Журнал неврологии и психиатрии / 2009 / NEV_2009_09_03

Заболевания нервной системы, характеризующиеся поражением белого вещества, — одна из важных и недостаточно изученных проблем педиатрической неврологии. К этой группе относятся заболевания как наследственной, так и ненаследственной природы: наследственные болезни обмена веществ (органические ацидурии, лизосомные болезни накопления, митохондриальные энцефаломиопатии), аутоиммунные заболевания (рассеян-

ный склероз, группа коллагенозов), лейкоэнцефалиты, неопластические процессы.

В структуре так называемых дисмиелинизирующих болезней по частоте доминирует группа наследственных заболеваний, характеризующихся прогрессирующим течением, нарушением двигательных и психических функций. Для большинства из них методы эффективного лечения не разработаны, однако диагностика этих заболева-

ний крайне важна для прогноза потомства в отягощенных семьях.

Впоследнее десятилетие было описано много новых форм заболеваний из группы лейкоэнцефалопатий или лейкодистрофий, диагностика которых первоначально основывалась на характерных изменениях при магнитнорезонансной томографии (МРТ) головного мозга: лейкоэнцефалопатия с макроцефалией и субкортикальными кистами, болезнь исчезающего белого вещества, синдром детской атаксии с гипомиелинизацией нервной системы [10, 13, 14]. При данных болезнях выявляют высокоспецифичные нейрорадиологические паттерны, что помогает клиницисту из огромного числа заболеваний, протекающих с поражением белого вещества, с большей долей вероятности предположить определенную форму болезни

Впоследние годы произошел существенный прорыв в подтверждающей диагностике многих типов лейкоэнцефалопатий, для всех названных выше форм были найдены молекулярно-генетические дефекты, что позволяет точно установить диагноз лабораторными методами.

Недавно было открыто новое заболевание из группы лейкоэнцефалопатий, диагностика которого на начальных этапах опиралась только на специфичные нейрорадиологические данные, — лейкоэнцефалопатия с преимущественным поражением ствола мозга, спинного мозга и повышенным лактатом (LBSL) [16]. Позже были обнаружены молекулярно-генетические нарушения, приводящие к развитию данной формы болезни [9].

LBSL — наследственное заболевание нервной системы, относящееся к группе лейкоэнцефалопатий, характеризующееся медленно прогрессирующими мозжечковыми, пирамидными расстройствами, нарушениями, свидетельствующими о поражении задних столбов спинного мозга и высокоспецифичными изменениями при МРТ и магнитно-резонансной (МР) спектроскопии головного и спинного мозга [10].

Данная работа посвящена основным клиническим, нейрорадиологическим, молекулярно-генетическим исследованиям LBSL у детей.

LBSL была впервые описана M. van der Knaap и соавт.

[16]в 2003 г. у 8 пациентов с однотипными лейкодегенеративными изменениями при МР-спектроскопии с избирательным вовлечением в патологический процесс ствола мозга и спинного мозга и повышением уровня лактата в пораженном белом веществе. В клинической картине доминировали медленно прогрессирующие пирамидные, мозжечковые расстройства и сенситивная атаксия. Авторами было высказано предположение, что заболевание имеет аутосомно-рецессивный тип наследования. В 2004 г. Т. Linnankivi и соавт. [8] описали дополнительно 5 пациентов с подобными изменениями на МР-спектроскопии головного мозга, где было зарегистрировано снижение уровня N-ацетиласпартата и повышение уровня лактата в области пораженного белого вещества у всех пациентов. Заболевание манифестировало в возрасте от 3 до 16 лет медленно прогрессирующей сенситивной атаксией, тремором и спастичностью. В 2004 г. С.В. Серковым и соавт.

[12]было описано еще 5 пациентов. Заболевание дебютировало в подростковом возрасте, характеризовалось медленно прогрессирующим течением и негрубыми интеллектуальными, двигательными и мозжечковыми расстройствами, в ряде случаев признаками поражения

ЛЕЙКОЭНЦЕФАЛОПАТИЯ

задних столбов спинного мозга. В 2006 г. G. Petzold и соавт. [9] описали 2 сибсов (сестра и брат) с поздним дебютом LBSL. В 2007 г. G. Scheper и соавт. [10] были выявлены молекулярно-генетические основы заболевания.

