Добавил:
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:
Скачиваний:
28
Добавлен:
15.09.2017
Размер:
93.14 Кб
Скачать

ОБЗОРЫ

Поражение нервной системы на отдаленных стадиях Лаймборрелиоза

Д.м.н. Н.С. БАРАНОВА, д.м.н., проф. Н.Н. СПИРИН, Е.Г. ШИПОВА, И.О. СТЕПАНОВ

Lesions of the nervous systems in remote stages of Lyme borreliosis

N.S. BARANOVA, N.N. SPIRIN, E.G. SHYPOVA, I.O. STEPANOV

Кафедра нервных болезней и медицинской генетики с курсом нейрохирургии Ярославской государственной медицинской академии

Ключевые слова: Лайм-боррелиоз, энцефаломиелит, энцефалопатия, церебральный васкулит, радикулополиневропатия,

нейроборрелиоз.

Key words: Lyme-borreliosis, encephalomyelitis, encephalopathy, cerebral vasculitis, radiculopolyneuropathy, neuroborreliosis.

Лайм-боррелиоз (клещевой боррелиоз, болезнь Лайма, ЛБ) — инфекционное полиорганное природноочаговое трансмиссивное заболевание, возбудителем которого является спирохета Borrelia burgdorferi sensu lato. Заболевание отличается стадийным течением и системностью проявлений, в процесс могут вовлекаться кожа, опорнодвигательный аппарат, нервная система, сердце, печень, глаза. Переносчиком заболевания являются иксодовые клещи. Их спонтанная инфицированность боррелиями в природных очагах составляет 10—70%, смешанной инфекцией с вирусом клещевого энцефалита — до 15%. От 7

— 9% до 24—50% клещей в эндемичном очаге могут быть инфицированы одновременно двумя или тремя разными боррелиями [11, 12]. Резервуаром возбудителя и «прокормителями» клещей служат многие виды мелких млекопитающих, копытные и птицы [12].

Основные клинические проявления заболевания известны с конца XIX — начала XX века. Мигрирующая эритема (МЭ) была описана в 1909 г. Афцелиусом и в 1913 г. Липшютцем. Случай МЭ с последующим развитием менингита был описан в 1930 г. Хеллестромом. Первые случаи синдрома Баннварта, менингорадикулоневропатии, которая развилась вслед за присасыванием клеща и МЭ, были доложены Гарэ и Буйо в 1922 г., в 1944 г. — Баннвартом. В 1960-е годы Шальтенбранд и другие европейские неврологи изучали большие когорты больных с болевой радикулоневропатией, невропатией черепных нервов или лимфоцитарным менингоэнцефалитом, развивающимися вследствие присасывания клеща. Интенсивное изучение ЛБ началось только с 1970-х гг. после описания в США Аленом Стиром Лайм-артрита и открытия Вилли Бургдорфером возбудителя заболевания. Серией последующих исследований была доказана этиологическая общность всех перечисленных выше синдромов. Стало очевидно, что ЛБ — широко распространенный зооноз, и огромная часть его нозоареала приходится на территорию

России, совпадая с очагами распространения клещевого вирусного энцефалита [12, 14, 36, 45]. В настоящее время Лайм-боррелиоз внесен в МКБ-10 под шифром А69.2 — болезнь Лайма.

Эпидемиология

Заболевание широко распространено по всему миру, но особенно большую проблему представляет для здравоохранения стран северного полушария, в том числе России. В России наиболее высокий уровень заболеваемости имеет место в Томской области (71,6 на 100 тыс. населения), Кировской, Костромской, Пермской, Вологодской областях, Удмуртской Республике, Коми-Пермяцком и Усть-Ордынском Бурятском автономных округах (21,0— 38,0 на 100 тыс. населения) [11, 12].

Определяющие черты эпидемиологии ранней стадии ЛБ совпадают с таковыми для клещевого энцефалита (КЭ). Максимальный подъем заболеваемости ЛБ отмечается в июне — июле, единичные случаи заболеваний теплой осенью регистрируются и в сентябре — октябре. ЛБ встречается у лиц всех возрастных групп, однако чаще болеют лица трудоспособного возраста (30—59 лет), на долю которогоприходится45%случаев,около10%заболевших— дети [43].

Этиология и патогенез

Borrelia burgdorferi морфологически представляет собой грамотрицательную спираль, обладающую 7—11 периплазматическими жгутиками, способную к активным поступательным и вращательным движениям. Наличие жгутиков и подвижность боррелии считают основным условием ее инвазивности. Боррелии имеют несколько групп антигенов: поверхностные (OspA, OspB, OspD, OspF), жгутиковый и цитоплазматический. Белки, находящиеся на внешней оболочке, определяют видовую принадлежность возбудителя и являются основными имму-

© Коллектив авторов, 2010

e-mail: baranova_ns@mail.ru

Zh Nevrol Psikhiatr Im SS Korsakova 2010;110:2:90

90

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 2, 2010

ЦНС ПРИ ЛАЙМ-БОРРЕЛИОЗЕ

ногенами. Многие антигенные детерминанты внешней оболочки сходны с таковыми у боррелий других видов и некоторых других микроорганизмов (особенно с T.pallidum, возбудителями клещевого возвратного тифа), что объясняет возможность перекрестных иммунологических реакций [21, 45, 47].

Генетически группа Borrelia burgdorferi является комплексом геновидов B.burgdorferi sensu lato. Американские, европейские и азиатские изоляты отличаются друг от друга по морфологии, характеру белков поверхностной мембраны, плазмидам и гомологичности ДНК, что имеет генетическую основу. Известны более 10 геномных групп B.burgdorferi sensu lato, неодинаково представленных в различных географических зонах. Для человека патогенны только Borrelia burgdorferi sensu stricto, Borrelia garinii и Borrelia afzelii [12, 45, 47].

Существуют данные, свидетельствующие, что отдельные геномные группы в свою очередь связаны с определенными клиническими проявлениями ЛБ. Так, инфицированность геновидом B.burgdorferi sensu stricto ассоциируется с преимущественным поражением опорнодвигательного аппарата, геновид B. garinii — с поражением нервной системы (НС), он же и B. afzelii — с кожными синдромами ЛБ. На территории России определяются преимущественно B. garinii и B.afzelii [12, 16, 31, 45].

В составе B.burgdorferi обнаружено более 100 белков (липопротеинов), биологическое значение большинства которых неизвестно. Количественное соотношение отдельных поверхностных белков варьирует даже у боррелий одного геновида. Особенно вариабельно содержание поверхностных протеинов OspA и OspC. Наибольшая гетерогенность белкового состава обнаруживается у B.garinii (по OspA — 7, OspC — 13 вариантов) и B.afzelii (по OspA

— 2, OspC — 8). B.burgdorferi sensu stricto отличается постоянством спектра поверхностных белков. Различия в их составе и содержании обусловливают особенности биологических свойств боррелий, что приводит к разному проявлению патологических реакций со стороны макроорганизма. Известны атипичные формы боррелий — цисто-, грануловидные и гигантские; предполагается, что образование атипичных форм способствует выживанию спирохет и развитию хронических форм заболевания [27, 47].

Ведущее значение в патогенезе ЛБ играет инфекция. После присасывания клеща и попадания боррелий в кожу человека они взаимодействуют с многочисленными факторами защиты макроорганизма, которые и обусловливают как патологический процесс в месте персистенции возбудителя, так и общий ответ организма на инфекцию. В процессе фагоцитоза происходит гибель боррелий, в результате чего включаются механизмы специфической иммунной защиты [27]. Боррелия диссеминирует в коже, вызывая местную воспалительную реакцию, затем проникает в другие органы и ткани. В начальном периоде болезни боррелия может обнаруживаться в коже, крови и спинномозговой жидкости (СМЖ), в небольшом количестве — в участках миокарда, сетчатки, мышц, костей, печени, мозговых оболочек и головного мозга.

Иммунные реакции, запускаемые в ответ на B. burgdorferi, имеют большое значение в патогенезе ЛБ. Так, при взаимодействии с мононуклеарными фагоцитами высвобождаются медиаторы воспаления, в частности цитокины. В исследованиях in vitro продемонстрировано, что спирохета является потенциальным индуктором фактора

некроза опухоли-α (ФНОα), интерлейкина-1β (ИЛ1β), интерлейкина-6 (ИЛ6) и др. Вовлеченные в процесс поражения суставов и НС, они могут иметь значение в патогенезе расстройства сна и развития синдрома фибромиалгии. Уровни ФНОα и ИЛ1β имеют тенденцию к снижению по мере перехода заболевания от острого к затяжному и хроническому периодам, тогда как концентрация ИЛ6

— повышается. Кроме того, в остром периоде ЛБ у больных с последующей хронизацией болезни отмечается более высокое содержание ИЛ1β и более низкий уровень ФНОα и ИЛ6, чем у больных с последующим выздоровлением [15, 33, 45].

Повышение концентрации СРБ встречалось у 40% больных на ранних стадиях ЛБ [2]. Высокий титр антител в сыворотке крови к боррелии был выше у больных с высокой концентрацией СРБ. Возможно, что высокий уровень СРБ при нейроборрелиозе отражает более выраженный иммунный ответ организма и ассоциируется со скорейшей элиминацией боррелии из кровотока и тканей.

Клеточный иммунитет в ответ на антигены B. burgdorferi формируется рано и направлен на уничтожение спирохеты. У больных ЛБ отмечено снижение супрессорной и естественной киллерной активности, что может быть важным механизмом, позволяющим спирохете диссеминировать. Особенностью иммунного ответа при ЛБ является запаздывание гуморального ответа на антигены B. burgdorferi. Пик иммунного ответа лежит между 3-й и 6-й неделями от начала инфекции [27]. Гуморальный иммунитет при болезни Лайма сначала представлен IgM антителами, далее в течение нескольких недель развивается специфический IgG ответ. По мере прогрессирования заболевания расширяется спектр антител ко многим белкам боррелий. Это свидетельствует о возможном перекрестном реагировании иммунной системы с антигенами боррелий и макроорганизма с последующим формированием аутоиммунных механизмов. Ведущая роль при этом отводится длительной персистенции возбудителя в тканях и его внутриклеточном расположении [30, 33, 37].

Местный иммунный ответ при ЛБ выражен гораздо сильнее, чем общий [35, 36, 38]. В СМЖ накапливаются Th1-клетки памяти, способные к дифференцировке в эффекторные клетки. В СМЖ больных обнаружено увеличение количества не только CD4+Т-лимфоцитов, но и клеток, экспрессирующих CD8+, HLA-DR+ рецептор, а также В-лимфоцитов и натуральных киллеров.

В начальную фазу болезни большое значение имеют CD8+Т-лимфоциты. В этот период заболевания в СМЖ отмечается увеличение CD8(+) Т-клеток, имеющих определенный тип клеточных рецепторов (β), а также экспрессирующих рецепторы к 5 C-C хемокину и CD69. Снижение их уровня наблюдается в процессе излечения. При нейроборрелиозе в СМЖ обнаружено увеличение дендритных клеток с фенотипом (CD11c(+)CD123(dim)) миелоидного и плазмоцитарного (CD11c(–)CD123(high)) происхождения [35].

Проникновение лимфоцитов и дендритных клеток через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) регулируется хемокинами, концентрация которых в СМЖ гораздо выше, чем в плазме. Увеличивается концентрация макрофагального воспалительного белка-1β, моноцитарного хемотаксического белка-1,3, RANTES, фактора стромальных клеток-1α. Определенную роль в проникновении боррелий и лимфоцитов в СМЖ играет матриксная ме-

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 2, 2010

91

ОБЗОРЫ

таллопротеиназа-9 [5, 46]. По нашим данным, дисфункция ГЭБ, активация или повреждение эндотелиальных клеток участвуют в поступлении боррелий и лимфоцитов через ГЭБ [2], о чем свидетельствует повышение концентрации в сыворотке крови фактора фон Виллебранда у 35,7% больных нейроборрелиозом. У этих больных в СМЖ происходит значительное нарастание уровня растворимой формы одной из молекул клеточной адгезии — ICAM-1, что также способствует повышению проницаемости ГЭБ.

Важную роль в развитии хронического поражения нервной системы играет феномен молекулярной мимикрии с накоплением клона Т-клеток, распознающих антигенные детерминанты боррелии, перекрестно реагирующие с антигенами организма. В реализации этих реакций большое значение имеют генетические факторы, в частности — носительство определенных антигенов системы HLA-DR4 и DR2 [45]. Как в ранний, так и поздний периоды ЛБ происходит повреждение элементов паренхимы ЦНС, о чем свидетельствует повышение в СМЖ уровня маркеров повреждения тканей нервов и клеток астроглии до начала лечения. Их концентрация снижается после начала активной терапии антибиотиками [32, 33].

При развитии ЛБ запускаются гуморальные и клеточные реакции, в которых принимают участие медиаторы воспаления. У части больных работа защитных механизмов эффективна, и наступает выздоровление, однако B.burgdorferi обладает свойствами, помогающими ей избежать защитной реакции хозяина и персистировать даже в присутствии специфических антител. Механизмы защиты задействуют рекомбинацию генов иммунодоминантных поверхностных белков боррелий, которая приводит к изменению их антигенных детерминант. Генная конверсия и точечные мутации вызывают появление новых генетических вариантов боррелий, способных ускользать от сформированного иммунного ответа организма. Существует обратная связь между формирующимся при инфекции гуморальным ответом и экспрессией ряда поверхностных антигенов боррелий.

Гистологически в пораженных тканях при ЛБ обнаруживается лимфоцитарная и плазмоклеточная инфильтрация, васкулит, окклюзии сосудов пролиферирующими клетками, в биоптатах нервов обнаружены клеточные инфильтраты вдоль эндоневрия [31, 37].

Клинические проявления

Острый период ЛБ — 1—3 мес от инфицирования до начала заболевания, подострый — 3—6 мес, хронический— более 6 мес. Отмечается зависимость степени тяжести заболевания от его длительности. Хроническая инфекция может характеризоваться как непрерывным, так и рецидивирующим течением. Инкубационный период продолжается от нескольких дней до месяца, в среднем — 2 нед.

В зависимости от географической зоны нейроборрелиоз выявляется у 15—64% больных ЛБ. В России наиболее высокая частота поражения нервной системы наблюдается в Северо-Западном и Центральном регионах (43— 64%), в Ярославской области (25—50%), в зависимости от стадии инфекционного процесса [4, 10, 16, 33, 36, 45].

Поражение НС на ранних сроках заболевания характеризуется лимфоцитарным менингитом, энцефалитом (энцефалопатией), радикулопатией, невропатией черепных нервов (чаще лицевого). Часто вовлекаются несколько уровней НС [9, 10, 15, 16, 24, 36, 45]. Любой из симпто-

мов может быть единственным и проявляться без эритемы и явных признаков общей интоксикации.

Поражение периферической НС (ПНС) доминирует в клинической картине нейроборрелиоза. Процесс может захватывать все отделы: от дистального (моно- и полиневропатии), до вовлечения сплетений (плексопатии) и корешков (радикулопатии). На ранних стадиях нейроборрелиоза симптомы поражения в 30—50% случаев определяются в сегментах в области МЭ или месте укуса клеща.

Отдаленные поражения НС, проявляющиеся месяцы и годы спустя после начала заболевания, включают в себя признаки поражения всех ее отделов. Выделяют следующие формы хронического нейроборрелиоза: прогрессирующий энцефаломиелит, церебральный васкулит, энцефалопатия, радикулопатия, полиневропатиия, хронический лимфоцитарный менингит [9, 16, 20, 36, 37, 42].

Одним из характерных признаков ЛБ в подострую стадию заболевания является синдром Баннварта — сочетание поражения мозговых оболочек и периферической нервной системы (менингорадикулоневропатия). Особенностью менингеального синдрома является незначительная выраженность менингеальных симптомов. Синдром Баннварта типичен для европейского ЛБ. В России встречается менее чем у половины больных нейроборрелиозом [2, 10, 17, 33, 36].

Поздние формы нейроборрелиоза характеризуются медленно прогрессирующим течением, имитируя разные болезни: рассеянный склероз (РС), дисциркуляторную энцефалопатию, дегенеративные поражения позвоночника и др. [23, 29, 34, 36]. При длительном течении заболевания нередко утрачивается связь развития поражения НС с фактом присасывания клеща, особенно в случае безэритематозных форм ЛБ, в связи с этим диагностика поражения НС при ЛБ часто бывает отсроченной. Частота хронических форм нейроборрелиоза невысока и составляет 4—20% больных. После перенесенной безэритематозной формы заболевания этот показатель может достигать 85% [1, 16, 37].

Одним из поздних проявлений ЛБ является прогрессирующий энцефаломиелит [6, 7, 36, 37]. Впервые хронический боррелиозный энцефаломиелит был описан R. Ackermann и соавт. [20] в 1985 г. у 8 больных ЛБ. Позже была изучена группа из 44 больных, у которых встречались либо преимущественно церебральные проявления, напоминающие мультифокальный энцефалит, или спинальные симптомы, напоминающие спинальный РС. В настоящее время частота выявления энцефаломиелита при ЛБ невысока и составляет в среднем 4—5% всех случаев нейроборрелиоза [6, 16, 36]. Чаще наблюдается медленное развитие поражения НС с постепенным углублением патологического процесса, сходное с РС. Большинство больных отрицают предшествующую мигрирующую эритему или укус клеща, что вызывает отсрочку в постановке диагноза.

При энцефаломиелите выявляются спастические пара- или тетрапарезы, атаксия, психоорганический синдром. Экстрапирамидные нарушения чаще проявляются хореей или синдромом паркинсонизма. Сопутствующие поражения корешковых спинномозговых или черепных нервов диагностируются примерно у 1/4 больных, чаще страдает вестибулокохлеарный нерв (от 15 до 80% случаев). Возможно наличие полиорганного поражения с вовлечением сердца, суставов, глаз. Характерно сочетание

92

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 2, 2010

ЦНС ПРИ ЛАЙМ-БОРРЕЛИОЗЕ

хронического поражения НС и суставов. При исследовании головного мозга методом МРТ у части пациентов определяются неспецифические множественные перивентрикулярные очаговые изменения в белом веществе головного мозга, схожие с таковыми при РС. Данные изменения не являются облигатными. Описан случай аутопсии больного с хроническим прогрессирующм энцефаломиелитом с базальным хроническим лептоменингитом, эпендимитом и лептоменингеальной облитерирующей воспалительной васкулопатией с инфарктами в продолговатом мозге [36].

Критерием в постановке диагноза боррелиозного энцефаломиелита является выявление воспалительных изменений в СМЖ в виде лимфоцитарного плеоцитоза, повышения уровня белка и интратекального синтеза IgM, IgG, IgA антител к боррелии. По данным J. Heller и соавт. [34], у больных с нейроборрелиозом уровень IgM и цитоза в СМЖ значительно превышает таковой у больных с РС. Кроме того, только у пациентов с РС обнаружен интратекальный синтез антител к вирусам паротита, кори и ветряной оспы. Дополнительным свидетельством в пользу боррелиозной этиологии энцефаломиелита является полный или частичный регресс симптоматики на фоне проводимой этиотропной антибактериальной терапии.

По данным Национального общества РС США (National Multiple Sclerosis Sosiety), в США в эндемичных по ЛБ районах было проведено 2 исследования по выявлению случаев нейроборрелиоза среди больных с диагнозом вероятного РС. В первом исследовании у ряда больных на основании выявления антител к B.burgdorferi в крови и СМЖ, атипичных изменений на МРТ и отсутствии олигоклональных антител диагноз РС был исключен в пользу болезни Лайма. Во втором — показано, что только в единичных случаях энцефаломиелит у больных с вероятным диагнозом РС может быть проявлением нейроборрелиоза.

По нашим данным [3], в результате проведенного исследования среди 20 больных РС с положительными титрами антител к боррелии в сыворотке крови только у 1 (5,0%) больной с острым ЛБ в анамнезе подтверждена боррелиозная этиология энцефаломиелита. У 7 (35,0%) серопозитивных по ЛБ пациентов и умеренным эффектом от этиотропного лечения при отсутствии интратекального синтеза антител к B. burgdorferi имелось сочетание РС и хронического ЛБ. У 12 (60,0%) пациентов с РС наблюдавшиеся положительные результаты при динамическом серологическом тестировании на ЛБ были расценены как ложноположительные.

Церебральный васкулит проявляется умеренным менингеальным синдромом, развитием инсульта ишемического и реже — геморрагического характера на церебральном или спинальном уровнях. Характерно развитие медленно прогрессирующего психоорганического синдрома.

Хроническая радикулопатия (РП) встречается у 30— 60% больных на поздних стадиях ЛБ [6, 8, 37, 40]. Ее течение при ЛБ может быть рецидивирующим или прогрессирующим. Изолированная РП, без других характерных признаков заболевания, нередко расценивается как следствие дегенеративного поражения позвоночника. Больные с РП часто отмечают корешковые боли или дистальные парестезии в конечностях, упорный характер болевого синдрома, рефрактерного к приему нестероидных противовоспалительных препаратов. У этих больных чаще,

чем при остром течении, выявляются симптомы выпадения в виде двигательных или чувствительных нарушений. Также характерны незначительная выраженность симптомов миофиксации и ограничение объема движений в позвоночнике. РП при ЛБ свойственно также частое сочетание указанных клинических проявлений с общевоспалительным и астеническим синдромами, нередко депрессией, симптомами диссеминации ЛБ, среди которых на первом месте стоит поражение опорно-двигательного аппарата (артриты, артралгии, миалгии).

При хронической полиневропатии больные предъявляют жалобы на умеренную боль, парестезии или слабость в дистальных отделах конечностей. Распределение чувствительных нарушений обычно мозаично либо может локализоваться дистально и быть как асимметричным, так и симметричным. Часто наблюдается снижение или отсутствие сухожильных рефлексов или легко выраженные парезы конечностей.

По данным электронейромиографии (ЭНМГ), наблюдается преимущественно аксональное поражение периферических нервов с возможной частичной демиелинизацией проксимальных и дистальных сегментов. Российскими авторами [13] с помощью ЭНМГ-исследований у больных с поражением ПНС были обнаружены мозаичные изменения параметров, свидетельствующие о субклинически протекающей множественной мононевропатии при отсутствии клинических признаков последней. У 56% больных выявлялись синхронизированные потенциалы фасцикуляций, указывающие на ирритацию мотонейронов передних рогов спинного мозга. При биопсии нервов отмечается периваскулярная лимфоцитарная и плазмоклеточная инфильтрация вокруг эпиневральных сосудов мелкого и среднего калибра и в эпиневральных тканях. Кроме того, наблюдается диссеминированная потеря миелиновых волокон как результат аксональной дегенерации [31].

По нашим данным [18], среди 30 обследованных больных с хронической радикулополиневропатией у всех наблюдались чувствительные расстройства, из них по корешковому типу — у 5 (16,7%), сочетание корешкового и полиневритического—у 25 (83,3%). 21 (70,0%) человек отмечал парестезии в конечностях, у 3 выявлена боль по ходу нервных стволов. Симптомы тонического напряжения мышц и ограничение объема движений в пораженном отделе позвоночника встречались у 22 (73,3%) больных. Следует отметить, что выраженность вертебральных синдромов была незначительной. Двигательные нарушения в виде легких дистальных парезов выявлены у 7 (23,3%) больных, умеренных — у 3. Гипотрофия мышц пораженной конечности, нарушение мышечного тонуса встречались в единичных случаях. Синдром Баннварта был диагностирован у 3 пациентов. Отсутствие выраженных воспалительных изменений в СМЖ отличает нейроборрелиоз на территории России от европейского варианта [6, 10, 33, 36]. Поражение НС только у 9 (30%) пациентов было изолированным, у 21 (70%) оно сочеталось с другими системными проявлениями, что характерно для хронического ЛБ [1].

Энцефалопатия является одним из характерных проявлений позднего ЛБ, нередко доминируя в клинической картине заболевания. В России ее частота составляет от 7 до 76% в различных регионах [6, 7, 16, 17]. Проявлениями энцефалопатии при ЛБ являются когнитивные наруше-

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 2, 2010

93

ОБЗОРЫ

ния в виде снижения концентрации внимания и памяти, нарушение речи в виде затруднения подбора слов и микроочаговая неврологическая сиптоматика, нарушения психики проявляются в виде депрессии, раздражительности или паранойи. По данным выполнения нейропсихологических тестов, отмечается снижение вербальной и зрительной памяти. Данные расстройства, а также нарушение сна в значительной степени снижают качество жизни больных и могут приводить к стойкой утрате трудоспособности. Нарушения памяти могут быть вторичными по отношению к депрессии или хроническим болям у больных ЛБ [37]. Часто клинические симптомы энцефалопатии не сопровождаются воспалительными изменениями в СМЖ. При МРТ выявляются многоочаговые изменения белого вещества головного мозга.

По нашим данным [19], признаки энцефалопатии на поздних стадиях ЛБ выявлены у 69,1% больных. У всех отмечались когнитивные нарушения, из них у 24,1% больных они носили легкий характер, у 48,3% — умеренный и у 27,6% — выраженный. У 86% пациентов когнитивные нарушения сочетались с вестибулоатактическим синдромом и пирамидной недостаточностью, у 65,5% выявлен астенический синдром и у 92,8% — депрессия различной степени выраженности. Механизм развития энцефалопатии окончательно не выяснен. До сих пор не ясно, является ли она следствием инфекции и воздействия экзотоксина, синтезируемого боррелией, либо связана с дисфункцией центральной нервной системы вследствие перенесенной ранее инфекции. По-видимому, имеют место различные механизмы, так как в ряде случаев данные проявления регрессируют на фоне антибактериальной терапии, а у части больных сохраняются или появляются уже после проведенного лечения.

Описаны такие поражения НС при нейроборрелиозе, как менингоэнцефаломиелополирадикулоневропатия, мозжечковые расстройства, поперечный миелит, экстрапирамидные нарушения. Интересен случай атипичного нейроборрелиоза с основной жалобой на возрастающее вздутие живота в результате денервации нижних грудных и прямых брюшных мышц. Описаны случаи двустороннего поражения зрительного нерва, ретробульбарный неврит, изолированная невропатия подъязычного нерва. У части больных встречаются симптомы раздражения вегетативных ганглиев и широкий спектр вегетативных реакций [25, 33, 36, 45].

Поражение других органов и систем при ЛБ

На поздних стадиях ЛБ характерны признаки диссеминации инфекции с поражением различных органов и систем [1, 9, 15, 44, 45]. Кожным маркером генерализованной диссеминации ЛБ являются вторичные эритемы. Патогномоничным признаком диссеминированной формы заболевания является лимфоцитома кожи. Более позднее кожное проявление ЛБ — хронический атрофический акродерматит. Кроме того, на поздних стадиях заболевания выявляются различные неспецифические кожные проявления: эритематозные высыпания, кожный васкулит, ливедо.

Поражение сердца развивается у 1—10% больных с диссеминированным ЛБ. Лайм-кардит может проявляться клиническими и ЭКГ-признаками миоили перикардита, умеренной сердечной недостаточностью, но наиболее характерны блокады проводящих путей, из которых

чаще встречается атриовентрикулярная блокада. Нарушение ритма при болезни Лайма отмечается в 20—25% случаев. Регистрируются приступы суправентрикулярной и желудочковой аритмии, экстрасистолия, эпизоды мерцательной аритмии.

Одним из наиболее распространенных проявлений суставного синдрома при ЛБ являются артралгии, которые наблюдаются в 27—35% случаев. В остром периоде они часто бывают локальными к месту присасывания клеща. Поражение мышц в виде миалгий встречается у 11—55% больных ЛБ. Нередко они сочетаются с поражением периферической НС, проявляются миозитом. Типичным проявлением суставного синдрома при ЛБ является Лайм-артрит, который может возникать уже в остром периоде болезни. Наиболее характерен моноили олигоартрит с вовлечением крупных суставов, чаще коленных. Менее типично поражение мелких суставов кистей и стоп. Характерными симптомами, сопутствующими Лайм-артриту, являются разнообразные проявления поражения периартикулярных тканей (тендиниты, тендовагиниты, бурситы, энтезопатии, таллалгии и оссалгии), киста Беккера.

При поражении глаз у 10—15% больных встречается конъюнктивит, который обычно сопровождает лихорадку ранней стадии. Описаны также периорбитальный отек, увеит, кератит, эписклерит, ирит, хориоретинит, панофтальмит. У больных с хроническим ЛБ иногда может развиться прогрессирующий кератит с фокальной инфильтрацией роговой оболочки.

