию синаптической пластичности, интенсивность роста нейронов in vitro и in vivo [1, 4, 11, 18]. Клинические исследования эффективности и безопасности церебролизина при НМК показали его хорошую переносимость даже в весьма высоких дозах, достигающих 50 мл в сутки [3]. Между тем до настоящего времени в мировой литературе нет сообщений об использовании церебролизина у больных с малыми гипертензивными ВК, хотя концепция нейропротекции может оказаться весьма перспективной именно у пациентов этой группы.

Целью исследования была оценка эффективности церебролизина у больных с малыми гипертензивными

ЛЕЧЕНИЕ ВНУТРИМОЗГОВЫХ КРОВОИЗЛИЯНИЙ

супратенториальными ВК. Предполагалось оценить: клиническую эффективность препарата в отношении неврологических нарушений; безопасность и переносимость препарата; влияние церебролизина на область гематомы и зону перифокальных изменений в различных режимах МРТ в динамике ВК (первые 48 ч, 3, 7, 14, 21-и сутки заболевания); влияние церебролизина на состояние зоны перифокальных изменений (по данным диффузионновзвешенной (ДВ) МРТ и МРТ-перфузии).

Материал и методы

Формирование групп проводилось с использованием рандомизации. Для этого генерировалась случайная последовательность 19 цифр «1» и 19 цифр «2». Включенные

висследование больные распределялись в ту или иную группу строго в соответствии со своим порядковым номером, которому был сопоставлен пронумерованный член последовательности.

Исследование было тройным слепым: о назначении препарата либо плацебо не знали ни больной, ни лечащий врач, ни специалист, проводивший статистический анализ данных. Активный препарат и плацебо по органолептическим свойствам не различались. Протокол исследования был утвержден локальным этическим комитетом.

Висследование были включены 38 больных с малыми гипертензивными ВК в возрасте от 39 до 77 лет (средний возраст — 58 [51±62] лет), из них 23 мужчины и 15 женщин, поступивших в Научный центр неврологии РАМН

впервые 48 ч от начала заболевания. Согласно протоколу завершили исследование 38 пациентов, из них в основную группу, получавшую церебролизин, были включены 19 пациентов, в группу сравнения также были включены 19 пациентов, получавших плацебо.

Каждый пациент имел полную информацию о препарате и его свойствах, о цели и принципах исследования и дал письменное согласие на участие в исследовании.

Критериями для включения были больные обоего пола 18—80 лет с гипертензивными супратенториальными ВК длительностью менее 48 ч и объемом менее 40 см3 по данным КТ, не требующими хирургического лечения. Локализация и объем ВК уточнялись с помощью рентгеновской КТ и МРТ головного мозга.

Критериями исключения были выраженные нарушения сознания, тяжелые соматические заболевания.

Курс лечения включал ежедневные внутривенные капельные введения в течение 14 дней 30 мл препарата или 30 мл плацебо (в 200,0 мл физиологического раствора) производства фирмы EBEWE (Австрия), закодированного как серии 1 (церебролизин) и 2 (плацебо).

Все больные получали базисную терапию. Схема лечения была стандартизована. В течение первых 14 дней назначались ежедневные в/в инфузии дицинона 25 мг (в 10,0 мл физиологического раствора). При необходимости больные получали антигипертензивные, антидиабетические, противовоспалительные препараты. Из лечения исключались иные ноотропные препараты.

Для оценки степени и значения неврологических симптомов при поступлении и на 14-е сутки от начала заболевания применялись Шкала инсульта Национального института здоровья США (NIHSS, норма — 0 баллов), модифицированная шкала Рэнкина (норма — 0 баллов), индекс Бартел (норма — 100 баллов).

КТ головного мозга проведена однократно всем больным при поступлении в стационар на одном из томографов (Tomoscan SR 7000 либо Brilliance 16P, «Philips», Голландия). Определялись локализация, объем внутримозговой гематомы, отношение ее к прилежащим структурам головного мозга и другие сопутствующие изменения.

МРТ-исследования выполнялись в динамике (при поступлении, на 3, 7, 14 и 21-е сутки от начала заболевания) в стандартных (Т1, Т2, Т2 dark-fluid (FLAIR), T2*) режимах на магнитно-резонансном томографе Magnetom Symphony («Siemens», Германия) с величиной магнитной индукции 1,5 Т.

При поступлении, на 3, 7, 14 и 21-е сутки ряду больных была выполнена ДВ-МРТ с автоматическим построением карт измеряемого коэффициента диффузии (ИКД).

При поступлении и на 14-е сутки выполнялось исследование МРТ-перфузии с болюсным внутривенным введением контрастного вещества гадовист 0,1 мМ/л 7,5 мл («Schering», Германия) с помощью автоматического инъектора Medrad («Spectris», США) со скоростью введения контрастного вещества 5,0 мл/с.

Время от момента появления неврологических симптомов до первого МРТ исследования составило 25 ч [13; 37].

При МРТ определялись: 1) объем внутримозгового кровоизлияния (V ВК) в режимах (Т1, Т2, FLAIR и T2*) геометрическим (полуавтоматическим) способом (в см3); отношение кровоизлияния к прилежащим структурам головного мозга и объемное воздействие (смещение структур головного мозга в мм, и суммарный объем желудочков) (в см3); объем зоны перифокальных изменений (V ЗПИ) в режимах Т2 и FLAIR в см3; ЗПИ в режимах Т2 и Т2d-f визуализируется как область гиперинтенсивного МР-сигнала и наиболее четко отграничивается как от области гематомы, так и от неповрежденной ткани мозга; прорыв крови в желудочки мозга и/или подпаутинное пространство; ИКД в зоне перифокальных изменений (на расстоянии 1 см от внешней границы гематомы), а также в симметричной области противоположного, интактного полушария большого мозга (в *10–5 мм2/с); относительный ИКД — отношение ИКД в пораженном полушарии

большого мозга к ИКД в интактном полушарии большого мозга; rMTT и время достижения пика концентрации контрастного вещества (time to peak, rTTP) при МРТперфузии с помощью прикладного полуавтоматического программного обеспечения в зоне перифокальных изменений, окружающей ВК (на расстоянии 1 см от внешней границы гематомы), а также в симметричной области противоположного, интактного полушария большого мозга (в с). Вычислялись также ΔMTT — разность MTT в пораженном и интактном полушариях большого мозга, ΔTTP — разность TTP в пораженном и здоровом полушариях большого мозга.

Статистический анализ данных выполнялся с использованием пакета прикладных программ Statistica 6.1 («StatSoft, Inc.», США). Количественные признаки, имевшие нормальное распределение, описывались средними (M) и среднеквадратическими отклонениями (s), не имевшие нормального распределения — медианами (Ме) и квартилями [Q1; Q3]. Качественные признаки описывались абсолютными и относительными частотами их значений. Для количественных признаков сравнение несвязанных групп проводилось с использованием теста Манна—Уитни (U). Анализ динамики признаков в группах проводился с использованием методов Вилкоксона (W) и дисперсионного анализа Фридмена (ANOVA). Для сравнения частот значений признаков в группах применялся критерий χ2 и точный критерий Фишера (ТКФ).

Различия считались статистически значимыми при достигнутом уровне значимости р<0,05.

Результаты

Анализ исходной сопоставимости групп до начала лечения

В исследование были включены 38 больных (23 мужчины и 15 женщин), соответствующих критериям включения, из них в группу церебролизина вошли 19 пациентов, в группу плацебо — 19. Сформированные группы являлись исходно сопоставимыми по всем основным клиническим и томографическим признакам (табл. 1—4), способным повлиять на эффективность лечения.

По локализации кровоизлияний (см. табл. 2) группы церебролизина и плацебо также не различались (р=0,582; χ2).

Исследуемые группы исходно были сопоставимы по тяжести неврологических нарушений, оцененной по шкале NIHSS, и функциональных возможностей, оцениваемых по индексу Бартел и модифицированной шкале Рэнкина (см. табл. 3).

Группы церебролизина и плацебо до начала лечения не различались по параметрам МРТ исследований (см. табл. 4).

Переносимость лечения

Побочные эффекты были зафиксированы у 3 больных,

втом числе у 2 пациентов в группе плацебо и у 1 пациента

вгруппе церебролизина. Во всех 3 наблюдениях побочные эффекты выражались в повышении артериального давления. Дополнительное назначение антигипертензивных препаратов позволило не прерывать лечения. Повторных нарушений мозгового кровообращения, ухудшения коронарного кровообращения отмечено не было.

