Журнал неврологии и психиатрии / 2009 / NEV_2009_01_02

Рассеянный склероз (PC) — хроническое аутоиммунное демиелинизирующее заболевание с преимущественным поражением центральной нервной системы, имеющее большое медико-социальное значение. Актуальность проблемы связана с высокой распространенностью PC в популяции, поражением преимущественно молодых лиц трудоспособного возраста (15—40 лет) и быстрой их инвалидизацией [2, 3, 7]. По данным ВОЗ, в мире насчитывается более 2,5 млн больных PC, из них более 750 тысяч

— инвалиды, ежегодное число новых случаев — более 100 тыс. В последние годы отмечается абсолютный рост распространенности PC в большинстве регионов мира [5, 6, 15, 46].

© Коллектив авторов, 2009

Zh Nevrol Psikhiatr Im SS Korsakova 2009;109:1:10

Ранее считали, что заболеванию подвержены лица в возрасте от 18 до 45 лет, однако в настоящее время возрастные рамки дебюта PC расширились: как до 16, так и после 55 лет [3, 4, 42]. Все чаще заболевание регистрируется у детей. Это может быть связано как с улучшением диагностики, так и с изменениями в особенностях течения заболевания.

На сегодняшний день разработаны и внедрены новые дорогостоящие методы патогенетического лечения — «препараты, изменяющие течение РС» (ПИТРС), позволяющие предупреждать обострения, замедлить прогрессирование патологического процесса, улучшить качество жизни и продлить полноценную жизнь больного [2, 6, 8, 41]. Тем не менее активность заболевания сохраняется, результаты лечения существенно варьируют, что делает необходимым анализ дополнительных факторов, которые могут влиять на особенности течения PC и эффекты от использования ПИТРС.

Заболевания щитовидной железы (ЩЖ) и развитие PC

— возможные ассоциации

В настоящее время общепринятым является мнение, что PC возникает в результате внешних воздействий на фоне генетической предрасположенности [3, 6]. Среди внешних факторов риска особое место занимают инфекционные агенты (вирусы, бактерии), которые как самостоятельно поражают ткань мозга, так и могут индуцировать аутоиммунные реакции на антигены миелина, например по механизму перекрестного реагирования. Помимо инфекции, предполагается участие и других внешних факторов: токсических (эндогенные и экзогенные интоксикации), экологических, диетических и др. Взаимодействие факторов внешней среды и наследственной предрасположенности реализуются полигенной системой, включающей особенности иммунного ответа и определенный тип обмена веществ, в собственно заболевание — PC [6, 28]. Но иммунный ответ и гомеостаз в целом зависят от состояния органов нейроэндокринной системы, в том числе ЩЖ [1, 10, 31]. С другой стороны, те же факторы внешней среды и неблагоприятная экологическая обстановка на фоне генетической предрасположенности являются мощными триггерами в развитии заболеваний ЩЖ, в первую очередь аутоиммунных (аутоиммунный тиреоидит и диффузный токсический зоб) [1, 10]. Общность двух заболеваний может быть обусловлена тем, что 1) ЩЖ контролирует иммунный ответ и определенный тип обмена веществ, определяющий состояние миелина [1, 10, 31]; 2) имеются сходные маркеры генетической предрасположенности, наиболее сильные ассоциации развития аутоиммунных заболеваний ЩЖ с генами HLA-DR2, DR15, редко DR4 на хромосоме 6р21.3, эти же локусы являются одним из основных факторов предрасположенности к PC («DR2-гаплотип») [11, 25, 34]; 3) экологические воздействия являются факторами риска развития и РС, и заболеваний ЩЖ [10, 49]; 4) имеется некоторая общность неврологических проявлений заболеваний ЩЖ и PC (полисимптомность, мышечная слабость, патологическая утомляемость) [1, 48, 49].

Таким образом, гипотетически между патологией ЩЖ и PC должно быть определенное взаимовлияние, требующее особого анализа. Несмотря на наличие в литературе дискуссии по этому поводу [30, 31, 50], вопрос остается неясным, что затрудняет анализ эффективности и переносимости современных методов лечения PC при патологии ЩЖ.

