Журнал неврологии и психиатрии / 2010 / NEV_2010_03_042

Нарушения сна и бодрствования являются клинически значимыми недвигательными проявлениями болезни Паркинсона (БП). Однако эти расстройства более чем в половине случаев не диагностируются, что связано, в частности, с недооценкой степени их негативного влияния на качество жизни пациентов [39]. В результате этого пациенты не получают адекватной коррекции соответствующих проявлений заболевания.

Нарушения сна и бодрствования встречаются при БП в 1,5—3,5 раза чаще, чем в аналогичной возрастной популяции или при других хронических заболеваниях [19, 20,

40, 41]. Спектр данных расстройств при БП включает инсомнию, парасомнии и гиперсомнию. Патофизиологические механизмы нарушений сна и бодрствования при БП нуждаются в дальнейшем уточнении. Полагают, что первичными факторами, лежащими в основе этих расстройств, являются структурно-функциональные нарушения в системе нисходящих связей нейронов гипоталамуса с дофаминергическими нейронами вентральной покрышки, а также восходящих стволово-таламо-корковых проекций. Значимую роль в патофизиологии нарушений сна и бодрствования играют нарушения нейромедиатор-

ных систем (норадренергической, серотонинергической, ацетилхолинергической, глутаматергической) вследствие дегенерации ядер ствола мозга [17].

Наиболее значимое влияние на повседневную активность пациентов оказывает инсомния, встречающаяся у 60—98% пациентов с БП [18, 27]. В большинстве случаев она представлена нарушениями структуры и фрагментарностью сна (частыми пробуждениями). При этом значительно снижается общая продолжительность и эффективность сна [19, 40]. Помимо первичных факторов, к которым можно отнести возраст и нейродегенеративный процесс, обусловленный заболеванием, появлению инсомнии способствуют двигательные (гипокинезия, ригидность, тремор, дистония), сенсорные (боли/парестезии), эмоциональные, психотические нарушения при БП, никтурия [3, 5, 26, 31]. Изменения структуры сна также связаны с нарушениями дыхания во сне (апноэ), синдромом «беспокойных ног» (СБН) и периодическими движениями конечностей. Во время сна апноэ и СБН наблюдаются при БП примерно у 20% больных, что несколько превышает встречаемость этих расстройств в общей популяции [18].

Парасомнии при БП проявляются главным образом синдромом нарушения поведения во сне с быстрыми движениями глаз (СНПСБДГ), яркими сновидениями (ночными кошмарами), ночными галлюцинациями. СНПСБДГ характеризуется избыточной двигательной активностью вследствие отсутствия ее активного физиологического торможения. Данный синдром встречается у 30—58% пациентов с БП и рассматривается как возможный фактор риска прогрессирования когнитивных нарушений, присоединения зрительных галлюцинаций [42].

Гиперсомния при БП так же, как и инсомния, является гетерогенным синдромом с мультифакториальной патофизиологией. Основными ее проявлениями являются избыточная дневная сонливость и внезапные короткие периоды засыпания днем. Повышенная дневная сонливость встречается у 15—50%, внезапные засыпания — у 4—8% пациентов с БП. Частота сонливости превышает частоту данного расстройства в возрастной популяции примерно в 2 раза [13, 15]. У 40% больных БП с дневной сонливостью отмечается подобный нарколептическому синдрому фенотип с сокращением латентного времени засыпания (менее 5 мин) и начала сна со стадии быстрых движений глаз [13]. Частота возникновения дневной сонливости в целом возрастает по мере увеличения длительности БП. Пациенты с сонливостью отличаются большей степенью тяжести БП, когнитивных нарушений, вероятностью появления галлюцинаций [11, 22]. В отличие от возрастной популяции, прямой связи степени сонливости со степенью нарушений ночного сна при БП не прослеживается [11, 38]. Вопросы самостоятельности феномена приступообразных внезапных засыпаний или его связи с повышенной перманентной сонливостью являются предметом дискуссий. Ряд наблюдений [15] свидетельствует о возникновении большинства приступов засыпаний у пациентов с предшествующей гиперсомнией. В качестве фактора риска возникновения или усугубления имеющейся сонливости рассматривается прием дофаминергических препаратов — леводопы, агонистов дофаминовых рецепторов (АДР) [15, 32].

Вопросы терапии нарушений сна и бодрствования нуждаются в дальнейшей разработке. Прием средств со

снотворным эффектом в целом не показан вследствие хронического характера нарушений сна [4]. Влияние дофаминергической терапии на характеристики сна остается предметом дискуссий. Согласно экспериментальным данным, воздействие дофаминергических средств на структуру сна является дозозависимым. Отмечено увеличение длительности фаз медленного и быстрого сна и, вследствие этого, развитие сонливости при использовании низких доз и, наоборот, сокращение продолжительности сна при применении высоких дозировок препаратов [17]. Известно, что дофаминергические средства могут нарушать цикл сон-бодрствование. В клинической практике назначение леводопы или АДР в ряде случаев может являться причиной усиления инсомнии. На фоне приема препаратов леводопы отмечено, в частности, усугубление фрагментации сна. В то же время увеличение вечерней дозы леводопы, замена стандартной ее формы на пролонгированную, либо назначение АДР может способствовать улучшению качества сна благодаря коррекции симптомов БП [17].

Для разработки адекватной программы лечения инсомнии требуется анализ связи основных симптомов БП с нарушениями сна. Установлению такой связи, помимо сбора анамнеза и клинического осмотра, способствуют специализированные опросники.

Целью настоящего исследования являлись уточнение клинических особенностей нарушений сна и бодрствования при БП, влияния инсомнии и дневной сонливости на показатели качества жизни пациентов; оценка влияния терапии прамипексолом (мирапексом) на клинические характеристики сна.

Материал и методы

В исследование были включены 67 пациентов (27 мужчин и 40 женщин) с диагнозом БП без деменции. Их средний возраст составил 63,2±9,9 года, средняя длительность БП — 6,5±4,2 года, стадия — 2,6±0,6; средняя суточная доза леводопы — 520,8±271,0 мг.

40 пациентам (длительность БП — 7,57±4,57 года) дополнительно к препаратам леводопы и другим противопаркинсоническим средствам назначался прамипексол (мирапекс) в соответствии со стандартной схемой назначения до достижения оптимальной по эффективности и переносимости дозы. Средняя суточная доза препарата составила 2,64±0,6 мг. Клиническая оценка состояния больных проводилась до назначения прамипексола и через 2 мес его приема. Тяжесть двигательных нарушений оценивалась с помощью Унифицированной шкалы оценки БП (УШОБП), оценки стадии БП по Hoehn-Yahr. Нарушения сна и бодрствования измерялись с помощью шкалы оценки сна при БП (ШСБП) — Parkinson Disease Severity Scale (PDSS) [16], а также разработанного нами опросника для пациентов, направленного на уточнение субъективной оценки тяжести нарушений засыпания и поддержания сна, причин их возникновения [5]; шкалы оценки сонливости Эпворта (ШСЭ)— Epworth Sleepiness Scale (ESS) [25]. Методы оценки эмоциональных расстройств включали использование опросников оценки депрессии Бека и тревоги Спилбергера. Для анализа нарушений когнитивных функций использовалась шкала оценки когнитивных функций при БП (ШОБП-Ког) — SCales for Outcomes of Parkinsons disease-Cognition

(SCOPA-Cog) [29]. Качество жизни оценивалось с помощью опросника качества жизни при БП (КЖБП-39) — Parkinson's Disease Quality of life questionnaire (PDQ-39) [35].

Для установления статистически достоверных различий между подгруппами пациентов применялся непараметрический тест Крускала—Уоллиса. Если этот тест указывал на наличие достоверных различий (р<0,05), группы, принимавшие и не принимавшие прамипексол, сравнивались попарно с помощью непараметрического теста Манна—Уитни. Для анализа связи между показателями использовался коэффициент Спирмена. Достоверность динамики показателей шкал на фоне терапии оценивалась с использованием теста маргинальной гомогенности (Мarginal Homogeneity Test).

Результаты

По результатам опросника оценки сна все обследованные пациенты имели те или иные пре-, интраили постсомнические субъективные расстройства. Нарушения засыпания отмечали 63,5% пациентов, у 1/3 из них они наблюдались почти ежедневно. О ночных пробуждениях сообщали 85,7% больных, при этом 42,9% пациентов отмечали более 2 пробуждений за ночь. Ранние утренние пробуждения выявлены у 81% больных, 37,1% сообщали об их регулярном характере —появлении каждую или почти каждую ночь. Низкое качество ночного сна отмечали 60% пациентов. По данным ШСЭ, 41% обследованных пациентов сообщали о выраженной (>10 баллов) и 23% — об умеренной (6—10 баллов) сонливости.

В качестве наиболее распространенных причин нарушений засыпания пациенты отмечали боль и/или онемение в теле (40%), тревогу и двигательное «беспокойство» (35%), дрожание (30%) и чувство «мышечной скованности» (30%). Среди причин ночных пробуждений чаще назывались чувство «мышечной скованности» (44%) и позывы на мочеиспускание (43%). Как наиболее значимые причины ранних утренних пробуждений, указывались позывы на мочеиспускание (63%) и дрожание (30%).

Пациенты с низкой самооценкой качества сна отличались от больных, удовлетворенных его качеством, большей выраженностью затруднений засыпания, частотой ночных и ранних утренних пробуждений, а также наличием приступов дневной сонливости (p<0,05). У больных с нарушениями засыпания выявлена бóльшая тяжесть дистонии и депрессии, а у пациентов с частыми ночными пробуждениями — бóльшая выраженность никтурии (p<0,05). Пациенты с повышенной дневной сонливостью по ШСЭ достоверно отличались бóльшей длительностью БП (р<0,05).

Обнаружена статистически достоверная корреляционная связь между выраженностью нарушений засыпания и суммарной дозой леводопы, частотой ночных/ранних утренних пробуждений и длительностью БП. Связи дневной сонливости, оцененной по ШСЭ с нарушениями ночного сна, выявлено не было. В то же время наличие неожиданных засыпаний достоверно коррелировало с выраженностью затруднений засыпания, частотой ночных и ранних утренних пробуждений (p<0,05). Помимо этого отмечена статистически значимая корреляция внезапных засыпаний с возрастом начала заболевания и когнитивным статусом пациентов (суммарным показателем оценки когнитивных

функций, балльной оценкой регуляторных лобных функций) (p<0,05). Достоверной связи нарушений сна и дневной сонливости с двигательными нарушениями, связанными с БП, получено не было. Выявлена статистически значимая корреляция показателей нарушений сна, внезапных засыпаний с показателями качества жизни пациентов, оцененными по шкале PDQ-39 (p<0,05) [7].

На фоне проводимой терапии прамипексолом отмечено статистически значимое уменьшение тяжести двигательных нарушений при БП (по данным УШОБП, раздел 3 «Двигательные функции» — суммарного показателя, оценки брадикинезии, ригидности, тремора, для всех показателей динамика статистически достоверна, p<0,001). Получено достоверное улучшение показателей качества жизни (УШОБП, раздел 2 «Бытовые виды деятельности», суммарный балл PDQ-39, p<0,001). Отмечено статистически значимое улучшение показателей качества сна, уменьшение частоты нарушений засыпания и ночных пробуждений (PDSS, p<0,001). Выявлена тенденция к снижению частоты ранних утренних пробуждений, не достигшая, однако, степени статистической значимости (опросник оценки сна, p=0,06). Улучшению субъективной оценки сна, вероятно, способствовала статистически значимая динамика со стороны проявлений синдрома «беспокойных ног» и акатизии («необходимость вертеться, менять положение тела в постели»), сенсорных нарушений, никтурии, ночных и утренних дистонических спазмов, утреннего тремора (ШСБП, p<0,05) (см. рисунок). Кроме того, в результате терапии отмечено достоверное улучшение эмоционального состояния по динамике оценки депрессии (опросник Бека, p<0,05). Выявлена статистически значимая корреляция улучшения качества сна с положительной динамикой нарушений засыпания, проявлений синдрома «беспокойных ног» и акатизии, сенсорных нарушений (ШСБП, r=0,5, 0,6, 0,4 соответственно, p<0,05), а также динамикой гипокинезии (УШОБП, r=0,4, p<0,05). С уменьшением гипокинезии также достоверно коррелировали изменения показателей нарушений засыпания и ночных пробуждений (опросник оценки сна, r=0,5 и 0,4 соответственно, p<0,05), а с уменьшением тяжести ригидности — проявления сенсорных нарушений (ШСБП, r=0,5 соответственно, p<0,05). Следует отметить, что до-

Динамика основных показателей сна на фоне терапии прамипексолом (мирапексом).

На первом плане столбцы, отражающие показатель до лечения, на втором

— после терапии. По оси абсцисс: I — качество сна (РDSS1), II — нарушение засыпания (РDSS2), III — ночные пробуждения (РDSS3), IV — утренняя сонливость (РDSS4). По оси ординат — баллы. Представлены показатели, различающиеся достоверно, согласно тесту краевой маргинальности (p<0,05); большие значения показателей теста соответствуют меньшей степени тяжести симптомов.

стоверной корреляции динамики показателя депрессии с изменением показателя качества сна, а также нарушений его инициации и поддержания не выявлено, за исключением подпункта шкалы, оценивающего «чувство усталости или сонливости при утреннем пробуждении» (ШСБП, r=0,366, p<0,05).

Обсуждение

По данным проведенного исследования, 60% пациентов с БП не удовлетворены качеством ночного сна, что превышает распространенность его нарушений в общей популяции людей пожилого возраста (27—50%) [8, 19, 26, 35, 40, 41]. У большинства пациентов отмечались интрасомнические нарушения, а более чем у 60% больных — пресомнические нарушения и дневная сонливость. Таким образом, у всех обследуемых наблюдалось хотя бы одно из нарушений сна и бодрствования. Наши данные, свидетельствующие о высокой частоте ночных пробуждений, согласуются с результатами полисомнографических исследований о фрагментации и снижении эффективности ночного сна, как основных нарушениях сна у больных с БП [2, 9, 18]. В отличие от пожилых людей, у которых 2-е место по встречаемости после инсомнии занимают нарушения засыпания, у пациентов с БП несколько чаще отмечались ранние утренние пробуждения [8]. Наши данные о преобладании в структуре нарушений сна у пациентов с БП частых ночных и ранних утренних пробуждений созвучны результатам ряда других исследователей [40]. Наряду с этим вопросы связи БП с нарушениями засыпания, по данным литературы, достаточно дискуссионны [19, 27, 40, 41]. Согласно полученным результатам, нарушения засыпания являются также клинически значимой проблемой для пациентов с БП.

Ведущими факторами, нарушающими сон, по оценке пациентов и сравнительному анализу подгрупп пациентов с преобладанием отдельных расстройств, являются двигательные симптомы, а также сенсорные, эмоциональные нарушения у пациентов с БП, никтурия. Нарушения засыпания в большей степени были ассоциированы с симптомами паркинсонизма (гипокинезией/ригидностью, тремором), дистонией, сенсорными расстройствами, тревогой и депрессией. Таким образом, в ходе работы подтверждена зависимость нарушений сна у больных БП от выраженности двигательных, чувствительных симптомов, эмоциональных расстройств [23, 26]. Полученная связь нарушений засыпаний и депрессии подтверждает значимость последней в расстройствах сна [24]. Несмотря на то что классическим признаком депрессии являются ранние пробуждения, проведенное исследование свидетельствует о возможности развития и нарушений засыпания на фоне данного эмоционального расстройства. Сосуществование депрессии и инсомнии при БП может быть обусловлено общими нейротрансмиттерными нарушениями, лежащими в основе БП. Не исключено также и негативное воздействие неудовлетворительного ночного сна на психоэмоциональное состояние пациента [21]. Ночные пробуждения, по оценке пациентов, преимущественно связывались с никтурией и гипокинезией/ригидностью. Наличие никтурии явилось одной из основных отличительных особенностей пациентов с частыми ночными пробуждениями, что косвенно указывает на высокую степень значимости данного симптома в проявлении инсомнии.

Никтурия отмечается у 62% пациентов с БП лишь с незначительным преобладанием симптома у пациентовмужчин [29]. Наряду с гиперактивностью мочевого пузыря в качестве дополнительного фактора проявления никтурии рассматривается также и нарушение сна. Таким образом, диагностика никтурии при инсомнии не всегда позволяет определить характер и степень взаимовлияния этих расстройств.

На частоту утренних пробуждений, помимо никтурии, по самооценке пациентов, влиял тремор. Как известно, тремор покоя исчезает перед началом сна, во многих случаях перед исчезновением α-ритма на ЭЭГ [2]. Однако данный симптом возобновляется во время пробуждений, при смене стадий сна, в начале и конце сна с быстрыми движениями глаз. Следовательно, у пациентов с нарушениями сна и преимущественно дрожательной или смешанной формами БП требуется более тщательный подбор вечерней дозы дофаминергических средств для коррекции этого симптома.

Выявлена зависимость частоты ночных и ранних утренних пробуждений от длительности БП, что отчасти подтверждает данные о возрастании частоты нарушений сна по мере усиления длительности и степени тяжести БП [23, 26]. Однако достоверной связи нарушений сна со стадией заболевания мы не выявили. Возможным объяснением этого факта является сравнительно однородная выборка пациентов в проведенном исследовании с преобладанием пациентов со средней степенью тяжести заболевания — 2-й и 3-й стадиями по шкале Hoehn и Yahr. С другой стороны, отсутствие связи между проявлениями инсомнии и показателями двигательных расстройств БП (по шкале Hoehn и Yahr и УШОБП), может косвенно свидетельствовать о более значимой роли недофаминергических механизмов в формировании нарушений сна.

Выраженная дневная сонливость выявлена у 41% пациентов, что превышает распространенность сонливости в общей популяции и согласуется с данными клинических исследований о высокой частоте этого симптома при БП [11, 35, 40]. При этом связи дневной сонливости, оцененной по ШСЭ, с нарушениями ночного сна выявлено не было, что может свидетельствовать о нозологической самостоятельности гиперсомнии [11, 37]. В то же время неожиданные засыпания чаще развивались у пациентов с нарушениями сна и низкой оценкой его качества. Частота возникновения неожиданных дневных засыпаний коррелировала с более поздним началом БП и большей степенью когнитивных нарушений, а появление повышенной сонливости по ШСЭ — с увеличением длительности БП. Корреляция сонливости с длительностью БП, но отсутствие зависимости частоты и степени ее выраженности от стадии и тяжести двигательных симптомов БП, возможно, как и в случае инсомнии, свидетельствует о значимом вкладе недофаминергических расстройств в проявления гиперсомнии. Таким образом, наши результаты в целом согласуются с данными литературы [38—40] о связи сонливости с пожилым возрастом, прогрессированием БП, большей тяжестью когнитивных нарушений, а также о неоднозначной зависимости симптома от нарушений ночного сна.

Значимое негативное влияние нарушений сна и повышенной сонливости на показатели качества жизни пациентов с БП является основанием для разработки адекватных методов их коррекции [25]. В ходе проведенного

рекция у неврологических больных. Психиат и психофармакотер 2003;5:3:116—119.

5.Нодель М.Р. Нарушения сна при болезни Паркинсона. Болезнь Паркинсона и расстройства движений. Руководство для врачей. М 2008;277—278.

6.Нодель М.Р., Яхно Н.Н. Мирапекс (прамипексол) в лечении недвигательных нарушений при болезни Паркинсона. Журн неврол и психиат 2008;108:5:32—38.

7.Нодель М.Р., Русакова И.М., Яхно Н.Н. Клиническая оценка нарушений сна и бодрствования при болезни Паркинсона. Неврол журн 2010;2.

8.Ядгаров И.С., Аманова З.Н., Каримова А.М., Усманов Ш.У. Некоторые аспекты распространенности нарушений сна. Журн неврол и психиат 1994;3:65—67.

9.Яхно Н.Н. Неспецифические системы мозга при церебральных неврологических заболеваниях: Автореф. дис. …д-ра мед. наук. М 1981.

10Aranda B., Cramer P. Effects of apomorphine and l-dopa on the parkinsonian bladder. Neurol Urodyn 1993;12:203—209.

11.Arnulf I., Konofal E., Merino-Andreu M. et.al. Parkinson’s disease and sleepiness: an integral part of PD. Neurology 2002;58:7:1019—1024.

Dis 2002;17:775—781.

27.Larsen J.P. Sleep disorders in Parkinsons disease. Adv Neurol 2003;91:324— 329.

28.Marinus J., Visser M., Verwey N.A. et al. Assessment of cognition in Parkinson’s disease. Neurol 2003;61:1222—1228.

29.Martinez-Martine P., Schapira A.H.V., Stocchi F. et al. Prevalence of non motor symptoms in Parkinsons disease in an international setting: study using non-motor symptoms questionnaire in 545 patients. Mov Dis 2007;22:1623—1629.

30.Neckelmann D., Mykletun A., Dahl A.A. Chronic insomnia as a risk factor for developing anxiety and depression. Sleep 2007;30:7:873—880.

31.Nodel M., Yakhno N. Effects of dopamine agonist pramipexole on sleep disturbances in PD. Abstracts of the XVII WFN World Congress on Parkinson Disease and Related Disorders. Amsterdam (Netherlands) 2007;2:232:106.

32.Paus S., