Журнал неврологии и психиатрии / 2009 / NEV_2009_01_01

При всех патологических процессах возникает нарушение регуляции метаболизма и функции соответствующих мозговых структур. При этом существует достаточно большое число различных форм патологии, в которых такая дизрегуляция является не конечным результатом процесса, а его причиной. Такие формы патологии могут возникать на всех структурно-функциональных уровнях организма: от молекулярного до высших системных отношений. Все они объединяются термином «дизрегуляционная патология». На первый взгляд, может показаться неоправданным выделение дизрегуляционной патологии в самостоятельную медико-биологическую категорию, поскольку дизрегуляция метаболизма и функции уже является патологией. Однако при разностороннем и глубоком рассмотрении проблемы целесообразность и необходимость такого выделения становятся очевидными.

Типы дизрегуляции. Существуют два основных типа дизрегуляции — количественная и качественная.

Количественная дизрегуляция возникает при недостаточности либо избыточности действия биологически активных веществ (медиаторов, трофогенов, цитокинов, пептидов и пр.), неконтролируемой сенситизации структур (например, рецепторов и каналов). Она выражается в изменении меры реакции и ее результата, однако качество реакции и ее природа остаются неизменными.

Качественная дизрегуляция — это извращение сущности реакции и ее результата: этот результат может быть диаметрально противоположным результату, достигаемому этими же образованиями в норме. К качественно измененной регуляции относятся извращения деятельности ионных обменников, депонирования ионов, изменение транспорта биологически активных веществ и др. Например, вместо депонирования глутамата глиальными клетками происходит его выброс в межнейрональную среду, что приводит к эксайтоксичности и гибели нейронов; извращение деятельности ферментов в виде расщепления несвойственных им субстратов, например несвойственное моноаминоксидазе дезаминирование ГАМК, вследствие чего исчезает тормозной эффект ГАМК. Наглядной демонстрацией качественной дизрегуляции является извращение деятельности защитных белков шаперонов

в патогенезе нейродегенеративных процессов: вместо предотвращения, как в норме, возникновения нерастворимых агрегатов дефектных белков, вызывающих нейрогенерацию, — участие в образовании этих агрегатов. Примером качественной дизрегуляции в иммунно-тканевой системе является изменение деятельности макрофагов: вместо фагоцирования опухолевых клеток и предотвращения образования опухолей — участие в возникновении опухолевых агрегатов.

В принципе качественной дизрегуляцией является превращение биологических и физиологических механизмов здоровья и выздоровления в патологические и патогенетические. Важным результатом качественной дизрегуляционной патологии является также образование патологических интеграций измененных структур — молекул и клеток, и систем, например возникновение из измененных структур ноцицептивной системы патологической алгической системы.

На молекулярном уровне патологическими интеграциями являются нерастворимые агрегаты дефектных белков. В норме возникающие молекулы белков проходят так называемую укладку (folding) в виде образования трехмерной структуры. Только в таком виде белок осуществляет свои функции. Если белки не проходят укладку (unfolding) либо осуществляют ее частично (misfolding), они становятся дефективными и вследствие утраты резистентности образуют нерастворимые агрегаты. Такие агрегаты формируют различного рода амилоиды, которые становятся эндогенными патогенными агентами возникновения нейродегенеративных заболеваний (у человека — это болезни Альцгеймера, Хангтингтона и Паркинсона, у животных

— спонгиозный энцефалит и др). Различные дизрегуляционные конформации белков вызывают заболевания, которые получили общее название конформационные болезни. Дизрегуляционно дефектные белки образуют также измененные ионные каналы, деятельность которых вызывает соответствующие каналопатии.

На клеточном уровне качественной дизрегуляционной патологией в нервной системе является возникновение патологических интеграций измененных нейронов. Эти интеграции возникают из измененных и обратимо