Роль гормонов ЩЖ в иммунорегуляции и процессах миелинизации

Не вызывает сомнения ведущая роль нарушений иммунорегуляции в патогенезе PC. Гормоны ЩЖ принимают активное участие в регуляции иммунных реакций. Трийодтиронин (ТЗ) регулирует продукцию двух классов иммуноглобулинов (IgA, IgM). Тироксин (Т4) выступает в качестве ингибитора синтеза иммуноглобулина IgG, поддерживая оптимальный уровень в крови Т-активных и CD4+ лимфоцитов. Гормоны щитовидной железы (ТЗ, Т4), наряду с воздействием на клеточный и гуморальный иммунитет, оказывают также влияние на эритро- и лейкопоэз [1, 10, 30, 31].

Позитивное влияние гормонов ЩЖ на состояние миелина активно изучалось в экспериментальных моделях PC [17, 18, 27, 44]. Тироксин вызывал усиление ремиелиниза-

ции при экспериментальном аллергическом энцефалите (ЭАЭ) за счет превращения клеток-предшественников в олигодендроглиальную линию. Показано, что в бляшках демиелинизации находится большое количество клетокпредшественников олигодендроглиоцитов, а одной из причин PC может быть неспособность прекурсоров олигодендроглиоцитов превращаться в миелинизирующие олигодендроглиоциты. Назначение Т4 повышало экспрессию маркеров клеток-предшественников олигодендроглиоцитов и способствовало их созреванию в спинном мозге, зрительном нерве и субвентрикулярных областях [18]. Усиление ремиелинизации под влиянием гормонов ЩЖ за счет увеличения количества недифференцированных клеток-предшественников и ускорения их реверсии в олигодендроглиальную линию подтверждено и в другом исследовании [27].

Показано, что гормоны ЩЖ в острую фазу ЭАЭ повышают экспрессию α-рецепторов тромбоцитарных факторов роста, восстанавливают нормальные уровни основного белка миелина, протеолипидного протеина и миелинолигодендроцитного гликопротеина, способствуют ранней и морфологически полноценной сборке миелина [25]. Более того, гормоны ЩЖ оказывают нейропротективное действие и при аксональной патологии [18].

Сочетание PC и патологии ЩЖ

Первые случаи микседемы при PC описаны в 1984 г., послужив толчком к изучению сочетания патологии ЩЖ и PC [39]. Недавними исследованиями [10, 50] доказано, что уже в начальной стадии PC может формироваться картина функциональной недостаточности щитовидной железы с развитием вторичной дисфункции иммунной системы. Гипофункция ЩЖ обусловливает изменения со стороны неспецифических факторов иммунитета, о чем свидетельствуют нарушения фагоцитарной активности нейтрофилов. Прогрессирование патологии ЩЖ усугубляет изменения в системе как клеточного, так и гуморального звеньев иммунитета [10, 50]. В табл. 1 приведены данные трех крупных исследований, посвященных частоте встречаемости заболеваний ЩЖ при PC.

Вбольшинстве исследований [9, 30, 31, 39, 40, 43, 45, 49] cообщается о случаях гипотиреоза у пациентов с ремиттирующим PC (PPC) в единичных случаях — тиреотоксикоза на фоне тиреоидита Риделя или болезни Грейвса у пациентов с PC [30, 32, 48]. При определении уровней гормонов ЩЖ (ТЗ, Т4, тиреотропного гормона) радиоиммунологическим методом у 112 пациентов PC и 175 лиц из группы контроля оказалось, что у больных PC наблюдалось значительное увеличение показателей Т4, в то время как показатели ТЗ и тиреотропного гормона (ТТГ) были существенно ниже по сравнению с контролем. Изменения функции ЩЖ оказались схожими при различном типе течения PC и не коррелировали с тяжестью неврологических нарушений [30].

При изучении распространенности патологии ЩЖ среди 493 неврологических больных при PC статистически значимо чаще выявлялась болезнь Грейвса (р=0,002) по сравнению с другими неврологическими больными (512). Сочетание PC с зобом Хашимото не достигало статистически значимого уровня (р=0,097) [48].