Эффективность лечения

Исследуемые группы пациентов спустя 14 дней после начала инфузий оказались статистически значимо (по критерию Манна—Уитни) различными при суммарной балльной оценке по шкале NIHSS (р=0,004), по индексу Бартел (р=0,001) и модифицированной шкале Рэнкина (р=0,002) (табл. 5). Результаты свидетельствуют о меньшей степени неврологических нарушений и инвалидизации в группе церебролизина к концу курса его введения.

При анализе динамики в группах установлено статистически значимое (по критерию Вилкоксона) изменение суммы баллов NIHSS и индекса Бартел в обеих группах больных. Балл модифицированной шкалы Рэнкина статистически значимо уменьшился только в группе церебролизина.

При сравнении объемов гематом и зон перифокальных изменений на 21-е сутки заболевания в двух группах статистически значимых различий обнаружено не было (табл. 6). Нельзя исключить, что невыявление различий

ЛИТЕРАТУРА

1.Ахрас А. Церебролизин: общие сведения. Международный симпозиум по церебролизину, 3-й: Тезисы. М 1991; 5.

2.Верещагин Н.В., Моргунов В.А., Гулевская Т.С. Патология головного мозга при атеросклерозе и артериальной гипертонии. М: Медицина 1997; 288.

3.Виленский Б.С. Инсульт-профилактика, диагностика, лечение. СтПетербург: 1999; 277—282.

4.Виндиш М. Церебролизин — последние результаты в оценке мультимодального действия препарата. Международный симпозиум по церебролизину, 3-й: Тезисы. М 1991; 81—86.

5.Butcher K., Baird T., MacGregor L. et al. Perihematomal edema in primary intracerebral hemorrhage is plasma derived. Stroke 2004; 35: 1879—1885.

6.Carhuapoma J.R., Wang P.Y., Beauchamp N.J. et al. Diffusion-weighted MRI and proton MR spectroscopic imaging in the study of secondary neuronal injury after intracerebral hemorrhage. Stroke 2000; 31: 3: 726—732.

7.Diringer M.N., Edwards D.F., Zazulia A.R. Hydrocephalus: a previously unrecognized predictor of poor outcome from supratentorial intracerebral hemorrhage. Stroke 1998; 29: 7: 1352—1357.

8.Kidwell C.S., Saver J.L., Mattiello J. et al. Diffusion-perfusion MR evaluation of perihematomal injury in hyperacute intracerebral hemorrhage. Neurology 2001; 57: 1611—1617.

9.Mayer S.A., Sacco R.L., Shi T, Mohr J.P. Neurologic deterioration in noncomatose patients with supratentorial intracerebral hemorrhage. Neurology 1994; 44: 8: 1379—1384.

10.Moritani Т., Ekholm S., Westesson P.L. Diffusion-Weighted M.R. Imaging of the Brain. Springer 2005; 229.

11.Piswanger A., Paier B.,Windisch M. Modulation of protein synthesis development and aging. Amino Acids 1990; 3: 651—657.

12.Runz-Sandoval J.L., Cant C. ICH in young people: analysis of risk factors, location, causes and prognosis. Ibid 1999; 30: 537—541.

13.Schellinger P.D., Jansen O., Fiebach J. et al. A standardized MRI protocol: comparison with CT in hyperacute intracerebral hemorrhage. Stroke 1999; 30: 765—768.

14.Schellinger P.D., Fiebach J.B., Jansen O. et al. Stroke magnetic resonance imaging within 6 hours after onset of hyperacute cerebral ischemia. Ann Neurol 2001; 49: 460—469.

15.Schellinger P.D., Fiebach J.B., Hoffmann K. et al. Stroke MRI in intracerebral hemorrhage. Is there a perihemorrhagic penumbra? Stroke 2003; 34: 1674—1680.

16.Zazulia A.R., Diringer M.N., Derdeyn C.P., Powers W.J. Progression of mass effect after intracerebral hemorrhage. Stroke 1999; 30: 6: 1167—1173.

17.Zazulia A.R., Diringer M.N., Videen T.O. et al. Hypoperfusion without ischemia surrounding acute intracerebral hemorrhage. J Cereb Blood Flow Metab 2001; 21: 7: 804—810.

18.Windisch M., Piswanger A. Changes of brain metabolism of rats due to long term treatment with a peptide derivative. Drug Res 1985; 35: 1353—1356.