Журнал неврологии и психиатрии / 2010 / NEV_2010_02_097

Несмотря на огромное количество экспериментальных и клинических данных, накопленных в результате исследований шизофрении, а также сформулированных на их основе теорий, многие вопросы, относящиеся к этиологии и патогенезу этого заболевания, до сих пор остаются открытыми. Сделанные в прошлом столетии попытки внести ясность в молекулярные патомеханизмы шизофрении не увенчались успехом в силу гетерогенности данного заболевания с вовлечением в него патологических процессов на уровне нервной, иммунной, эндокринной и других систем организма [33, 37—39, 45, 58, 62].

Каждая из существующих теорий концентрируется на отдельных звеньях комплексной системы нарушений, однако это не позволяет в целом составить четкую картину относительно всей цепочки патогенетических нарушений

иих взаимосвязи. Так, согласно генетической теории, генетический компонент рассматривается как один из основных факторов риска развития заболевания [10, 49, 60]. Нейрохимическая теория шизофрении, подкрепленная психофармакологическими исследованиями, основана на наличии локальных нарушений на уровне одной или нескольких нейротрансмиттерных систем мозга, в частности дофамин-, глютамат- и серотонинергической систем [17, 19, 38, 39, 45]. Согласно теории воздействия окружающей среды, социальная и семейная нестабильность являются факторами, способствующими возникновению заболевания [18, 20, 40, 47]. Вирусная теория шизофрении предполагает, что ключевым фактором индукции этой патологии является пренатальная вирусная инфекция (ретровирусы, вирусы семейства герпеса) [9, 48, 55, 64]. С точки зрения иммунологической теории, основные механизмы генерации и развития шизофрении обусловлены дисфункцией иммунной системы, в частности развитием аутоиммунных процессов (как первичных, так

ивторичных) [45, 52, 56].

Из изложенного выше вытекает, что перечисленные гипотезы не отражают весь комплекс и взаимосвязь наблюдаемых при этом заболевании нарушений. Более адекватной в этом аспекте представляется теория о нарушении

развития мозга, выдвинутая D. Weinberger в 1987 г. [61]. Позже R. Murray и соавт. [46] сформулировали основные ее положения: 1) нарушения развития мозга возникают на ранней стадии его развития; 2) активное действие казуального агента, вызывающего дефект, длится короткий период времени; 3) поведенческие последствия нарушений нейронального развития проявляются не сразу, а через довольно длительный промежуток времени.

Особенно интенсивное развитие теория о нарушении развития мозга получила в последнее десятилетие. На основании данных современных исследований предполагается, что первичным патогенетическим звеном шизофрении является преили перинатальный дефект или поражение мозга, причиной которого может быть вирусная инфекция, передающаяся от матери (во II триместре беременности), неполноценное питание матери (в I триместре беременности); инфекции, приводящие к дисфункции иммунной системы; гипоксия; геморрагии как следствие механических повреждений мозга; особенности сезона рождения (холодные зимние месяцы); перинатальный стресс; генетические факторы и др. [2, 40, 48, 56]. В результате такого поражения мозга нарушаются такие основные механизмы развития мозговых структур, как миграция нейронов, образование нервной трубки, пролиферация и дифференцировка нейронов, развитие аксонов и дендритов, миелинизация аксонов, формирование нейрональной пластичности, синаптогенез [2, 29, 33, 37, 40, 51]. В дальнейшем, когда в основном уже завершается процесс формирования ЦНС, могут появиться первые клинические проявления шизофрении. Во многих случаях они появляются под влиянием неблагоприятных факторов окружающей среды. В центре представлений о роли нарушений развития мозга в патогенезе шизофрении находятся предположения о нарушении межклеточных контактов на уровне синаптических структур и нейрональной пластичности [2, 29, 37, 40].

Экспериментальные доказательства правомерности существования теории о нарушениях развития мозга рассматриваются далее.