Генетика, эпидемиология и основные механизмы патогенеза

LBSL обусловлена мутациями гена DARS2, кодирующего митохондриальную аспартил-тРНК-синтетазу, ген картирован на хромосоме 1q25.1 [10, 16]. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу и встречается повсеместно.

В патогенезе заболевания многое остается неясным. Очевидно, что LBSL относится к митохондриальным болезням, обусловленным мутациями ядерного генома. Повышение лактата, выявляемое при МР-спектроскопии, подтверждает нарушения окислительновосстановительного статуса клеток, хотя увеличение концентрации лактата в крови у этих пациентов наблюдается редко и выражено незначительно [3, 15, 16]. Известно, что дыхательная цепь митохондрий находится под двойным генетическим контролем: субъединицы комплекса дыхательной цепи митохондрий (КДЦМ) кодируются митохондриальной (мтДНК) и ядерной ДНК, кроме того, мтДНК содержит гены собственных тРНК, рРНК, а ядерным геномом кодируются все факторы транскрипции, трансляции и ферменты, необходимые для синтеза мтДНК, транскрипции, и белки, участвующие в сборке КДЦМ [5, 9].

Снижение активности этого фермента приводит к нарушению процесса присоединения аспарагиновой кислоты к соответствующей ей митохондриальной тРНК и, как следствие, изменению всех белков, кодируемых мтДНК. При такого рода нарушении следовало бы ожидать снижения активности комплексов дыхательной цепи митохондрий, которые содержат наибольшее число субъединиц, кодируемых мтДНК во всех тканях. Однако при исследовании активности ферментов у нескольких пациентов в культуре кожных фибробластов и лимфоцитах значимых нарушений не было выявлено, что свидетельствует о том, что дефект данного гена не приводит к нарушению синтеза белка во всех типах клеток. Также не было выявлено разницы в уровне экспрессии гена в разных тканях, что могло бы объяснить преимущественное поражение нервной системы при этом заболевании. Возможно, что нарушение функции этого гена влияет только на определенные типы клеток нервной системы [4, 10].

Известно еще несколько заболеваний, которые сопровождаются нарушением функции аминацил-тРНК- синтетаз [2]. Мутации в гене аспартил-тРНК-синтетазы описаны у больных с миопатией, клинические проявления при этом заболевании сходны с другими митохондриальными болезнями. Фенотип пациентов с LBSL отличается от других митохондриальных заболеваний, и мышечная ткань при этой патологии не страдает [11]. Мутации в гене цитоплазматической аминацил-тРНК-синтетазы для глицина и тирозина были найдены при невропатии Шарко—Мари—Тута, при которой страдает преимущественно периферическая нервная система [1, 6]. Четких объяснений такого рода избирательности поражения определенной ткани на сегодняшний день не получено.

Факторы трансляции, кодируемые ядерными генами, могут являться одними из генов-кандидатов для других

При начале заболевания в детском и подростковом возрасте большое сходство по клиническим проявлениям с LBSL наблюдается при метахроматической лейкодистрофии, Х-сцепленной адренолейкодистрофии, лейкоэнцефалопатии с исчезающим белым веществом, рецидивирующим (двухфазным) острым диссеминированным энцефаломиелитом. Начальными и длительно доминирующими симптомами при первых двух формах болезни являются мозжечковые, пирамидные и интеллектуальные расстройства. Так же как и при остром диссеминированном энцефаломиелите, дебют LBSL может возникать после перенесенной инфекции и иметь волнообразное течение.

Полиневритический синдром, обусловленный поражением миелиновых оболочек периферических нервов, характерен для метахроматической лейкодистрофии, болезни Краббе и Х-адренолейкодистрофии. При Х-адренолейкодистрофии, так же как при LBSL, первой нарушается вибрационная чувствительность, что связывают с поражением спиноталамического пути [17]. При LBSL, так же как и при других лейкодистрофиях (за исключением Х-сцепленной адренолейкодистрофии, для которой характерна надпочечниковая недостаточность), не наблюдаются экстраневральные симптомы.

МРТ и КТ головного мозга позволяют проводить дифференциальную диагностику с заболеваниями, имеющими сходную симптоматику: лейкодистрофии, лейкоэнцефалиты, острый диссеминированный энцефаломиелит, рассеянный склероз, наследственные лейкоэнцефалопатии [17]. Для каждой лейкодистрофии достаточно подробно описаны общие нейрорадиологические признаки (топография и направление распространения патологического процесса, степень его выраженности) и специфичные особенности [17].

Так же как и при LBSL, при всех формах лейкодистрофий на КТ головного мозга выявляются симметричные очаги пониженной плотности в белом веществе в перивентрикулярных областях, при МРТ они выглядят гиперинтенсивными на Т2-взвешенных изображениях и гипоинтенсивными на T1-взвешенных изображениях. Однако в отличие от LBSL зоны дисмиелинизации при других лейкодистрофиях имеют нечеткий контур и менее «яркий» МР-сигнал интенсивности от пораженного белого вещества.

Часто встречаемый при LBSL «тигроидный» паттерн обнаруживают также и при метахроматической лейкодистрофии, в отличие от которой при LBSL не вовлекаются в патологический процесс субкортикальные ассоциативные U-образные волокна.

Для болезни Краббе при КТ головного мозга характерно повышение плотности вещества в области таламуса, подкорковых ядер, а при МРТ головного мозга в Т2взвешенных изображениях — повышение интенсивности МР-сигнала в области полушарий мозжечка и перивентрикулярных отделах головного мозга. На поздних стадиях заболевания при болезни Краббе обнаруживаются тотальное поражение белого вещества с вовлечением в патологический процесс субкортикальных U-образных волокон и грубая корково-подкорковая атрофия вещества головного мозга.

В отличие от LBSL при остром диссеминированном энцефаломиелите очаги демиелинизации, как правило, располагаются асимметрично с преимущественным по-

вреждением подкорковых областей и относительно сохранным перивентрикулярным белым веществом, имеют нечетко очерченные края очага поражения и накапливают контраст. При псевдотуморозном течении рассеянного склероза визуализируются контрастпозитивные очаги демиелинизации, имеющие выраженный перифокальный отек.

Профилактика и лечение

До сегодняшнего дня специфического лечения LBSL не разработано. Обычно рекомендуется проведение метаболической, ноотропной терапии и лечения, направленного на коррекцию выявляемых неврологических расстройств.

Результаты собственных исследований

Наблюдали 31 пациента (14 девочек, 17 мальчиков) из 29 семей с установленным диагнозом LBSL.

Большинство (25 наблюдений) пациентов поступили в стационар с направляющим диагнозом «лейкодистрофия», 4 пациента наблюдались по месту жительства с диагнозами «лейкоэнцефалит», 2 — с диагнозом «острый диссеминированный энцефаломиелит».

Возраст манифестации заболевания — от 2-го полугодия жизни до 13 лет. Самый ранний дебют — в возрасте 8 мес. При анализе дебюта можно отметить следующее: только у 3 больных манифестация основных клинических симптомов была четко связана с перенесенной инфекцией, в большинстве (22 пациента) случаев заболевание начиналось на фоне полного здоровья после различного по продолжительности периода нормального развития. При изучении клинических проявлений у больных с LBSL в зависимости от сроков манифестации, заболевание можно условно подразделить на две клинические формы: с ранним (с конца первого года жизни до 3—4 лет) и поздним (от 4 лет и старше) дебютом. Первую подгруппу составили 11 больных, вторую — 20.

У пациентов с ранней манифестацией LBSL первые симптомы заболевания возникают обычно до 4 лет. Такие дети обычно рождаются с хорошей оценкой по шкале Апгар, нормальными весоростовыми показателями; психомоторное развитие в первые месяцы жизни соответствует возрасту. Во 2-м полугодии жизни могут наблюдаться легкие признаки пирамидной недостаточности: повышение мышечного тонуса, преимущественно в дистальных отделах конечностей, патологические рефлексы, в связи с чем дети наблюдаются у неврологов с диагнозом перинатального поражения нервной системы. Практически у всех больных на фоне полного здоровья или перенесенной инфекции в течение нескольких дней или недель отмечается утрата приобретенных ранее двигательных навыков с развитием центрального тетрапареза, псевдобульбарного синдрома, появлением патологических рефлексов. Как правило, отсутствуют грубые нарушения в психической сфере. Лишь у одного больного с рождения наблюдалась грубая задержка психоречевого развития. В последующем у всех пациентов постепенно, в течение 2—4 лет, появляются шаткость походки, интенционный тремор, полиневропатический синдром. Причина столь быстрого прогрессирования заболевания при его манифестации на первых годах жизни неясна. Одним из возможных предрасполагающих факторов является физиологическая незрелость мозга.

При поздней манифестации (10 наблюдений) заболевание возникало исподволь с появления шаткости при ходьбе, тремора головы и конечностей, изменения мышечного тонуса по спастическому типу в ногах с постепенной утратой приобретенных навыков, формированием центральных парезов, координаторных расстройств, сенситивной атаксии, бульбарно-псевдобульбарного синдрома и интеллектуальных нарушений. В 5 случаях начальными проявлениями были психопатологические расстройства в виде появления страхов, ощущения внутреннего дискомфорта, депрессивного фона настроения, снижения интеллекта. У 3 пациентов о начале заболевания свидетельствовали зрительные расстройства в виде прогрессирующего снижения зрения, что связано с поражением теменно-затылочных понтинных проводящих путей. В дальнейшем, на протяжении 2—3 лет, присоединялись мозжечковые расстройства, признаки поражения задних столбов спинного мозга (сенситивная атаксия) и двигательные нарушения в виде нижнего спастического парапареза, нарушения функции тазовых органов по центральному типу.

Вслед за появлением первых симптомов болезни у 15 пациентов отмечалось медленное прогрессирование заболевания. Ухудшение неврологического статуса нередко возникало на фоне инфекционных заболеваний, стрессовых ситуаций и имело волнообразное течение: периоды ухудшений состояния сменялись его стабилизацией. В остальных 11 случаях — процесс развивался остро с полной утратой двигательных навыков в течение нескольких недель (см. таблицу).

Следует подчеркнуть, что скорость прогрессирования заболевания зависит от сроков начала болезни: чем позднее манифестация, тем медленнее прогрессирование. Несмотря на различную скорость прогрессирования различных форм LBSL, практически у всех больных в среднем через 5 лет от манифестации заболеваний развивались грубые неврологические нарушения. Затяжное течение болезни отмечалось, как правило, при манифестации заболевания в подростковом возрасте.

Диагноз LBSL был установлен в среднем в интервале 3—5 лет начиная от появления первых клинических признаков. Причиной поздней диагностики являлись не только неосведомленность врачей о наличии новой формы болезни, но и скрытое течение патологического про-

цесса, протекающего под маской инфекционного заболевания, перинатального поражения нервной системы. В группе больных с поздним дебютом в клинической картине доминировал психоорганический синдром при отсутствии вовлечения в патологический процесс пирамидной системы.

Ни у одного из пациентов не было обнаружено повышения уровня лактата в крови и спинномозговой жидкости. У 1/3 больных в ликворе выявлен умеренный плеоцитоз. У 50% больных при ЭНМГ конечностей регистрировалось снижение скорости проведения импульса по периферическим нервам, что свидетельствовало о вовлечении

впатологический процесс их миелиновых оболочек.

Внастоящее время МРТ головного мозга при LBSL является «ключевым инструментом» установления диагноза. Детальный анализ изменений на МР-томограммах головного мозга наших пациентов позволил выделить специфичные нейрорадиологические паттерны поражения белого вещества.

У всех больных исследуемой группы выявлялись диффузное, симметричное повышение интенсивности МРсигнала в режимах Т2 и FLAIR и снижение интенсивности сигнала в режиме T1 в перивентрикулярных областях и от глубинных отделов белого вещества больших полушарий, без вовлечения в патологический процесс субкортикальных U-образных волокон, серого вещества коры и подкорковых образований. Пораженное белое вещество представляло собой конгруэнтные зоны, имеющие четкую демаркацию от окружающего вещества, строго фестончатый характер и локализованные пери- и паравентрикулярно преимущественно в лобных и теменных областях (см. рисунок, А). Накопления контраста в указанных отделах головного мозга не наблюдалось. Независимо от сроков манифестации болезни у всех больных отмечалось вовлечение в патологический процесс пирамидных трактов (семиовального центра, заднего бедра внутренней капсулы, ствола мозга) (см. рисунок В, Д). У 10 пациентов визуализировалось поражение в пери- и паравентрикулярных областях, имеющее «тигроидный» вид, что связано с неравномерной дисмиелинизацией белого вещества.

До 4 лет отмечено истончение мозолистого тела и изменение интенсивности сигнала, преимущественно в его задней трети и валике, к 5 годам возникало поражение передних отделов мозолистого тела. Поражение среднего

ческому типу преимущественно в ногах, полиневропатический, в редких случаях — психоорганический синдром. При МРТ головного мозга у всех пациентов визуализируются однотипные изменения белого вещества, но существенно отличающиеся от других лейкоэнцефалопатий, что имеет важное диагностическое значение [7, 8, 16, 17]. К отличительным МР-особенностям LBSL относится поражение белого вещества полушарий большого мозга, ствола и спинного мозга. При МР-спектроскопии выяв-

ляют повышение уровня лактата в пораженном белом веществе практически у всех пациентов [7, 12, 16].

Следует подчеркнуть, что число заболеваний, для которых установлены молекулярно-генетические дефекты, растет с каждым годом, что в свою очередь дает возможность проводить пренатальную диагностику и медикогенетическое консультирование для отягощенных семей.

Работа выполнена при поддержке гранта Президента Российской Федерации (грант № МК-1775.2007.7).

Tooth disease type 2D and distal spinal muscular atrophy type V. Am J Hum Genet 2003; 72: 1293—1299.

2.Bonnefond L. et al. Towards the full set of human mitochondrial aminoacyltRNA synthetases: characterization of AspRS and TyrRS. Biochemistry 2005; 44: 4805—4816.

3.de Paepe B. et al. Diagnostic value of immunostaining in cultured skin fibroblasts from patients with oxidative phosphorylation defects. Pediat Res 2006; 59: 2—6.

tRNA synthetase deficiency causes leukoencephalopathy with brain stem and spinal cord involvement and lactate elevation. Nature Genet 2007; 39: 534―539.

11.Seneca S. et al. A mitochondrial tRNA aspartate mutation causing isolated mitochondrial myopathy. Am J Med Genet A 2005; 137: 170—175.

12.Serkov S.V., Pronin I.N., Bykova O.V. et al. Five patients with a recently described novel leukoencephalopathy with brainstem and spinal cord involvement and elevated lactate. Neuropediatrics 2004; 35: 1—5.

man transfer RNA expression. PLoS Genet 2006; 2: 221.

5.Jacobs H.T., Turnbull D.M. Nuclear genes and mitochondrial translation: a new class of genetic disease. Trends Genet 2005; 21: 312—314.

6.Jordanova A. et al. Disrupted function and axonal distribution of mutant tyrosyl-tRNA synthetase in dominant intermediate Charcot-Marie-Tooth neuropathy. Nat Genet 2006; 38: 197—202.

7.Hart L.M. et al. Evidence that the mitochondrial leucyl tRNA synthetase (LARS2) gene represents a novel type 2 diabetes susceptibility gene. Diabetes 2005; 54: 1892—1895.

8.Linnankivi T., Lundbom N., Autti T. et al. Five new cases of a recently described leukoencephalopathy with high brain lactate. Neurology 2004; 63: 688—692.

9.Petzold G.C., Bohner G., Klingebiel R. et al. Adult onset leucoencephalopathy with brain stem and spinal cord involvement and normal lactate. J Neurol Neurosurg Psychiat 2006; 77: 889—891.

brainstem and spinal cord involvement and high brain lactate: report of three Brazilian patients. Arq Neuropsiquiat 2007; 65: 506—511.

14.Uluc K., Baskan O., Yildirim K.A. et al. Leukoencephalopathy with brain stem and spinal cord involvement and high lactate: A genetically proven case with distinct MRI findings. J Neurol Sci 2008; 273: 118—122.

15.Van Coster R. et al. Blue native polyacrylamide gel electrophoresis: a powerful tool in diagnosis of oxidative phosphorylation defects. Pediat Res 2001; 50: 658—665.

16.van der Knaap M.S., van der Voorn P., Barkhof F. et al. A new leukoencephalopathy with brainstem and spinal cord involvement and high lactate. Ann Neurol 2003; 53: 252—258.

17.van der Knaap M.S., Valk J. Magnetic Resonance of Myelination and Myelin Disorders. Berlin: Springer Verlag 2005; 1084.