поврежденных нейронов с нарушенной ауторегуляцией и резистентностью. Все интеграции возникают при участии патопластичности. Патологические интеграции измененных нейронов — агрегаты, продуцирующие неконтролируемый, патологически усиленный поток импульсов. Такие агрегаты являются генераторами патологически усиленного возбуждения (ГПУВ). Благодаря сетевой организации и вследствие нарушения тормозного контроля такие генераторы способны активироваться под влиянием слабых импульсов той же модальности и даже стимулами разной модальности. Они способны также самовозбуждаться и продуцировать усиленный поток импульсов в течение длительного времени. Эти процессы представлены на рис. 1 в виде возникновения и деятельности генератора в гигантоклеточном ядре кошки, возникающем после микроинъекции в это ядро столбнячного токсина, который нарушает различные виды торможения. В нормальных условиях одиночный стимул вызывает одиночный ответ (верхняя кривая), в условиях нарушения тормозного контроля такой же стимул вызывает длительный разряд с возрастающей амплитудой и частотой спайков. Эти разряды усиливаются по мере формирования генератора (рис. 2—4). Благодаря сетевой организации и нарушению

Рис. 1. Формирование и деятельность генератора в гигантоклеточном ядре кошки после микроинъекции в ядро столбнячного токсина.

Цифрами обозначено время (в ч) после введения токсина.

тормозного контроля они могут длиться неопределенно долгое время.

Рис. 3. Активация двух разных патологических детерминант и связанных с ними специальных мотонейронов на левой (А) и правой (Б) сторонах люмбо-сакральных сегментов спинного мозга (1—6) у одной и той же крысы при спинальной миоклонии.

Генераторы патологически усиленного возбуждения в разных отделах ЦНС вызывают появление соответствующих нейропатологических синдромов: при создании генератора в наружном коленчатом теле, которое относится к системе зрительного анализатора, возникает фотогенная эпилепсия: вначале животное отвечает судорожной реакцией на засветы, в дальнейшем возникают спонтанные судороги.

Деятельность генераторов в разных отделах ноцицептивной системы вызывает соответствующие синдромы патологической боли с характерной локализацией и проекцией боли в разных участках тела (см. рис. 2).

То, что именно деятельность сетевого генератора центрального происхождения является эндогенным механизмом болевого синдрома, следует из того факта, что деафферентация спинного мозга после перерезки соответствующих задних корешков, а также при ампутации конечности не влияет на возникновение болевых синдромов: при образовании генератора в задних рогах деафферентированных люмбально-сокральных сегментов спинного мозга возникал синдром патологической боли спинального происхождения — при приступах боли животные набрасывались на участки проекции боли в лишенной чувствительности задней конечности, а при ампутации конечности — на несуществующую конечность (модель ампутационной боли). Такой синдром является также моделью фантомной боли и парадоксального феномена — боль при анестезии. Создание генератора в каудальном ядре тройничного нерва вызывает ее невралгию. Самый тяжелый болевой синдром возникает при создании генератора в таламусе.

Патологическая детерминанта. Патобиологическая детерминанта — структура, индуцирующая формирование соответствующей патологической системы. Патологическая детерминанта в нервной системе — отдел ЦНС, который под влиянием гиперактивности генератора индуцирует возникновение патологической системы из измененных нервных структур.

Патологическая детерминанта осуществляет: 1) образование патологической системы; 2) ее стабилизацию; 3) определение характера ее активности.

На рис. 3 показаны данные процессы деятельности детерминанты на модели экспериментальной спинальной миоклонии. Если патологическая детерминанта,

локализованная в системе проприоцептивных связей в люмбо-сакральных сегментах спинного мозга, развивает тонико-фазическую активность (левая часть рисунка), то все являющиеся эфферентной частью патологической системы миоклонии спинальные мотонейроны синхронно отвечают такой же тонико-фазической активностью; если детерминанта развивает тоническую активность (правая часть рисунка), то те же спинальные мотонейроны отвечают тонической активностью.

Более сложная деятельность патологической детерминанты представлена на модели формирования трехчленной эпилептической системы. Она отображена на рис. 4, где на фрагменте А даны результаты аппликации конвульсантов — стрихнина и пенициллина в низких концентрациях на разные зоны коры головного мозга кошки (зона 2 — коронарная извилина, зона 3 — задняя сигмовидная извилина), вызывающей появление в этих зонах одиночных разрозненных эпилептических очагов. Под влиянием более сильного эпилептического очага, вызванного ацетилхолином с прозерином в зоне 1 (орбитальная кора), возникает перестройка эпилептической активности в зонах 2 и 3. На фрагменте В показано образование трехочаговой эпилептической системы с единым ритмом патологической эпилептической активности, индуцированной детерминантным ацетилхолиновым очагом. На фрагменте Г показан развал патологической эпилептической системы при ликвидации детерминантного очага. Принципиальное значение имеет результат этого опыта, не обработанная предварительно слабыми растворами конвульсантов зона 4 не вошла в эпилептическую систему. Это свидетельствует о том, что в патологическую систему входят прежде всего утратившие ауторегуляцию и резистентность структуры.

Особенности изменения структуры либо процесса, играющих роль детерминанты (измененный ген, белок, ионный канал), обусловливают специфические изменения на организменном уровне. Точечные мутации генов, перемещение (транслокация) гена, перестановка последовательности аминокислот в белках, играющих роль первичной патологической детерминанты, вызывают соответствующие патологические изменения на системном организменном уровне.

Для перехода патологических посылок с генетического и молекулярного уровней на системные процессы на организменном уровне, они должны преодолеть многоярусную контролирующую регуляцию от эпигенетического внутриклеточного контроля до системной регуляции. Во многих случаях посылка с этих структур не преодолевает указанные саногенетические механизмы и не вызывает патологии на организменном уровне. Такой процесс осуществляется постоянно, и человек не знает, что он пережил возможную патологию.

Патогенная посылка с генетического и молекулярного уровней вызывает патологию организма лишь при преодолении указанного многоярусного контроля. Такое преодоление происходит при достаточно значительной патогенной посылке либо при недостаточности контролирующих механизмов.

Пароксизмы являются результатом остро выраженной и быстро проявляющейся дизрегуляционной патологии, обусловленной чрезвычайно быстрой, практически мгновенно нарастающей гиперактивностью генератора (рис. 5). Такие механизмы лежат и в основе патологиче-

Рис. 5. Острое и крутое возрастание экстензорного моносинаптического рефлекса под влиянием ГПУВ в латеральном вестибулярном ядре Дейтерса.

Римскими цифрами обозначено время (в час) после введения столбнячного токсина.

Рис. 6. Усиленное торможение спинальных полисинаптических рефлексов при гиперактивации гигантоклеточного ядра продолговатого мозга под влиянием образования в нем генератора (римскими цифрами обозначено время в час).

ского торможения, если мгновенно нарастает возбуждение популяции тормозных нейронов (рис. 6). Пароксизмы могут возникать не только в нервной, но и нейросоматической системе, они проявляются под влиянием соответствующих генераторов, что служит причиной внезапных и острых приступов соответствующей нейросоматической патологии.

Первичные и вторичные детерминанты. Первичная патологическая детерминанта изменяет системные процессы либо прямым воздействием на них, либо через создаваемые ею вторичные патологические детерминанты. Например, при болезни Паркинсона первоначальная общая детерминанта в виде гиперактивных структур стриатума порождает образование вторичных детерминант, формирующих патологические системы частных синдромов болезни — ригидности, тремора и аклинезии. Эти системы могут быть не связаны друг с другом, вследствие чего при хирургическом лечении болезни Паркинсона могут исчезать одни патологические системы и сохраняться другие.

Извращенные эффекты электростимуляции структур антисистем. В условиях патологии может происходить качественная дизрегуляция в виде извращения эффектов стимуляции антисистем — антиэпилептической и антиноцицептивной: при электростимуляции их структур вместо обычного, как в норме, подавления реакции может возникать усиление патологической активности. Так, при патологической боли электростимуляция структур антиноцицептивной системы может вызвать ее усиление, а структур антиэпилептической системы — усиление активности эпилептического очага. Эти парадоксальные эффекты связаны с нарушением тормозного контроля в структурах-эффекторах. Все функциональные посылки в нервной системе имеют двойственный характер: они содержат и тормозные, и активирующие компоненты (принцип двойственной функциональной посылки). Возбуждающие и тормозящие реакции реализуются в структурах-мишенях при активации в них соответственно тормозных и возбуждающих механизмов. В случаях нарушения тормозных механизмов в структурах-мишенях эти структуры могут активироваться под влиянием посылок из центральных структур. Такой эффект имеет место и при эпилептической, и при патологической болевой системах. Этот побочный возбуждающий эффект исчезает при дополнительном наркозе.

Патологически усиленное возбуждение и торможение. Устойчивый баланс возбуждения и торможения в ЦНС обеспечивает осуществление в необходимой мере реакции и ее результата, возбуждение и торможение взаимодействуют по принципу антагонистической регуляции. Ее изменение происходит в той или иной мере при всех патологических процессах. Чрезмерное же усиление патологического возбуждения либо торможения ведет к возникновению патологии.

Патологически усиленное возбуждение. Одним из механизмов устойчивого и патологически усиленного возбуждения является деятельность генераторов патологически усиленного возбуждения. Патологически усиленное генерализованное возбуждение возникает из-за значительной недостаточности торможения. Такой эффект возникает на ранних стадиях эмбрионального развития нервной системы, когда раздражение, наносимое на какой-либо участок тела плода, вызывает его генерализованную реакцию. Для этих стадий развития нервной системы такая реакция является нормой. Она необходима, поскольку на ее базе в дальнейшем формируется баланс возбуждения и торможения и вычленяются рефлекторные акты. Однако если такая реакция возникает во взрослом состоянии в связи с генерализованной недостаточностью тормозных механизмов, она представляет собой глубокую качественную дизрегуляционную патологию. Генерализованные судорожные эффекты, возникающие во взрослом состоянии, являются результатом генерализованного нарушения торможения. Генерализованное распространение возбуждения возникает и в культуре нейронов: при нанесении раздражения на какой-либо ее участок возникает возбуждение всей культуры. Эти реакции исчезают при созревании тормозных механизмов и под влиянием тормозного медиатора ГАМК.

Другим механизмом генерализованного распространения возбуждения по нервной системе взрослого организма является деятельность локального ГПУВ, продуцирующего усиленный поток импульсов, которые

преодолевают тормозные механизмы в разных отделах ЦНС.

Генерализации распространения возбуждения по ЦНС способствует ее сетевая организация. Поэтому генерализованный судорожный эффект может быть вызван с любого участка ЦНС при нарушении торможения.

Патологически усиленное торможение. Ранее считалось, что патологическое торможение является результатом выпадения возбуждающей стимуляции. Действительно, такой механизм имеет место при многих патологических процессах в ЦНС. С ним связаны двигательные параличи при инсультах и других формах деструктивной патологии ЦНС. Однако, помимо этого пассивного процесса, существует весьма важный механизм возникновения патологического торможения, которое связано с гиперактивацией тормозных нейронов под влиянием генератора. На рис. 5 показано, как гиперактивация тормозных структур генератором патологически усиленного возбуждения приводит к усиленному и длительному торможению.

Патологически высокая активность тормозных структур может быть обусловлена деятельностью ГПУВ в популяции тормозных нейронов либо связанных с ними структурах ЦНС. Его глубина и продолжительность зависят от интенсивности и длительности деятельности генератора.

Подобного рода активное патологическое торможение встречается при многих заболеваниях ЦНС. Например, при инсульте возникает перифокальное торможение, оно — охранительное по Павлову, потому что не дает распространяться патологическому процессу, но вместе с тем оно же вызывает усиление тормозного эффекта, что увеличивает функциональный дефект. Подобный эффект — возрастание торможения спинальных мотонейронов — имеет место и при полиомиелите. Глубокое торможение может возникать также под гипнозом

ипри истерических параличах. Таким образом, выпадение функции может быть не пассивным результатом разрушения возбуждающих нейронов, а активным процессом их торможения.

Есть основания считать, что глубокое генерализованное торможение двигательного аппарата лежит в основе кататонии. Больные катотонией, как это было установлено в недалеком прошлом, могут лежать неподвижно в течение длительного времени (недели и даже месяцы). При этом у них сохраняются сенсорные системы, они все слышат и в том числе, как выясняется позже, — разговоры врачей об их состоянии. Известно также, что при возникновении чрезвычайных событий (например, пожар в больнице) либо при известии о чрезвычайных обстоятельствах (например, критическое состояние близкого родственника, требующее участия больного) они выходят из состояния кататонии и участвуют в ликвидации этих событий. Этот феномен свидетельствует о том, что состояние кататонии не связано с разрушением мозговых структур, а обусловлено патологическим торможением. Известие о чрезвычайном событии, требующем участия больных, создает у них новую информационно обусловленную физиологическую систему, которая преодолевает

иподавляет патологическую систему кататонии, вследствие чего последняя исчезает.

Примечательно, что некоторые больные, выполнив свою задачу, возвращались на свою койку и вновь впадали в состояние кататонии. Это означает, что активизирова-

лась и стала вновь доминирующей патологическая система кататонии.