Эпидемиологические данные. Во многих эпидемиологических исследованиях была отмечена связь между шизофренией и осложнениями беременности и родов [13, 27, 32, 43]. Основываясь на мета-аналитических обзорах популяционных исследований последних лет выделяют три группы соответствующих осложнений, ассоциированных с шизофренией: 1) осложнения беременности (кровотечение, диабет, резус-несовместимость, поздний токсикоз беременных); 2) аномальный эмбриональный рост и развитие (низкая масса тела, врожденные уродства, уменьшенная головная окружность) и 3) родовые осложнения (маточная атония, асфиксия плода, непредвиденное кесарево сечение). Кроме того, как было сказано выше, пренатальные и перинатальные инфекции также могут неблагоприятно воздействовать на развитие мозга, приводя к развитию шизофрении [9, 48, 55, 63]. Особенно подчеркивается роль пренатальной вирусной инфекции во II триместре беременности. Однако природа вируса, приводящего к таким последствиям, не определена. В качестве возможных кандидатов, в частности, рассматриваются вирус гриппа типа А [23], ретровирусы, вирусы кори, ветряной оспы, Коксаки В5, полиомиелита и дифтерии [21, 44, 50], семейства герпеса [11], гепатита В [55]. В отношении последних установлено, что дети матерей с повышенным уровнем антител к вирусу герпеса типа 2 характеризуются повышенным риском заболевания шизофренией [11].

Преклинические данные свидетельствуют о том, что у больных шизофренией до манифестации заболевания имеются такие поведенческие и неврологические отклонения, как нарушения внимания, координации движения, сенсорной интеграции, взаимоотношений с окружающими [12, 25].

Нейроморфологические исследования. Посмертные исследования мозга сфокусированы на цитоархитектонике мозговых структур, морфометрическом анализе нейронов, выявлении времени и природы нарушений их миграции, образовании нейрональных связей и других процессах развития мозга. В этом контексте опубликовано много работ, свидетельствующих о различных дефектах протекания соответствующих процессов при шизофрении. В частности, речь идет о дeзорганизации ориентации пирамидных нейронов, что интерпретируется как нарушение миграции нейронов. Последствия аномальной миграции нейронов было отмечено, в частности, при изучении цитоархитектоники префронтальной и энторинальной областей коры головного мозга и гиппокампа, а также в белом веществе префронтальной области [1]. Существуют также данные, свидетельствующие о нарушении кластеризации нейронов (изменение их количества в отдельных кластерах) в области энторинальной коры [2]. Изменения цитоархитектоники наблюдались и в других участках кортико-лимбической области головного мозга больных шизофренией [2, 16]. Такие исследования позволили констатировать аномалии в размерах, количестве и ориентации корковых и подкорковых нейронов, снижение занятой нейропилем площади в коре больших полушарий, дефекты формирования корковых слоев, атрофию дендритного дерева нейронов и дефицит синапсов [2, 33]. Кроме того, были выявлены изменения структуры самого нейропиля (межклеточные сплетения отростков нейронов) при отсутствии видимых повреждений соответствующих нейронов [57], которые могут отражать нарушения синаптических контактов.

Прижизненные исследования мозга больных шизофренией методом ядерно-магнитного резонанса также показали изменения корковых и подкорковых структур мозга. Так, при шизофрении по сравнению с нормой наблюдается уменьшение массы серого вещества коры головного мозга в целом, особенно в префронтальной, височной и париетальной областях [2].

Считают, что многие из перечисленных изменений в ЦНС у больных шизофренией происходят после нейрональной миграции (это, в частности, относится к нарушениям пространственного распределения нейронов в нейропиле дорсолатеральной префронтальной области коры головного мозга) [2].