Вэпидемиологических исследованиях, проведенных

вСеверо-Восточной Италии, Франции, Великобритании [13, 16, 29, 50], показано, что у родственников пациентов

с PC первой линии родства болезнь Грейвса встречается чаще, чем в общей популяции, хотя, по данным тех же исследований, ее частота не была увеличена у самих пациентов с РС.

В ряде исследований предполагалось, что риск развития аутоиммунных заболеваний ЩЖ высок у мужчин с PC, а не у женщин. Это было подтверждено недавним исследованием, в котором заболевания ЩЖ были выявлены у 9,4% мужчин с PC и только у 1,9% мужчин из контрольной группы; тогда как у женщин с PC повышения распространенности заболеваний ЩЖ обнаружено не было [40]. Также отмечено, что гипотиреоз на фоне PC протекает злокачественно по сравнению с группой контроля. Не выявлена связь заболеваний ЩЖ с определенным типом течения PC, скоростью прогрессирования заболевания и степенью инвалидизации по шкале EDSS [40].

Имеются данные, что течение PC также может модулироваться при заболеваниях ЩЖ. Так, низкий уровень EDSS зафиксирован в группе пациентов с положительным титром антител (АT) к тиреоидной пероксидазе (ТПО) и тиреотропный гормон (Тг), однако статистически значимых различий по сравнению с группой пациентов PC без AT не выявлено. В то же время у мужчин, страдающих PC, заболевания ЩЖ протекают достоверно тяжелее [12, 40].

Обобщая данные крупных мультицентровых исследований и многочисленных описаний единичных случаев дисфункции ЩЖ при PC, можно сделать выводы: 1) у больных PC одновременно могут развиваться заболевания ЩЖ, как правило аутоиммунной природы; 2) клиникодемографических особенностей пациентов с патологией ЩЖ и PC пока не выявлено; 3) среди заболеваний ЩЖ у пациентов с PC чаще встречается гипотиреоз на фоне тиреоидита Хашимото; 4) не обнаружено достоверных различий в возрасте возникновения патологии ЩЖ в общей популяции и у больных PC.

Патология ЩЖ и патогенетическая терапия PC

Препараты β-интерферона (βИФН) при PC достоверно снижают частоту обострений при ремиттирующем течении PC, замедляют прогрессирование инвалидности, что подтверждается данными магнитно-резонансной томографии [3, 6, 41]. Поэтому лекарственные средства на основе βИФН (бетаферон — βИФН-1b, ребиф и авонекс

— βИФН-1а) наряду с ацетатом глатирамера (копаксон) и митоксантроном вошли в группу ПИТРС.

Впервые предположение о влиянии длительной терапии βИФН на состояние ЩЖ было высказано после обследования 17 пациентов, получающих βИФН (βИФН1b), и 40 пациентов с PC без ПИТРС с исходно нормаль-

ной функцией ЩЖ. Признаки аутоиммунных заболеваний ЩЖ в виде высокого титра AT были обнаружены у 5 (29%) пациентов, получающих указанные препараты, и только у 4 (10%) — группы контроля [35].

Вдругом исследовании из 8 пациентов с РРС (4 мужчины, 4 женщины), получающих βИФН-1b в течение 9 мес, у 2 исходно наблюдалась патология ЩЖ: в одном случае выявлены AT к ТПО, во втором — многоузловой зоб. К 3-му месяцу терапии уже у 4 пациентов были выявлены положительные титры AT к ТПО, а через 9 мес у 1 пациента наблюдался клинически явный гипотиреоз. Авторами был сделан вывод, что длительная терапия βИФН может провоцировать аутоиммунные заболевания ЩЖ [47]. В другом исследовании при обследовании 31 пациента с РРС, получавшего βИФН-1b на протяжении года, исходно в 16% случаев имелись AT к ТПО. Через 12 мес терапии у 33% пациентов наблюдалась дисфункция ЩЖ (у 10% — тиреотоксикоз, у 23% — гипотиреоз). Тиреоидная аутоиммунность de novo развилась у 5 (19%) пациентов из 31, в одном случае — без гормональной дисфункции [36].

