Журнал неврологии и психиатрии / 2009 / NEV_2009_01_10

Черепно-мозговая травма (ЧМТ) является одной из основных причин смертности и инвалидизации среди наиболее активной части населения — лиц молодого и среднего возраста. Психические нарушения, наблюдающиеся после ЧМТ — амнезии, интеллектуальные и эмоциональные нарушения, продуктивные психические расстройства и т.д., не позволяют многим пациентам вернуться к прежнему образу жизни и являются одним из главных факторов дезадаптации [2]. В настоящее время предлагаются разные методики лечения таких пациентов, хотя остается много нерешенных вопросов, касающихся целесообразности применения тех или иных фармакологических препаратов. На сегодняшний день все более актуальной становится проблема реабилитации пациентов, перенесших ЧМТ тяжелой степени с длительным периодом комы и последующим переходом в вегетативное состояние (ВС). Подход к терапии данной категории больных сложен, так как нет единого мнения о патогенезе нарушения сознания у пациентов в ВС, а следовательно нет четких ориентиров в назначении разных методик лечения

© Коллектив авторов, 2009

Zh Nevrol Psikhiatr Im SS Korsakova 2009;109:1:55

(нейромедиаторной терапии, электростимуляции, трансплантации стволовых клеток и т.д.) [2, 3, 7, 14].

Механизмы поражения мозга в момент травмы хорошо изучены. Воздействие кинетической энергии на череп приводит к ускорению—торможению, смещению и ротации мозга, диффузному аксональному повреждению. К факторам вторичного поражения мозга относятся: гематомы, отек мозга, гидроцефалия, а также системные осложнения: гипоксия—гиперкапния, анемия, электролитные нарушения, инфекции. Известно, что при ЧМТ запускаются вторичные биохимические процессы, которые могут носить как аутодеструктивный, так и нейропротективный характер [3, 10]. Травма оказывает непосредственное воздействие на мембраны, ионные каналы аксонов, нейронов и астроцитов, а также на мозговой кровоток, метаболизм мозга, что клинически может проявляться различными неврологическими нарушениями иногда полной дезинтеграцией работы мозга, т.е. отсутствием сознания — комой [9].

Метаболические нарушения — частое и серьезное осложнение ЧМТ, так как основными субстратами аэробного метаболизма мозга являются глюкоза и кислород, а в процессе травмы происходит нарушение как оксигенации, так и перфузии мозга. Эти нарушения могут быть глобальными, охватывающими весь мозг, и локальными

— в зоне внутримозговой или субдуральной гематомы, контузионного очага. При непосредственном повреждении нейронов в момент травмы происходит массивный выход ионов и нейротрансмиттеров в экстрацеллюлярное пространство, но одновременно запускаются и компенсаторные процессы, направленные на восстановление ионного и нейротрасмиттерного баланса [10, 11]. Было показано [11] быстрое и массивное увеличение внутриклеточного кальция в первые минуты после травмы. Подобное увеличение кальция наблюдается и при ишемическом каскаде, что иллюстрирует универсальность реакций мозга в ответ на различные повреждающие факторы.

В момент травмы происходит избыточное поступление глутамата из пресинаптических окончаний и астроцитов во внеклеточное пространство с последующей избыточной стимуляцией глутаматовых рецепторов, в частности NMDA-рецепторов, что способствует запуску механизмов эксайтотоксичности. Избыточная стимуляция NMDA-рецепторов приводит к активному поступлению кальция в клетку, с последующим отеком органелл и мембран, некрозу или апоптозу, причем активация NMDAрецепторов может приводить к некрозу, а стимуляция других подтипов рецепторов инициирует процесс апоптоза. Возможное объяснение данного феномена заключается в различии между апоптозом (энергетически зависимым, активным процессом) и некрозом (энергетически независимым, пассивным процессом) [11]. Таким образом, ЧМТ является тригерром как процессов апоптоза, так и некроза, эти процессы протекают параллельно, а концентрация кальция внутри и вне поврежденной клетки в значительной степени определяет по какому пути пойдет процесс гибели клетки. Центральная роль кальция в клеточном повреждении и клеточной смерти явилась основанием к использованию антагонистов кальция в лечении пациентов с ЧМТ, но в ходе клинических испытаний антагонист кальция — нимодипин не показал отчетливого эффекта, который наблюдается, например у пациентов с субарахноидальным кровоизлиянием и вазоспазмом [11].

Следует обратить внимание на тот факт, что в остром периоде ЧМТ происходит так называемая «медиаторная буря»: острое увеличение в цереброспинальной жидкости глутамата, дофамина, норэпинефрина, серотонина, ацетилхолина, которое носит функционально разрушительный характер. У пациентов, выживших после ЧМТ, содержание глутамата, дофамина, норадреналина, серотонина нормализуется в течении нескольких дней, а иногда недель. По нашему мнению, в первые дни после ЧМТ дополнительное медиаторное вмешательство с использованием фармакологических препаратов нецелесообразно. В современных протоколах рекомендаций по лечению пострадавших с ЧМТ основными компонентами интенсивной терапии являются: поддержание адекватного перфузионного давления мозга, предупреждение и коррекция вторичных факторов, воздействующих на мозг (гипергликемии, гипервентиляции и т.д.); в определенных ситуациях введение пациента в так называемый «лечебный наркоз» и т.д. [3, 10]. Выбор фармакологического препарата у каждого пациента, перенесшего ЧМТ, должен быть индивидуальным, так как круг выявляемых нарушений широк. Когнитивные расстройства включают нарушение сознания, внимания, замедление мыслительных процессов, ухудшение памяти. Эмоциональные и поведенческие на-

рушения могут проявляться депрессией, апатией или агрессией, расстройством сна и т.д.

На наш взгляд, при терапии больных с последствиями ЧМТ следует придерживаться таких принципов, как четкое определение ведущего неврологического синдрома, использование препаратов с доказанным терапевтическим эффектом, постепенное увеличение дозы препарата, использование комбинации, дополняющих друг друга препаратов.

В последние годы в литературе [5, 10, 15] достаточно широко обсуждается роль препарата с холиномиметическим эффектом — ривастигмина в лечении последствий ЧМТ. В холинергической передаче важное значение имеют два фермента — ацетилхолинэстераза (АХЭ) и бутирилхолинэстераза, ривастигмин блокирует оба фермента, увеличивая концентрацию ацетилхолина в синаптической щели [15]. Изначально ривастигмин был разработан для лечения болезни Альцгеймера, но, как многие фармакологические препараты, применяемые в неврологии, он претерпел «эволюцию» и в настоящее время применяется также для лечения когнитивных расстройств после перенесенных инсультов и ЧМТ. Следует отметить, что многие нейромедиаторные препараты, применяемые первоначально в определенной узкой нозологии, в дальнейшем получают более широкое использование — так произошло с антидепрессантами, показавшими эффективность в лечении болевого синдрома, дофаминергическими препаратами, блокаторами NMDA-рецепторов и т.д. [1, 4]. Препараты, воздействующие на базовые патологические процессы, становятся «универсальными» при многих состояниях. Экспериментальные исследования показали, что когнитивные нарушения, в числе других причин, обусловлены недостаточностью холинергических медиаторов. При болезни Альцгеймера и сосудистой деменции уменьшается количество холинергических нейронов и снижается концентрация ацетилхолина в головном мозге [8]. У больных с ЧМТ холинергическая система страдает как при непосредственном поражении анатомических структур, содержащих холинергические нейроны, так и в ходе вторичного отека и гипоксии, так как известно, что холинергические нейроны чувствительны к гипоксии [6, 12, 16]. В остром периоде травмы происходит резкий выброс избыточного количества ацетилхолина с последующим длительным снижением его уровня в ЦНС [5]. Таким образом, активация холинергической системы мозга является универсальной задачей при лечении пациентов с различными вариантами поражения головного мозга.

Холинергические центры располагаются в базальных отделах лобных долей, прозрачной перегородке и представлены во всех отделах ствола мозга [11, 16]. Холинергическая иннервация коры головного мозга, исходящая из базального ядра Мейнерта, играет важную роль в регуляции внимания и памяти [13, 15]. В эксперименте при фронтальном травматическом воздействии на череп отмечено значительное двустороннее уменьшение числа активных холинергических нейронов в медиальном ядре перегородки на 36%, ядре диагональной связки Брока — на 44%, базальном ядре Мейнерта — на 41%. При боковой травме подобные тяжелые нарушения наблюдались на стороне воздействия и, в меньшей степени на противоположной стороне. При этом нарушений в дофаминергической и норадренергической системах больших полушарий не было выявлено, что свидетельствовало об избиратель-

ном повреждении кортикальных холинергических систем при сохранности других моноаминергических систем при травме головного мозга [5].