Можно полагать, что пароксизм торможения также обусловлен острой активацией генератором, но уже не возбуждающих, а тормозных систем. К таким синдромам относятся внезапные потери сознания, обморочные потери мышечного тонуса, внезапное расслабление всех мышц и падение, внезапно наступающий сон, внезапные истерические параличи и др.

Все пароксизмы (и возбудительные, и тормозные) — остро возникающая дизрегуляционная патология.

Внезапно возникающий приступ, как и внезапная смерть, только клинически и симптоматически кажутся внезапными. На самом деле — они результат латентно протекающей дизрегуляционной патологии. Внезапная смерть — это острый заключительный пароксизм дизрегуляции жизненно важных структур, она представляет собой дизрегуляционную катастрофу.

Патологическое растормаживание. Наряду с патологическим торможением существует патологическое растормаживание. Оно также принадлежит к категории качественной дизрегуляции, потому что при нем возникают новые необычные для нормы признаки и механизмы.

В процессе онтогенеза организма, в частности нервной системы, каждая новая стадия развития, используя гегелевскую терминологию, снимает механизмы и признаки предыдущей стадии. Однако эти механизмы и признаки не исчезают бесследно, они лишь подавляются механизмами новой стадии. Это значит, что при нарушении новых механизмов патогенными воздействиями, старые, подавленные признаки могут растормаживаться и проявляться.

Появление в патологии онтогенетически ранних признаков и механизмов отметил Л.A. Орбели. Его сотрудники A.Г. Гинецинский и Н.М. Шамарина обнаружили, что при нарушении нейротрофического контроля после перерезки нерва в денервированной мышце происходит исчезновение концентрированных в виде синапса рецепторов к ацетилхолину и возникает «растекание» этих рецепторов вдоль всего мышечного волокна. Такое расположение рецепторов характерно для эмбрионального развития нервно-мышечной системы. Л.А. Орбели пришел к выводу, что при каждой патологии происходит возвращение процессов к ранней стадии онтогенеза, которое имеет компенсаторное значение: происходит переход процесса на более устойчивый ранний уровень. Очевидно, что этот эффект представляет собой результат растормаживания генетического аппарата мышцы вследствие выпадения нейротрофического контроля.

Многочисленные исследования российских ученых В.С. Ильина, С.В. Аничкова, О.В. Волкова и др. показали, что в денервированной ткани происходит частичная дедифференцировка, появляется усиленная митотическая активность, изменяется синтез РНК и белков, они становятся подобными синтезу у эмбрионов, такие же изменения происходят и со спектром ферментов, он становится подобен спектру у эмбриональной ткани, появляются многочисленные митозы, гигантские многоядерные клетки, изменяются хромосомы, возникают значительные разрастания ткани и пр. Многие из этих признаков исчезали при восстановлении нервно-трофического контроля после реиннервации.

Митотическая катастрофа нейрона. В последнее время появились описания нового вида гибели нейрона, получившего образное название — митотическая катастрофа нейрона. Патологические механизмы этого феномена неясны, он описан как парадоксальное явление. На основании изложенного выше можно полагать, что митотическая катастрофа нейрона является результатом глубокого растормаживания нейрона, т.е. качественной дизрегуляцией. Тот факт, что нейрон входит в митоз, свидетельствует, что у него появилась программа митотического деления. Этот митоз аберрантный, потому что возникшая программа митоза интерферирует с антагонистической программой дифференцировки. Но митоз есть митоз, он свидетельствует о глубоком растормаживании нейрона до стадии, когда нейроны были способны митотически делиться. Конфликт указанных программ обусловил не только аберрантный митоз, но и глубокую качественную дизрегуляционную патологию нейрона, что и явилось причиной его гибели.

Согласно некоторым данным, фактором дизрегуляционного патологического растормаживания нейрона, ведущего к аберрантному митозу, может быть действие и других патогенных факторов (ишемия, оксидативный стресс и др.). Предполагается, что митотическая катастрофа нейрона может быть стадией нейродегенеративных заболеваний.

Каковы бы ни были триггерные процессы митотической катастрофы нейрона, она является глубокой, качественной дизрегуляцией в виде эндогенно развивающейся патологии нейрона, связанного с дизрегуляцией его генетического аппарата.

В заключение следует отметить, что и количественная, и качественная дизрегуляция имеют место в соматической патологии и при других видах расстройств. Они являются общей патобиологической категорией.