Вбольшом исследовании во Франции [33] были проанализированы случаи дисфункции ЩЖ у 700 пациентов

сPC, получающих терапию βИФН. У многих из них было выявлено увеличение размеров ЩЖ без значимых изменений уровня тиреоидных гормонов в плазме крови. У 5 больных (4 женщины и 1 мужчина) на фоне βИФН-1b- терапии развился тиреотоксикоз, из них в 3 случаях потребовалась отмена βИФН-lb и длительный (на протяжении нескольких месяцев) прием карбимазола. У 2 больных прослеживался спонтанный регресс тиреотоксикоза. У 2 пациентов (1 мужчина и 1 женщина) развился гипотиреоз, одному из них был назначен L-тироксин [33].

Эти результаты согласуются с данными обследования 106 больных PC (76 женщин), получающих терапию βИФН-1а или βИФН-1b продолжительностью до 84 мес (в среднем 42 мес). Функция ЩЖ и аутоиммунные маркеры оценивались до начала лечения, а также каждые 3 и 6 мес терапии. Исходно аутоиммунный тиреоидит был выявлен в 8,5% случаев, гипотиреоз — в 2,8%. К моменту завершения исследования дисфункция ЩЖ наблюдалась у 24% пациентов, аутоиммунность — у 22,7%. В 68% случаев дисфункция развилась в течение 1-го года терапии. Аутоиммунные маркеры расценили как единственный предрасполагающий фактор в развитии дисфункции ЩЖ (RR=8,9) на фоне терапии βИФН, в то время как тяжесть нарушений была достоверно связана с мужским полом (р<0,003) [20].

Ряд исследований [21—24, 41], напротив, указывает на то, что βИФН-терапия не провоцирует возникновение или обострение аутоиммунных заболеваний ЩЖ.

Сторонники этой концепции говорят об аутоиммунных заболеваниях на фоне курса βИФН как проявлениях исходной аутоиммунной дисфункции, которая часто наблюдается у пациентов с PC. В частности, была проведена оценка печеночных, тиреоидных и других маркеров аутоиммунности в рамках мультицентровых Европейских двойных слепых плацебо-контролируемых исследований эффективности терапии βИФН-lb у пациентов с вторичным прогрессирующим рассеянным склерозом (ВПРС) [23, 26]. Исходно и в динамике (через 6 и 24 мес терапии) определялись следующие показатели: антинуклеарные AT, антимитохондриальные AT, AT к ТПО, AT к Тг, AT к гладкой мускулатуре, микросомам селезенки и почек. В исследовании приняли участие 355 пациентов с ВПРС, получавших βИФН-lb, и 353 пациента группы плацебо. Показано, что до начала исследования и на протяжении всего курса лечения у женщин с РС выявлялись высокие титры перечисленных выше антител. Статистически достоверных межгрупповых различий в появлении de novo положительных титров антител выявлено не было.

В табл. 2 приведены результаты исследований влияния терапии βИФН-1b на развитие патологии ЩЖ.

По данным сравнительных исследований, терапия βИФН-1a ассоциируется с менее высоким риском развития патологии ЩЖ. Возможно, это связано с большим структурным сходством βИФН-1а с естественным βИФН и, как следствие, меньшей иммуногенностью по сравнению с βИФН-1b [36]. В серии исследований (табл. 3) комплексно сравнили показатели аутоиммунности (в том числе HAT — нейтрализующие антитела к βИФН) и функциональной активности ЩЖ у 14 пациентов с PC, получавших βИФН-1a в течение 1 года, и у 31 больного на фоне βИФН-1b (все с РРС). Титры HAT были достоверно ниже на фоне введения βИФН-1а в сравнении терапией

βИФН-1b. Дисфункция ЩЖ несколько чаще наблюдалась у пациентов, получающих ИФНβ-1b. Тем не менее отклонения показателей гормонального статуса не достигали степени статистически значимых. В обеих группах патология ЩЖ чаще (71%) наблюдалась у женщин с наличием тиреоидита в анамнезе; при ультразвуковом исследовании в 80% случаев регистрировались диффузные гипоэхогенные изменения ЩЖ [36—38].