При посмертном изучении головного мозга пациентов, умерших через несколько недель после тяжелой ЧМТ, выявлено значительное снижение уровня холинацетилтрансферазы (ХАТ) с сохранением мускариновых рецепторов 1-го и 2-го типов на постсинаптической мембране [5, 8, 9, 12]. Уровень ХАТ часто используют в качестве маркера функционирования холинергических путей, отражающего число холинергических волокон и их активность. В случае ЧМТ повреждение холинергических афферентов является причиной снижения кортикальной ХАТ [5]. Взаимодействие между холинергическими нейронами коры необходимо для сохранения кратковременной памяти и внимания.

Ингибитор АХЭ у крыс и мышей может улучшить память, нарушенную вследствие ЧМТ [6]. До травмы мышей обучали поиску спрятанной платформы, затем через 5 мин после ЧМТ, однократно вводили ривастигмин в дозе 2 мг/кг или физиологический раствор. Мыши, которым вводили физиологический раствор, в течение 11 дней при 3-кратных ежедневных попытках не восстанавливали своих навыков. У мышей, которым вводили ривастигмин, в течение 3 дней восстанавливались приобретенные до травмы навыки.

У пациентов после ЧМТ эффективность ривастигмина при лечении когнитивных нарушений доказана в двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях. В частности, J. Silver и соавт. [15] в 2006 г. оценили эффективность ривастигмина у 157 пациентов, перенесших ЧМТ более чем за 12 мес до включения в исследование, которое проводилось в 19 центрах США, страдающих нарушением когнитивных функций — памяти, внимания и т.д. Были обследованы пациенты разных возрастных групп от 18 до 50 лет. Препарат использовался в дозе 3—6 мг/сут ежедневно в течение 12 нед. Была доказана эффективность ривастигмина в восстановлении памяти и быстроты мыслительных процессов по сравнению с плацебо [15], а также отмечена его хорошая переносимость. Среди основных побочных эффектов препарата наблюдались: тошнота, рвота, головная боль, головокружение, которые были сходны с таковыми у пациентов, получавших препарат для лечения деменции.

Эффективность ривастигмина у пациентов с последствиями ЧМТ, находившихся на амбулаторном лечении, оценивалась в работе O. Tenovuo [16]. Пациентов, страдающих повышенной утомляемостью, ухудшением памяти, снижением внимания, исследовали через 1 год после ЧМТ. Они были разделены на три группы в зависимости от назначаемого ингибитора АХЭ (донепезил, n=27, галантамин, n=30, ривастигмин, n=54). В начале лечения применялись минимальные рекомендованные дозы препаратов (донепезил 5 мг, галантамин 4 мг, ривастигмин 1,5 мг). Значимых различий в эффективности этих препаратов не найдено. У 59% пациентов, принимавших ривастигмин, был получен выраженный положительный эффект. При увеличении дозы в 54% случаев наблюдалась дальнейшая положительная динамика, пациенты отмечали повышение концентрации внимания и общей активности, а также уменьшение шаткости при ходьбе. Сравниваемые препараты оказывали в целом сопоставимое по своей эффективности действие, но результаты использо-

вания ривастигмина и галантамина оказались несколько лучше, чем донепезила. Значимых различий в частоте побочных реакций не было. Индивидуальная реакция и различия в переносимости предполагают применения любого из трех препаратов в адекватных дозах с целью выявления лучшего эффекта лечения. Малые, но потенциально значимые различия между этими препаратами (активация Н-рецепторов, ингибирование бутирилхолинэстеразы), могут оказаться в некоторых случаях ведущими [16]. Среди пациентов, соблюдавших предписания врача, терапевтический эффект наблюдался постоянно при непрерывном приеме препарата в течение 33 мес. Наиболее частыми и явными эффектами лечения были улучшение равновесия, повышение активности, внимания, что положительно сказывалось на качестве повседневной жизни пациента.

Следует отметить что столь отчетливый эффект терапии АХЭ препаратами наблюдается не у всех пациентов с последствиями ЧМТ. Положительный эффект наиболее выражен у пациентов с грубым снижением холинергической активности в лимбической системе и более глубокими нарушениями памяти и внимания. При менее тяжелых нарушениях памяти проявление эффекта ривастигмина не так сильно выражено, что, возможно, указывает на участие других патофизиологических механизмов, и исходно меньшую степень снижения холинергической активности.

Как известно, препараты для лечения последствий ЧМТ следует подбирать осторожно, с учетом индивидуальных особенностей, в полной мере это относится и к ингибиторам АХЭ. Средняя доза ривастигмина, по данным S. Potkin и соавт. [13], составляла менее 6 мг/сут. Побочные эффекты наблюдались у половины пациентов, но требовали прекращения лечения у 26%. С холинергическим действием связано появление тошноты, рвоты, головокружений и диареи, а также возбуждения, головной боли [8]. Ривастигмин не вызвал ни одного клинически значимого изменения витальных функций или лабораторных параметров. Единственным возможным значимым побочным действием был эпизод загрудинной боли, при этом взаимосвязи с лечением ривастигмином не было найдено [15].