Ряд работ, проведенных на посмертно взятой ткани мозга больных шизофренией, касался экспрессии белков, играющих важную роль в развитии мозга. Одним из таких белков является рилин, который вовлечен в процессы нейрональной миграции и созревания. В период эмбрионального развития рилин, синтезируемый и секретируемый клетками Кахаля—Ретциуса (рано образующимися нейронами, которые заселяют маргинальную зону коры мозга), включается в состав белков внеклеточного матрикса коры головного мозга, где участвует в процессах миграции нейронов, стимуляции развития дендритных шипиков и в регуляции синаптогенеза [2]. В зрелом мозгу рилин экспрессируется ГАМКергическими нейронами коры и гиппокампа, функция которых пока не установлена. У больных, страдающих шизофренией, наблюдается пониженное число рилин-позитивных клеток и низкая экспрессия мРНК и рилина в префронтальной коре, гиппокампе и мозжечке [22]. Семейство белков гена Wnt — еще один пример, связанный с нарушением нейронального развития на уровне экспрессии белка. Внеклеточно секретируемые белки семейства Wnt связываются с мембранными рецепторами, запуская комплексный сигнальный каскад, приводящий к подавлению активности киназы гликоген-синтазы 3β (GSK-3β). GSK-3β предотвращает деградацию β-катенина и повышает опосредованный им уровень транскрипции важных генов — регуляторов развития мозга. Wnt играет ключевую роль на многих этапах развития мозга, включая нейрогенез, развитие аксонов и синаптогенез. Исследования Wnt-опосредованного сигнального каскада при шизофрении выявили понижение β- и γ-катенинов в гиппокампе, увеличение количества Wnt-1 иммунореактивных нейронов в гиппокампе и понижение GSK-3β в префронтальной коре [3]. GSK-3 участвует также в каскаде сигнальной трансдукции аберрантного апоптоза при шизофрении [37]. В иммуноцитохимических исследованиях было установлено также снижение НАДФ-диафоразы — фермента, локализованного в нейронах коры.

Генетические данные свидетельствуют о наличии у больных шизофренией дефектных генов, продукты которых вовлечены в процессы развития мозга. Молекулярногенетические исследования последних лет выявили аллельные варианты генов, связанные с онтогенезом. В данную группу, в частности, входят DISC1, NRG1, DTNBP1, G72/DAOA и COMT [2, 19, 30, 42]. В таблице представлены сведения о хромосомной локализации и функциях этих генов. Рассмотрим каждый из них в отдельности.

NRG1 (Нейрегулин-1). Ген NRG1 находится на 8-й хромосоме. Ассоциация полиморфных аллелей этого гена с наследственной отягощенностью шизофренией была

впервые обнаружена H. Stefansson и соавт. [54] в исландской популяции и позднее на шотландской популяции. Составление генетической карты локуса 8р и гаплотипный ассоциативный анализ выявили основной гаплотип, характерный для шизофрении, состоящий из пяти единичных нуклеотидных полиморфизмов и двух сопутствующих маркеров на 5' конце гена [2]. Последующие исследования с вовлечением других популяций подтвердили взаимосвязь между NRG1 и наследственной предрасположенностью к шизофрении [41]. NRG1 выполняет в ЦНС разнообразные функции, в частности известно, что он участвует в процессах развития глиальных клеток, модуляции миграции нейронов, пролиферации и дифференциации нейроэпителиальных клеток, а также действует на уровне рецепторов N-метил-О-аспартата, регулируя глутаматергическую трансмиссию [2, 36].

DTNBР1 (Дисбиндин-1). DTNBP1 — это белок, состоящий из 352 аминокислот с молекулярной массой 40 кДа, в структуре которого выделяют двуспиральный домен (между 88 и 177 аминокислотными остатками), способный связывать дистробревин, откуда его второе название

— дистробревин-связывающий белок. Ген, кодирующий DTNBP1, находится на 6-й хромосоме [4]. Этот белок найден в нейрональных клетках разных участков мозга, в особенности им богаты пресинаптические участки гиппокампа, полосатого тела, черного вещества и некоторых других мозговых структур [2]. Существуют данные иммуногистохимических исследований, свидетельствующие о возможной роли DTNBP1 в синаптической пластичности и нейротрасмиссии в гиппокампе [57]. Определены гаплотипы гена DTNBP1, ассоциированные с наследственной предрасположенностью к шизофрении; было найдено 3—8 единичных нуклеотидных полиморфизмов у больных шизофренией в Ирландии, Англии, Уэльсе, Нидерландах, Германии, Израиле и Китае [2, 53].