До недавнего времени большинство объяснений возникновения заболеваний ЩЖ на фоне βИФН сводилось к общим нарушениям в иммунорегуляции. В то же время выявлен прямой ингибиторный эффект этих препаратов на тироциты у больных PC с предшествующим гипотиреозом без аутоиммунности. Показано, что в культуре клеток, полученных из здоровой ткани ЩЖ человека, ИФН-1 временно подавляют ТТГ-стимулированную экспрессию генов Тг, ТПО и Na-I-переносчика (NIS). Кроме того, ИФН-1 достоверно сокращал ТТГ-стимулированную экспрессию белка Тг, ТПО и NIS через 72 ч экспозиции. В конечном итоге это вызывает снижение выработки Т4 практически на 50% [19]. Поскольку ИФН-1 модулируют экспрессию ТПО, NIS и генов Тг, развитие гипотиреоза на фоне ИФН-терапии по крайней мере отчасти может быть связано с нарушенной экспрессией и функцией ключевых протеинов, отвечающих за захват йода и органификацию [19].

Таким образом, вопрос о роли терапии βИФН в развитии и/или усилении патологии ЩЖ при PC остается открытым и требует дальнейшего изучения.

Результаты и обсуждение

На базе окружного неврологического отделения Управления здравоохранения ЦАО Москвы обследованы

43 пациента (34 женщины, 9 мужчин) с диагнозом «достоверный РС» согласно критериям Мак—Дональда не ранее, чем через 1 мес после проводимой кортикостероидной терапии. Средний возраст пациентов — 38,7±2,8 года, средняя длительность РС — 7,4±1,3 года. У 27 (62,8%) пациентов отмечался РРС в стадии ремиссии, у 16 (37,2%) — ВПРС в стадии стабилизации. ПИТРС получали 34 (79%) пациента: копаксон — 15; бетаферон — 11; ребиф 44 — 7; авонекс — 1.

Помимо соматоневрологического и клиникоэпидемиологического обследования с помощью анкетирования (демографические данные, информация о месте проживания, профессиональная деятельность, медицинский анамнез, семейный анамнез, особенности питания, контакт с животными, вредные привычки, социальная активность), всем пациентам для выявления возможной патологии ЩЖ проведены УЗИ щитовидной железы и оценка ее гормонального статуса (ТЗ, Т4, ТТГ), а также определение антител к Тг и ТПО.

В 23,3% (10 пациентов) случаев отмечалось наличие патологии ЩЖ у родственников первой линии. По данным УЗИ, более чем у 1/3 (14 человек, 32,6%) больных РС выявлены узлы щитовидной железы, у 2 (4,7%) — гиперплазия ЩЖ без образования узлов, у 5 (11,6%) — признаки аутоиммунного тиреоидита. При оценке гормонального статуса у большей части пациентов зафиксировано эутиреоидное состояние, лишь у 1 (2,3%) — гипертиреоз, у 4 (9,3%) — гипотиреоз. Повышенный титр антител к Тг и ТПО наблюдался у (11,6%).

Среди пациентов, получающих авонекс и ребиф 44 мкг, патологии ЩЖ не выявлено. Образование узлов отмечалось у пациентов, получающих копаксон в 53,3%, леченных бетафероном — в 36,4% случаев. Субклинический гипотиреоз наблюдался у 2 пациентов, леченных бетафероном, и у 2 пациентов — копаксоном. У последних 2 больных и 1 пациента, получающего бетаферон, зафиксированы высокие титры АТ к Тг и ТПО. Субклинический гипертиреоз выявлен у 1 больного на фоне копаксона (табл. 4).

Таким образом, выявлена патология ЩЖ в 42% (18 больных) случаев PC в виде образования узлов и субклинического гипотиреоза, что согласуется с данными ли-

тературы. Изменения функции ЩЖ отмечены у больных, получающих бетаферон (βИФН-1b), и впервые выявлено повышение частоты узлового зоба у пациентов, получающих копаксон (ранее этот вопрос не исследовался). Наличие узлового зоба у обследованных пациентов не было связано с системными реакциями на препарат. На фоне применения βИФН-la (ребиф 44 и авонекс) патологии ЩЖ не зарегистрировано.

Известно, что при PC имеет место общая предрасположенность к аутоиммунной патологии, которая может усиливаться на фоне иммуномодулирующей терапии, в том числе ПИТРС. У почти 1/4 больных PC до начала иммуномодулирующей терапии может выявляться аутоиммунный тиреоидит, причем чаще — субклинический гипотиреоз. Не выявлена связь заболеваний ЩЖ с демографическими характеристиками (возраст, пол), типом течения PC, скоростью прогрессирования заболевания и степенью инвалидизации по шкале EDSS.

Роль ПИТРС в возникновении или усилении патологии ЩЖ у больных PC пока изучена недостаточно. В ряде исследований показано, что патология ЩЖ de novo развивается на фоне βИФН-1b терапии в более чем 10% случаев (клинически явная — в 5%), преимущественно в виде аутоиммунного гипертиреоза, т.е. клиническая дисфункция ЩЖ встречается реже лабораторной. Факторами риска развития дисфункции ЩЖ de novo на фоне βИФН-1b являются женский пол, наличие аутоиммунной патологии ЩЖ в анамнезе, наследственная предрасположенность к заболеваниям ЩЖ. Несмотря на то что из-за патологии ЩЖ прекращение курса βИФН требуется редко, это может быть необходимым в случае развития клинического тиреотоксикоза.

Вопрос о влиянии глатирамера ацетата (копаксона) на развитие заболеваний ЩЖ в современной литературе ранее не обсуждался. С учетом полученных результатов (образование узлов у получающих копаксон пациентов с РС) данная тема является актуальной задачей будущих исследований.

Таким образом, изучение состояния ЩЖ у пациентов с PC крайне актуально и обязательно должно проводиться у пациентов из группы риска, особенно на фоне длительной иммуномодулирующей терапии ПИТРС.

ЛИТЕРАТУРА

1.Валдина Е.А. Заболевания щитовидной железы. М 1993.

2.Гусев Е.И. Рассеянный склероз. В кн.: Болезни нервной системы. Руководство для врачей. Под ред.: Н.Н. Яхно, Д.Р. Штульмана. М: Медицина, 2001; 1: 443—458.

3.Гусев Е.И., Бойко А.Н. Рассеянный склероз: от изучения иммунопатогенеза к новым методам лечения. М: ООО «Губернская медицина» 2001; 128.

4.Гусев Е.И., Завалишин И.А., Бойко А.Н. и др. Эпидемиологические характеристики рассеянного склероза в России. Журн неврол и психиат 2002; (Спец. выпуск «Рассеянный склероз») 1: 3—6.

5.Гусев Е.И., Бойко А.Н., Завалишин И.А. и др. Эпидемиологические исследования рассеянного склероза. Методические рекомендации МЗ РФ №2003/82. М 2003; 80.

6.Гусев Е.И., Бойко А.Н. Рассеянный склероз: достижения десятилетия. Журн неврол и психиат 2007; (Спец. выпуск «Рассеянный склероз») 4: 4—13.

7.Корин М.М. Географическое распространение рассеянного склероза. В кн.: Рассеянный склероз и другие демиелинизирующие заболевания нервной системы в клинике и эксперименте. Под ред. Д.А. Маркова. Минск 1996; 26—29.

8.Столяров И.Д., Осетрова Б.А. Рассеянный склероз. Практическое руководство. Ст-Петербург: ЭЛБИ 2002; 176.

9.Черенько М.П., Сушко С.П., Игнатовский Ю.В., Щепотин И.Б. Предоперационная подготовка и хирургическое лечение больных диффузным токсическим зобом. Клин хир 1985; 12: 23—28.

10.Шамова Т.М. Гормональная регуляция иммунитета при рассеянном склерозе. В кн.: Материалы съезда неврологов и нейрохирургов Республики Беларусь. Минск 2002; 117—119.