Резюмируя принципы фармакологического ведения пострадавших с ЧМТ, следует подчеркнуть одну, на первый взгляд, парадоксальную ситуацию: чем массивнее повреждение, тем меньше перечень препаратов, которые можно использовать в конкретном случае. Мы считаем что нейромедиаторные препараты, в частности ингибитор АХЭ ривастигмин, должны применяться по истечению острейшего периода ЧМТ, т.е. спустя 2—3 нед от момента травмы, когда основные острые процессы стабилизированы [3].

Применение нейромедиаторных препаратов целесообразно именно при лечении последствий ЧМТ, т.е. спустя несколько недель от момента возникновения травмы. В острейшем периоде ЧМТ (в первые часы и дни), в период так называемой «медиаторной бури» дополнительное медиаторное вмешательство нецелесообразно.

Применение ингибиторов АХЭ в терапии когнитивных нарушений после ЧМТ патогенетически обосновано, так как у данной категории пациентов в большинстве случаев наблюдается «холинергический дефицит». Ривастигмин в дозе 3—6 мг/сут показал свою эффективность в лечении расстройств памяти, внимания, замедленности реакции и мыслительных процессов у пациентов, перенес-

ших ЧМТ, что доказано двойными слепыми рандомизированными исследованиями.

Принцип лечения пациентов с последствием ЧМТ должен быть следующим — индивидуальный подбор как препаратов, так и доз для каждого пациента, с постепенным их повышением.

При грубых когнитивных нарушениях необходимо комбинирование нейромедиаторных препаратов нескольких групп: дофаминергических, холинергических. В зависимости от клинической картины возможны другие варианты комбинирования, с ингибиторами обратного захвата серотонина, блокаторами NMDA-рецепторов.

ЛИТЕРАТУРА

1.Анохин П.К. Принципиальные вопросы общей теории функциональных систем. М: Медицина 1971;61.

2.Зайцев О.С. Психопатология тяжелой черепно-мозговой травмы: Автореф. дис. … д-ра мед. наук. М 2004.

3.Кондратьев А.Н., Ивченко И.М. Анестезия и интенсивная терапия травмы ЦНС Ст-Петербург: СПб МедИзд 2002;128.

4.Крыжановский Г.Н. Общая патофизиология нервной системы. М: Медицина 1997;351.

5.Arciniegas D.B. The cholinergic hypothesis of cognitive impairment caused by traumatic brain injury. Curr Psychiat Rep 2003;5:391—399.

6.Chen Y., Shohami E., Constantini S., Weinstock M. Rivastigmine, a brainselective acetylcholinesterase inhibitor, ameliorates cognitive and motor deficits induced by closed-head injury in the mouse. J Neurotrauma 1998;15:231—237.

7.Halligan P.W., Wade D.T. (eds).Effectivenes of rehabilitation for cognitive Deficite. Oxford University Press 2005.

8.Feldman H., Ferris S., Winblad B. et al. Effect of rivastigmine on delay to diagnosis of Alzheimer’s disease from mild cognitive impairment: the InDDEx study. Lancet Neurol 2007;6:501—512.

9.Ghajar J. Traumatic brain injury. Lancet 2000;356:923—929.

10.Reilly P.L., Bullock R. (eds). Head Injury, pathophysiology and management. 2nd ed. 2005;501.

11.Webster R.A. (ed). Neurotransmitters, Drugs and Brain Function. John Wiley and Sons Ltd 2003.

12.Noble J.M., Hauser W.A., Silver J.M. et al. Effects of rivastigmine on cognitive function in patients with traumatic brain injury. Correspondence. Neurology 2007;68:1749—1750.

13.Potkin S., Alva G., Gunay I. et al. A Pilot study evaluating the efficacy and safety of rivastigmine in patients with mixed dementia. Drugs Aging 2006;23:3:241—249.

14.Walter M., High J.R., Sander A.M. et al. (eds). Rehabilitation for traumatic brain injury. Oxford University Press 2005.

15.Silver J.M., Koumaras B., Chen M. et al. Effects of rivastigmine on cognitive function in patients with traumatic brain injury. Neurology 2006;67:748— 755.

16.Tenovuo O. Central acetylcholinesterase inhibitors in the treatment of chronic traumatic brain injury-clinical experience in 111 patients. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiat 2005;29:61—67.