DISC1 образуется в результате хромосомных перегруппировок, включая разрывы двух генов, один из которых расположен на 1-й, а другой — на 11-й хромосоме, их последующую транслокацию, в результате чего хромосомы обмениваются генами на участках разрыва и каждая из них включает на место разрыва участок, происходящий от другой. В случае обеих хромосом транслоцированный участок обозначается как ген DISC1. При исследовании шотландской родословной с положительной семейной историей шизофрении [6] показана ассоциация гена DISC1, a следовательно, описанной выше транслокации генов, с наследственной предрасположенностью к этому заболеванию. Последующие исследования с вовлечением других популяционных групп больных также подтвердили ассоциацию DISC1 с шизофренией [31]. Белок, кодируемый DISC1, локализован в различных участках нервной

клетки в комплексе с другими белками, включая DISC1ассоциированные белковые комплексы, найденные в центросомах, митохондриях, на постсинаптической мембране. Существуют данные, указывающие на возможную роль DISC1 в таких процессах развития мозга, как миграция нейронов, формирование нейритов и внутриклеточный транспорт [2, 19, 42].

Результаты ряда исследований указывают, что мутации в генах G72, DAOA и СОМТ также ассоциированы с наследственной отягощенностью шизофренией (см. таблицу), однако существующие в этом аспекте данные противоречивы [2, 19, 24].

Роль аберрантного апоптоза

Апоптоз (запрограммированная гибель клетки) — это сложный механизм гибели клетки, который активно функционирует при нормальном развитии мозга, а его нарушения играют существенную роль при развитии различных патологических процессов. Активация апоптоза в ЦНС приводит к ускоренной элиминации нейронов и клеток нейроглии. Как показывают исследования, некоторые триггеры апоптоза могут приводить к запуску локального «нелетального» — аберрантного апоптоза, приводящего к разрушению отдельных участков клетки без ее гибели. В рамках теории о нарушении развития мозга аберрантный апоптоз рассматривается как один из возможных патологических механизмов шизофрении [5, 14, 15, 29, 34].

Морфологически аберрантный апоптоз характеризуется сморщиванием клетки с образованием пузырчатых мембран, конденсацией хроматина, фрагментацией ДНК и тела клетки и фагоцитозом ее остатков [8]. Основной механизм апоптоза сфокусирован на регуляции активностей цистеинзависящих аспартат-регулируемых протеаз, известных как каспазы [26]. Каспазы-инициаторы (каспа- зы-8-10) стимулируют протеолитическую активацию каспаз-эффекторов (каспаза-6 и -7) и каспазы-3, ответственную за процесс апоптоза в ЦНС. Процесс активации включает постадийное отщепление пептидных фрагментов, в результате чего каспазы-эффекторы и каспаза-3 расщепляются на множество структурных фрагментов со специфическими функциями. Идентифицировано три основных механизма активации каспазы-3: митохондриальный (внутренний) путь, путь разрушения рецепторов (внешний) и воспалительный путь (опосредованный ка- спазой-1) [7]. В развитии апоптоза выделяют митохондриальный путь —запуск апоптоза путем связывания митохондриального цитохрома с с каспазой-3. Высвобождение цитохрома с регулирует семейство про- и антиапоптотических белков (Вс1-2). В качестве триггеров апоптоза могут выступать оксидативный стресс, провоспалительные

цитокины, система комплемента, некоторые токсины, митохондриальная дисфункция и аномальная внутриклеточная концентрация кальция [14, 15].

Существует несколько предположений о роли аберрантного апоптоза в рамках теории нарушения развития мозга при шизофрении. Одно из них связано с упоминавшимся выше синаптическим дефицитом в коре головного мозга [29]. Считают, что недостаточное развитие синаптических контактов может быть обусловлено запуском нелетального аберрантного апоптоза, приводящего к разрушению отдельных участков нейронов и соответственно синапсов без гибели клетки в целом. Основой для этого предположения являются экспериментальные данные, указывающие на повышенное соотношение Bax/Bcl-2 (50%), свидетельствующее о повышенной апоптотической активности, и пониженный (на 30%) уровень Bcl-2 в височной области коры головного мозга у больных ши-

зофренией по сравнению со здоровыми лицами [35]; пониженный уровень Bcl-2 указывает на возможное снижение Bcl-обусловленной нейропротекторной функции мозга, что может быть связано с нарушением нейротрофики в результате нейрональной атрофии и разрушения синапсов [29]. Согласно второму предположению, аберрантный апоптоз, приводя к формированию дефектных нервных клеток, приводит к изменению цитоархитектоники и нарушениям синаптической пластичности. В связи с этим в аспекте апоптоза получают новую интерпретацию факты, касающиеся роли таких факторов, как ишемия, гипоксия и появление провоспалительных цитокинов [59], которые, будучи ассоциированными с ранними (пре- и перинатальными) повреждениями ЦНС, считаются факторами риска развития шизофрении [27, 28]. Естественно, роль самого аберрантного апоптоза в патогенезе шизофрении еще нуждается в подтверждении.