11.Anaya J.M., Gómez L., Castiblanco J. Is there a common genetic basis for autoimmune diseases? Clin Dev Immunol 2006, 13: 185—195.

12.Annunziata P., Lore F., Venturini E. et al. Early synthesis and correlation of serum anti-thyroid antibodies with clinical parameters in multiple sclerosis. Neurol Sci 1999; 168: 32—36.

13.Barcellos L.F., Kamdar B.B., Ramsay P.P. et al. Clustering of autoimmune diseases in families with a high-risk for multiple sclerosis: a descriptive study. Lancet Neurol 2006; 5: 924—931.

14.Bitsch A., Dressel A., Meier K. et al. Autoantibody synthesis in primary progressive multiple sclerosis patients treated with interferon β-1b. J Neurology 2004; 251: 1432—1459.

15.Boiko A., Kesselring J., Paty D.W. et al. Multiple sclerosis and public health. Educational and management implications. World Health Organization, Department of Mental Health. Neuroscience and Neurological Disorders 1999; 2: 1—11.

16.Broadley S.A., Deans J., Sawcer S.J. et al. Autoimmune disease in firstdegree relatives of patients with multiple sclerosis. A UK survey. Brain 2000; 123: 1102—1111.

17.Bruck W. New insights into the pathology of multiple sclerosis: towards a unified concept? J Neurol 2007; 254: Suppl 1: 13—19.

18.Calza L., Fernandez M., Giuliani A. et al. Thyroid hormone and remyelination in adult central nervous system: a lesson from an inflammatorydemyelinating disease. Brain Res Rev 2005; 48: 339—346.

19.Caraccio N., Giannini R., Cuccato S. et al. Type I interferons modulate the expression of thyroid peroxidase, sodium/iodide symporter and thyroglobulin genes in primary human thyrocyte cultures. J Clin Endocrin Metabolism 2004; 10: 1173—1176.

20.Caraccio N., Dardano A., Manfredonia F. et al. Long-term follow-up of 106 multiple sclerosis patients undergoing interferon-B la or lb therapy: predictive factors of thyroid disease development and duration. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 4133—4137.

21.Durelli L., Ferrero B., Oggero A. et al. Autoimmune events during interferon B-lb treatment for multiple sclerosis. J Neurol Sci 1999; 162: 74—83.

22.Durelli L., Ferrero В., Oggero A. et al. Thyroid Function and Autoimmunity during Interferon beta-1b Treatment: A Multicenter Prospective Study. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 3525—3532.

23.Durelli L., Ferrero В., Oggero A. et al. Liver and thyroid function and autoimmunity during interferon-beta-lb treatment for MS. Neurology 2001; 57: 1363—1370.

24.Durelli L., Oggero A., Verdun E. et al. Thyroid function and anti-thyroid antibodies in MS patients screened for interferon treatment. A multicenter study. J Neurol Sci 2001; 193: 17—22.

РАССЕЯННЫЙ СКЛЕРОЗ

25.Dyment D.A., Ebers G.C., Sadovnick A.D. Genetics of multiple sclerosis. Lancet Neurol 2004; 3: 104—110.

26.European Study Group on Interferon β-lb in Secondary Progressive MS Placebo-controlled multicentre randomised trial of interferon B-lb in treatment of secondary progressive multiple sclerosis. Lancet 1998; 352: 1491—1497.

27.Fernandez M., Giuliani A., Pirondi S. et al. Thyroid hormone administration enhances remyelination in chronic demyelinating inflammatory disease. Proc Natl Acad Sci USA 2004; 101: 16363—16368.

28.GAMES; Transatlantic Multiple Sclerosis Genetics Cooperative. J Neuroimmunol. 2003; 143: 39—46.

29.Heinzlef O., Alamowitch S., Sazdovitch V. et al. Autoimmune diseases in families of French patients with ли multiple sclerosis. Acta Neurol Scand 2000; 101: 36—40.

30.Kiessling W.R., Pflughaupt K.W., Haubitz I., Mertens H.G. Thyroid function in multiple sclerosis. Acta Neurol Scand 1980; 62: 255—258.