У 15—19% больных наблюдаются симптомы поражения печени. Чаще всего диагноз выставляется только на основании изменений функциональных проб печени — повышении уровня трансаминаз или появлении прямого билирубина. У 5% больных описано поражение почек в виде гематурии и протеинурии, выявляемых при микроскопии осадка мочи.

Диагностика

Диагностика ЛБ основывается на эпидемиологических признаках, клинической картине и подтверждается прямыми или косвенными лабораторными методами определения инфицированности B.burgdorferi [15, 16, 28, 36, 45]. Тесты для выявления антигенов боррелий пока не нашли широкого применения в диагностической практике. ПЦР для исследования СМЖ больных нейроборрелиозом превосходит по чувствительности культуральный, но уступает серологическому тестированию. Чувствительность ПЦР-диагностики при раннем ЛБ составляет 25— 30%, а при хроническом — 10%. Главный недостаток ПЦР

— большое количество ложноотрицательных результатов. Серологические методы основаны на определении специфического иммунного ответа на антигены B.burgdorferi. Для диагностики заболевания наиболее часто используются реакция непрямой иммунофлюоресценции (НРИФ), иммуноферментный анализ (ИФА), а также иммунноблот (Western-blot).

В США и Европе в течение последнего десятилетия широко используется двухшаговый метод серодиагностики. Основным скрининг-тестом в этой схеме является ИФА. Исследуемые образцы с положительными или сомнительными результатами в ИФА обязательно дополнительно тестируют методом иммунного блотинга. К сожалению, такой двухшаговый подход к серодиагностике боррелиоза мало применяется в нашей стране.

94

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 2, 2010

ЦНС ПРИ ЛАЙМ-БОРРЕЛИОЗЕ

Остается открытым вопрос о частоте выявляемости антител к B.burgdorferi в СМЖ у больных ЛБ с признаками поражения НС. Появление B.burgdorferi в СМЖ является стимулом к интратекальному иммунному ответу, обычно

— со 2-й недели неврологических проявлений, что, по мнению большинства исследователей [33, 36], является одним из основных диагностических критериев нейроборрелиоза. Антитела в ликворе выявляются у 60—100% больных нейроборрелиозом [22, 25, 33], причем имеется корреляция между плеоцитозом и уровнем антител к B. burgdorferi в СМЖ.

Сдругой стороны, интратекальный синтез антител без других признаков воспаления в СМЖ не обязательно свидетельствует об активной инфекции; он также наблюдается у клинически здоровых индивидов и может быть проявлением как латентной инфекции, так и предыдущей экспозиции B.burgdorferi в ЦНС [20]. По данным K. Hansen (1994) [33], интратекальный синтез IgM антител чаще всего снижается и прекращается к 6—12-му месяцу заболевания и обычно не определяется при хронизации инфекции, в то время как IgG антитела наблюдаются на всех стадиях нейроборрелиоза. Причем IgG антитела к B.burgdorferi могут выявляться в течение нескольких лет после проведенной антибактериальной терапии и отсутствии признаков активной инфекции [36, 47].

Существует точка зрения, что отсутствие плеоцитоза

иинтратекального синтеза антител к B.burgdorferi не исключает нейроборрелиоз даже в отдаленные сроки заболевания. Это более характерно для американских пациентов, у которых интратекальный синтез антител к B.burgdorferi непостоянен [37, 45]. Неоднократно отмечалось, что не все синдромы поражения ПНС при ЛБ сопровождаются изменениями в СМЖ [32, 41]. Наш клинический опыт [2, 4] также свидетельствует о возможности отсутствия плеоцитоза и антител к боррелии в СМЖ при хронических формах ЛБ; плеоцитоз если и выявляется, то обычно низкий (6—20 клеток), антитела к боррелии также обнаруживаются в низком титре или отсутствуют. Такая ситуация выглядит вполне логично, учитывая, что, как правило, хронические формы ЛБ развиваются в условиях иммунного дефицита пациентов и/или слабой иммуногенности определенных геновидов боррелий.

Сцелью выявления ранней инвазии B.burgdorferi в ЦНС проводилось исследование СМЖ у больных с острым диссеминированным ЛБ при отсутствии или незначительных клинических проявлениях поражения ЦНС (голов-

ная боль, менингизм). У 2/3 больных методом полимеразной цепной реакции в СМЖ была выявлена ДНК B.burgdorferi, что свидетельствовало о ранней диссеминации боррелии в СМЖ и потребовало назначения антибактериальных препаратов с учетом их проникновения через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) [38]. По данным других исследований [26, 37, 39], антитела к B.burgdorferi в большинстве случаев определялись при выраженных нарушениях со стороны НС (менингоэнцефалит, энцефало-

миелит и др.) и редко — при неспецифических симптомах ЛБ (головная боль, общая слабость, хроническая усталость и т.д.).

Лечение

Основное лечение ЛБ — антибактериальная терапия. В то же время возможно самопроизвольное излечение на любой стадии заболевания. При признаках диссеминации инфекции, в том числе с поражением НС, целесообразно назначать продолжительный курс антибиотиков до 21—30 дней. При тяжелых поражениях НС (менингит, энцефалит, энцефаломиелит и др.) требуется госпитализация в специализированные отделения. Лечение в таких случаях рекомендуется проводить в/в цефтриаксоном, полусинтетическими пенициллинами или высокими дозами в/в пенициллина (20—24 млн ЕД/сут) в течение 14—21 дня. Назначается симптоматическая терапия [6, 15, 37, 45]. На поздних стадиях выздоровление наступает медленно и в ряде случаев требуются более длительные (до 45 дней), а иногда и повторные курсы антибактериальной терапии.

При лечении поздних стадий ЛБ благоприятные результаты отмечаются лишь у 65—75% больных, что свидетельствует о недостаточной изученности вопросов терапии этого заболевания. Обсуждается необходимость комплексной терапии с подключением иммуномодуляторов (амиксин, деринат, циклоферон и др.), сосудистой, метаболической терапии [9, 15, 16], что подтверждают и наши клинические наблюдения [2].

Профилактика

Профилактика ЛБ заключается в индивидуальных средствах защиты при посещении природных очагов [9, 12, 15, 45]. Методы вакцинации и серотерапии окончательно не разработаны. В связи с тем что при ЛБ иммунитет не стерилен, возможны повторные случаи заболевания. Для превентивного лечения ЛБ в России применяются антибиотики различных групп: тетрациклины, пенициллины, макролиды, которые являются эффективными и для лечения манифестных форм болезни. Одним из важных условий использования для экстренной профилактики антибиотиков является выявление боррелий в присосавшихся клещах и назначение лечения не позднее 5 дней с момента укуса клеща. Заболеваемость в группах пациентов, где применялась превентивная антибиотикотерапия,

всреднем составила 1,4%, тогда как в контрольной группе заболеваемость манифестными формами регистрировалась в разные годы от 18 до 22%.

При проведении антибиотикопрофилактики ЛБ необходимо учитывать возможность микстинфекции у лиц, отметивших присасывание клещей. При этом надо иметь

ввиду, что большинство антибактериальных препаратов обладает теми или иными иммуносупрессивными свойствами, которые могут быть косвенной причиной стимуляции репродукции вируса КЭ.

ЛИТЕРАТУРА

1. Ананьева Л.П. Особенности поздних и хронических проявлений ик- 2.

Баранова Н.С., Лесняк О.М., Образцова Р.Г. и др. Особенности пораже-

содовых клещевых боррелиозов в России. Научно-практическая кон-

ния периферической нервной системы при Лайм-боррелиозе в энде-

ференция «Клещевые боррелиозы»: Материалы. Ижевск 2002; 41—

мичном районе России. Тер арх 1997; 5: 20—25.

44.

 

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 2, 2010

95

ОБЗОРЫ

3.Баранова Н.С., Спирин Н.Н., Степанов И.О. и др. Клинико-иммуно- 24. Cimerman J., Maraspin V., Lotric S. et al. Concomitant infection with tick-

логическая характеристика больных рассеянным склерозом и наличием антител к B.burgdorferi. Нейроиммунология 2007; 5: 3—4: 13—18.

4.Баранова Н.С., Спирин Н.Н., Дружинина Т.А. и др. Клиникоэпидемиологическая характеристика поражения нервной системы на поздних стадиях Лайм-боррелиоза. Российская научная конференция 17—18 апреля 2008 г. Приложение Вестника Российской военномедицинской академии. Ст-Петербург 2008; 2: 22: 607—608.

5.Беляева И.А., Антонова О.М., Анин А.Н. и др. Резистентность гематоэнцефалического барьера при клещевой нейроинфекции (Болезнь Лайма, клещевой энцефалит). Тер арх 1995; 6: 25—28.

6.Бондаренко А.Л., Тихомолова Е.Г., Аббасова С.В. и др. Клиникоиммунологические особенности иксодовых клещевых боррелиозов при диссеминированном и хроническом течении. Научнопрактическая конференция «Клещевые боррелиозы»: Материалы. Ижевск 2002; 78.

7.Вельгин С.О., Протас И.И., Понамарев В.В. и др. Клинический полиморфизм нейроборрелиоза в поздней стадии заболевания. Журн неврол и психиат 2006; 3: 48—51.

8.Вирич И.Е., Деконенко Е.П., Куприянова Л.В. и др. Характер поражения периферической нервной системы при Лайм-боррелиозе. Журн неврол и психиат 1997; 12: 68—69.

9.Воробьева Н.Н. Клиника, лечение и профилактика клещевых иксодовых боррелиозов. Пермь: Б.И. 1998; 132.

10.Деконенко Е.П., Уманский К.Г., Вирич И.Е. Основные синдромы неврологических нарушений при Лайм-боррелиозе. Тер арх 1995; 1: 52—56.

11.Коренберг Э.И. Болезнь Лайма. Мед паразитол 1993; 1: 48—51.

12.Коренберг Э.И. Иксодовые клещевые боррелиозы: основные итоги изучения и профилактики в России. Научно-практическая конференция «Клещевые боррелиозы»: Материалы. Ижевск 2002; 165—174.

13.Кравчук Л.Н., Булава Н.В. Периферический нейромоторный аппарат у больных клещевым нейроборрелиозом (болезнью Лайма). Неврол и психиат 1993; 4: 14—18.

borne encephalitis virus and Borrelia urgdorferi in patients with acute meningitis or meningoencephalitis. Proc. VI Intern. Conf on Lyme Borreliosis. Ed.: R. Cevenini,V. Sambri, M. La Placa. Bologna, Italy 1994; 152—155.

25.Creange A. Clinical manifestations and epidemiological aspects leading to a diagnosis of Lyme borreliosis: neurological and psychiatric manifestations in the course of Lyme borreliosis. Med Mal Infect 2007.

26.Coyle P.K., Deng Z., Schutzer S.E. Detection of Borrelia burgdorferi antigens in cerebrospinal fluid. Neurology 1993; 43: 1093—1097.

27.Duffy J. Lyme disease. Ann Allergy 1990; 65: 1: 1—13.

28.Duray P.H., Steere A.C. Clinical pathologic correlations of Lyme disease by stage. Ann NY Acad Sci 1988; 538: 65—79.

29.Finkel M.F. The progressive paralytic disorders associated with Lyme disease. Seminars in Neurology 1994; 13: 3: 299—304.