ЛИТЕРАТУРА

1.Akbarian S., Kim J.J., Potkin S.G. et al. Maldistribution of interstitial neurons in prefrontal white matter of the brains of schizophrenic patients. Arch General Psychiat 1996; 53: 425—436.

2.Arnold S.E., Talbot K., Hahn C.G. Neurodevelopment, neuroplasticity, and new genes for schizophrenia. Prog Brain Res 2005; 147: 319—345.

3.Beasley C., Cotter D., Khan N. et al. Glycogen synthase kinase-3 beta immunoreactivity is reduced in the prefrontal cortex in schizophrenia. Neurosci Lett 2001; 302: 117—120.

4.Benson M.A., Newey S.E., Martin-Rendon E. et al. Dysbindin, a novel coiled-coil-containing protein that interacts with the dystrobrevins in muscle and brain. J Biol Chem 2001; 276: 24232—24241.

5.Berger G.E., Wood S., McGorry P.D. Incipient neurovulnerability and neuroprotection in early psychosis. Psychopharmacol Bull 2003; 37: 79— 101.

6.Blackwood D.H., Fordyce A., Walker M.T. et al. Schizophrenia and affective disorders — cosegregation with a translocation at chromosome 1q42 that directly disrupts brain-expressed genes: clinical and P300 findings in a family. Am J Hum Genet 2001; 69: 428—433.

7.Boatright K.M., Salvesen G.S. Mechanisms of caspase activation. Curr Opin Cell Biol 2003; 15: 725—731.

8.Bredesen D.E. Neural apoptosis. Ann Neurol 1995; 38: 839—851.

9.Brown A.S., Begg M.D., Gravenstein S. et al. Serologic evidence of prenatal influenza in the etiology of schizophrenia. Arch Gen Psychiat 2004; 61: 774—780.

10.Brzustowicz L.M., Hodgkinson K.A., Chow E.C. et al. Location of a major susceptibility locus for familial schizophrenia on chromosome 1q21—q22. Science 2000; 288: 678—82.

11.Buka S.L., Tsuang M.T., Torrey E.F. et al. Maternal infections and subsequent psychosis among offspring. Arch Gen Psychiat 2001; 58: 1032— 1037.

12.Cannon M., Jones P. Schizophrenia. J Neurol Neurosurg Psychiat 1996; 60: 604—613.

13.Cannon M., Jones P.B., Murray R.M. Obstetric complications and schizophrenia: historical and meta-analytic review. Am J Psychiat 2002; 159: 1080—1092.

14.Catts V.S., Catts S.V. Apoptosis and schizophrenia: is the tumour suppressor gene, p53, a candidate susceptibility gene? Schizophr Res 2000; 41: 405— 415.

15.Catts V.S., Catts S.V., McGrath J.J. et al. Apoptosis and schizophrenia: A pilot study based on dermal fibroblast cell lines. Schizophr Res 2006; 84: 20—28.

16.Chana G., Landau S., Beasley C. et al. Two-dimensional assessment of cytoarchitecture in the anterior cingulate cortex in major depressive disorder, bipolar disorder, and schizophrenia: evidence for decreased neuronal somal size and increased neuronal density. Biol Psychiat 2003; 53: 1086—1098.

17.Coyle J.T. The GABA-glutamate connection in schizophrenia: which is the proximate cause? Bioch Pharmacol 2004; 68: 1507—1514.

18.Davidson M., Reichenberg A., Rabinowitz J. et al. Behavioral and intellectual markers for schizophrenia in apparently healthy male adolescents. Am J Psychiat 1999; 156: 1328—1335.

19.Di Forti М., Lappin J.M., Murray R.M. Risk factors for schizophrenia —All roads lead to dopamine. Eur Neuropsychopharmacol 2007; 17: S101—S107.

20.Done D.J., Crow T.J., Johnstone E.C., Sacker A. Childhood antecedents of schizophrenia and affective illness: social adjustment at ages 7 and 11. Br Med J 1994; 309: 699—703.

21.Eagles J.M. Are poliviruses a cause of schizophrenia? Br J Psychiat 1992; 160: 598–600.

22.Eastwood S.L., Law A.J., Everall I.P., Harrison P.J. The axonal chemorepellant semaphorin 3A is increased in the cerebellum in schizophrenia and may contribute to its synaptic pathology. Mol Psychiat 2003; 8: 148—155.

23.Ebert T., Kotler M. Prenatal exposure to influenza and the risk of subsequent development of schizophrenia. IMAJ 2005; 7: 35—38.

24.Egan M.F., Goldberg T.E., Kolachana B.S. et al. Effect of COMT Val108/158 Met genotype on frontal lobe function and risk for schizophrenia. Proc Natl Acad Sci USA 2001; 98: 6917—6922.

25.Fish B., Marcus J., Hans S.L. et al. Infants at risk for schizophrenia: sequelae of a genetic neurointe-grative defect. A review and replication analysis of pandysmaturation in the Jerusalem Infant Development Study. Arch Gen Psychiat 1992; 49: 221—235.

26.Friedlander R.M. Apoptosis and caspases in neurodegenerative diseases. N Engl J Med 2003; 348: 1365—1375.

27.Geddes J.R., Lawrie S.M. Obstetric complications and schizophrenia: a meta-analysis. Br J Psychiat 1995; 167: 786—793.

28.Gilmore J.H., Jarskog L.F. Exposure to infection and brain development: cytokines in the pathogenesis of schizophrenia. Schizophr Res 1997; 24: 365—367.

29.Glantz L.A., Gilmore J.H., Lieberman J.A., Jarskog L.F. Apoptotic mechanisms and the synaptic pathology of schizophrenia. Schizophr Res 2006; 81: 47—63.

30.Harrison P.J., Weinberger D.R. Schizophrenia genes, gene expression, and neuropathology: on the matter of their convergence. Mol Psychiat 2005; 10: 40—68.

31.Hodgkinson C.A., Goldman D., Jaeger J. et al. Disrupted in schizophrenia 1 (DISC1): association with schizophrenia, schizoaffective disorder, and bipolar disorder. Am J Hum Genet 2004; 75: 862—872.

32.Hultman C.M., Ohman A., Cnattingius S. et al. Prenatal and neonatal risk factors for schizophrenia. Br J Psychiat 1997; 170: 128—133.

33.Innocenti G.M., Ansermet F., Parnas J. Schizophrenia, neurodevelopment and corpus callosum. Mol Psychiat 2003; 8: 261—274.

34.Jarskog L.F., Glantz L.A., Gilmore J.H., Lieberman J.A. Apoptotic mechanisms in the pathophysiology of schizophrenia. Progress in NeuroPsychopharmacology & Biological Psychiatry 2005; 29: 846—858.

35.Jarskog L.F., Selinger E.S., Lieberman J.A., Gilmore J.H. Apoptotic proteins in the temporal cortex in schizophrenia: high Bax/Bcl-2 ratio without caspase-3 activation. Am J Psychiat 2004; 161: 1: 109—115.

36.Konradi C., Heckers S. Molecular aspects of glutamate dysregulation: implications for schizophrenia and its treatment. Pharmacol Ther 2003; 97: 153—179.

37.Kozlovsky N., Belmaker R.H., Agam G. GSK-3 and the neurodevelopmental hypothesis of schizophrenia. Eur Neuropsychopharmacol 2002; 12: 13— 25.

38.Lang U.E., Puls I., Muller D.J. et al. Molecular Mechanisms of Schizophrenia. Cell Physiol Biochem 2007; 20: 687—702.

39.Lewis D.A., Gonzalez-Burgos G. Pathophysiologically based treatment interventions in schizophrenia. Nat Med 2006; 12: 1016—1022.

40.Lewis D.A., Levitt P. Schizophrenia as a disorder of neurodevelopment. Annu Rev Neurosci 2002; 25: 409—432.

41.Li D., Collier D.A., He L. Meta-analysis shows strong positive association of the neuregulin 1 (NRG1) gene with schizophrenia. Hum Mol Genet 2006;

15:1995—2002.

42.Mackie S., Millar J.K., Porteous D.J. Role of DISC1 in neural development and schizophrenia. Current Opinion in Neurobiology 2007; 17: 95—102.

43.McNeil T.F., Cantor-Graae E., Ismail B. Obstetric complications and congenital malformation in schizophrenia. Brain Res Rev 2000; 31: 166— 78.

44.Mednick S.A., Machon R.A., Huttunen M.O., Bonett D. Adult schizophrenia following prenatal exposure to an influenza epidemic. Arch Gen Psychiat 1988; 45: 189—192.

45.Müller N., Schwarz M.J. Schizophrenia as an inflammation-mediated dysbalanse of glutamatergic neurotransmission. Neurotoxicity Res 2006;

10:2: 131—148.

46.Murray R.M., O’Callaghan E., Castle D.J., Lewis S.W. A neurodevelopmental approach to the classification of schizophrenia. Schizophr Bull 1992; 18: 319—332.

47.Olin S.S., Mednick S.A. Risk factors of psychosis: identifying vulnerable populations premorbidly. Schizophr Bull 1996; 22: 223—240.

48.Pearce B.D. Schizophrenia and viral infection during neurodevelopment: a focus on mechanisms. Mol Psychiat 2001; 6: 634—646.

49.Pulver A.E. Search for schizophrenia susceptibility genes. Biol Psychiat 2000; 47: 221—230.

50.Rantakallio P., Jones P., Moring J., Von Wendt L. Association between central nervous system infections during childhood and adult onset schizophrenia and other psychoses: a 28-year follow-up. Int J Epidemiol 1997; 26: 837—843.

51.Rapoport J.L., Addington A.M., Frangou S., Ppsych M.C. The neurodevelopmental model of schizophrenia. Mol Psychiat 2005; 10: 434— 444.

52.Rothermundt M., Arolt V., Bayer T.A. Review of immunological and immunophatological findings in schizophrenia. Brain Behav Immun 2001; 15: 4: 319—339.

53.Schwab S.G., Knapp M., Mondabon S. et al. Support for association of schizophrenia with genetic variation in the 6p22.3 gene, dysbindin, in sibpair families with linkage and in an additional sample of triad families. Am J Hum Genet 2003; 72: 185—190.

54.Stefansson H., Thorgeirsson T.E., Gulcher J.R., Stefansson K. Neuregulin 1 in schizophrenia: out of Iceland. Mol Psychiat 2002; 8: 639—640.

55.Strous R.D., Shoenfeld Y. Revisiting old ghosts: Prenatal viral exposure and schizophrenia. IMAJ 2005; 7: 43—35.

56.Strous R.D., Shoenfeld Y. Schizophrenia, autoimmunity and immune system dysregulation: A comprehensive model updated and revisited. J Autoimmun 2006; 27: 71—80.

57.Talbot K., Arnold S.E. The parahippocampal region in schizophrenia. In: The Parahippocampal region, organization and role in cognitive functions. Oxford: Oxford University Press 2002; 295—318.

58.Terenius L. Schizophrenia: pathophysiological mechanisms — a synthesis. Brain Res Rev 2000; 31: 401—404.

59.Thompson C.B. Apoptosis in the pathogenesis and treatment of disease. Science 1995; 267: 1456—1462.

60.Waterworth D.M., Basset A.S., Brzustowitctz L.M. Recent advances in the genetics of schizophrenia. Cell Mol Life Sci 2002; 59: 331—348.

61.Weinberger D.R. Implications of normal brain development for the pathogenesis of schizophrenia. Arch Gen Psychiat 1987; 44: 660—669.

62.Wong A.C., Van Tol H.M. Schizophrenia: from phenomenology to neurobiology. Neuroscience and Biobehavioral Rev 2003; 27: 269—306.

63.Yolken R.H., Karlsson H., Yee F. et al. Endogenous retroviruses and schizophrenia. Brain Res Rev 2000; 31: 193—199.

64.Yolken R.H., Torrey E.F. Viruses, schizophrenia, and bipolar disorder. Clin Microbiol Rev 1995; 8: 131—145.