31.Klapps P., Seyfert S., Fischer T., Scherbaum W.A. Endocrine function in multiple sclerosis. Acta Neurol Scand 1992; 85: 353—357.

32.Kotilainen P., Airas L., Kojo T. et al. Riedel's thyroiditis in a patient with multiple sclerosis. Neuro Endocrinol Lett 2005; 26: 67—68.

33.Kreisler A., de Seze J., Stojkovic T. et al. Multiple sclerosis, interferon beta and clinical thyroid dysfunction. Acta Neurol Scand 2003; 107: 154—157.

34.Laroni A., Calabrese M., Perini P. et al. Multiple sclerosis and autoimmune diseases: epidemiology and HLA-DR association in North-east Italy. J Neurol 2006; 253: 636—639.

35.Martinelli V., Gironi M., Rodegher M. et al. Occurrence of thyroid autoimmunity in relapsing remitting multiple sclerosis patients undergoing interferon-beta treatment. Ital J Neurol Sci 1998; 19: 65—67.

36.Monzani F., Caraccio N., Meucci G. et al. Effect of 1-year treatment with interferon-B lb on thyroid function and autoimmunity in patients with multiple sclerosis. Eur J Endocrinol 1999; 141: 325—331.

37.Monzani F., Caraccio N., Casolaro A. et al. Long-term interferon beta-lb therapy for MS: is routine thyroid assessment always useful? Neurology 2000; 55: 549—552.

38.Monzani F., Meucci G., Caraccio N. et al. Discordant effect of IFN-betala therapy on anti-IFN antibodies and thyroid disease development in patients with multiple sclerosis. J Interferon Cytokine Res 2002; 22: 773—781.

39.Nagashima T., Yamada К., Uono M., Nagashima К. Multiple sclerosis coexistent with myxedema. An autopsy case report. J Neurol Sci 1984; 66: 217—221.

40.Niederwieser G., Buchinger W., Bonelli R.M. et al. Prevalence of autoimmune thyroiditis and non-immune thyroid disease in multiple sclerosis. J Neurol 2003; 250: 672—675.

41.Noserworthy J., Miller D., Compston A. Disease-modifying treatments in multiple sclerosis. In: McAl-pine's Multiple sclerosis. 4th edition. Ed. By A.Compaston et al. Churchill Livingstone, Elsevier 2006; 729—802.

42.Paty D.W., Boiko A.N., Vorobeychik G.K. Multiple sclerosis with early and late disease onset. Chapter 18 in: «Multiple sclerosis 2. Blue book of Practical Neurology #27», eds. W.I. McDonald and J.H. Noseworthy. Elsevier Science, Butterworth Heinemann, Philadelphia, PA 2003; 285— 302.

43.Petek-Balci B., Yayla V., Ozer F. et al. Multiple sclerosis and Hashimoto thyroiditis: two cases. Neurologist 2005, 11: 301—304.

44.Rice C., Scolding N. Strategies for achieving and monitoring myelin repair. J Neurol 2007; 254: 275—283.

45.Roquer J., Escudero D., Herraiz J. et al. Multiple sclerosis and Hashimoto's thyroiditis. J Neurol 1987; 234: 23—24.

46.Rotstein Z., Hazan R., Barak Y., Achiron A. Perspectives in multiple sclerosis health care: special focus on the costs of multiple sclerosis. Autoimmun Rev 2006; 5: 511—516.

47.Rotondi M., Mazziotti G., Biondi B. et al. Long-term treatment with interferon-beta therapy for multiple sclerosis and occurrence of Grave's disease. J Endocrinol Invest 2000; 23: 321—324.

48.Sloka J.S., Pryse W., Phillips E.M. et al. Co-occurrence of autoimmune thyroid disease in a multiple sclerosis cohort JS. J Autoimm Dis 2005; 2: 2—9.

49.Tunbridge W.M., Evered D.C., Hall R. et al. The spectrum of thyroid disease in a community: The Whick-ham Survey. Clin Endocrinol 1977; 7: 481— 193.

50.Wei T., Lightman S.L. The neuroendocrine axis in patients with multiple sclerosis. Brain 1997; 120: 1067—1076.