30.Grusell M., Widhe M., Ekerfelt C. Increased expression of the Th1-inducing cytokines interleukin-12 and interleukin-18 in cerebrospinal fluid but not in sera from patients with Lyme neuroborreliosis. J Neuroimmunol 2002; 131: 1—2: 173—178.

31.Halperin J.J., Luft B.J., Volkman D.J., Dattwyler R.J. Lyme borreliosis. Peripheral nervous system manifestations. Brain 1990; 113: 4: 1207—1221.

32.Halperin J.J., Heyes M.P. Neuroactive kynurenines in Lyme borreliosis. Neurology 1992; 42: 1: 43—50.

33.Hansen K. Clinical and epidemiological features of Lyme neuroborreliosis in Denmark. Acta Neurol Scand 1994; 89: Suppl 151: 30—33.

34.Heller J., Holzer G., Schimrigk K. Immunological differentation between neuroborreliosis and multiple sclerosis. J Neurol 1990; 237: 8: 465—470.

35.Jacobsen M., Zhou D., Cepok S. et al. Clonal accumulation of activated CD8+ T cells in the central nervous system during the early phase of neuroborreliosis. J Infect Dis 2003; 187: 6: 963—973.

36.Kristoferitsch W. Neurologic manifestations in Lyme borreliosis. Clin Dermatol 1993; 11: 393—400.

37.Logigian E.L., Kaplan R.F., Steere A.C. Chronic neurologic manifestations of Lyme disease. N Engl J Med 1990: 323: 21: 1438—1444.

14.Кравчук Л.Н., Коренберг Э.И., Калинин М.И., Сысолятин В.А. Клини38. Luft B.J., Steinman C.R., Neimark H.C. Invasion of the central nervous sys-

ческие варианты Лайм-боррелиоза в Кемеровской области. Мед паразитол 1993; 1: 29—31.

15.Лесняк О.М. Лайм-боррелиоз. Екатеринбург 1999.

16.Лобзин Ю.В., Усков А.Н., Козлов С.С. Лайм-боррелиоз (Иксодовые клещевые боррелиозы). Ст-Петербург 2000;160.

17.Муравина Т.И. Клинический, нейрофизиологический и иммунологический анализ нейроборрелиоза: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М 2001.

18.Низовцева Л.А., Румянцева М.В., Баранова Н.С., Спирин Н.Н. Клиникоэпидемиологические аспекты поражения периферической нервной системы в отдаленные периоды Лайм-боррелиоза. Российская научная конференция 17—18 апреля 2008 г. Приложение Вестника Российской военно-медицинской академии. Ст-Петербург 2008; 2: 22: 609.

tem by Borrelia burgdorferi in acute disseminated infection. JAMA 1992;

267: 10: 1364—1367.

39.Mandell H., Steere A.C., Reinhardt B.N. et al. Lack of antibodies to Borrelia burgdorferi in patients with amiotrophic lateral sclerosis. N Engl J Med 1989; 32: 4: 255—256.

40.Mertens H.G., Martin R., Kohlhepp W. Clinical and neuroimmunological findings in chronic Borrelia burgdorferi radiculomyelitis (Lyme disease). J Neuroimmunol 1988; 20: 309—314.

41.Olson L.J., Okafor E.C., Clements J.P. Cardiac involvement in Lyme disease: manifestations and management. Mayo Clin Proc 1986; 61: 5: 745— 749.

42.Pachner A.R., Steere A.C. The triade of neurologic abnormalities of the Lyme disease: meningitis, cranial neuritis and radiculoneuritis. Neurol 1985; 35: 47—53.

19.Пахомова Ю.А., Баранова Н.С., Спирин Н.Н. Клинико-эпидеми- 43. Peter O., Bretz A.G., Zenhausern R. et al. Isolement de Borrelia burgdorferi

ологическая характеристика энцефалопатии на поздних стадиях Лайм-боррелиоза. Российская научная конференция 17—18 апреля 2008 г. Приложение Вестника Российской военно-медицинской академии. Ст-Петербург 2008; 2: 22: 608.

20.Ackermann R., Gollmer E., Kupper B. Progressive Borrelien-Enzephalomye- litis: Chronische Manifestation der Erythema Chronicum Migrans Kranheit am Nervensystem. Dtsch Med Wochenschr 1985; 110: 1039—1042.

21.Bigaignon G., Tomasi J.-P., Goubau P. et al. A clinical and sero-epidemiolog- ical study of 190 Belgian patients suffering from Lyme borreliosis. Acta Clin Belg 1989; 44: 3: 174—181.

22.Blanc F., Guy N., Couratier P. et al. Lyme Borreliosis EFNS. Eur J N 2008; 15: Suppl 3: 407.

23.Brogan G.X., Homan C.S., Viccellio P. The enlarging clinical spectrum of Lyme disease: Lyme cerebral vasculitis, a new disease entity. Ann Emerg Med 1990; 19: 5: 572—576.

du liquide cephalorachidien de trois enfants avec une atteinte neurologique. Schweiz Med Wochenschr 1993; 123: 1—2: 14—19.

44.Rahn D.W., Craft J. Lyme disease. Rheum Dis Clin North Am 1990; 16: 3: 601—615.

45.Steere A.C. Lyme Disease. N Engl J Med 1989; 31: 9: 586—597.

46.Yushchenko M., Weber F., Mader M. Matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) in human cerebrospinal fluid (CSF): elevated levels are primarily related to CSF cell count. J Neuroimmunol 2000; 110: 1—2: 244—251.

47.Wilske B., Preac-Mursic V., Fuchs R. et al. Immunodominant proteins of Borrelia burgdorferi: implications for improving serodiagnosis of Lyme borreliosis. In: New antibacterial strategies. Proc.Intern Symp. sponsored by GLAXO RESEARSH, Brocket Hall, Hertfordshire, 30 June-3 July, 1990. 1990; 47—63.

96

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 2, 2010

Соседние файлы в папке 2010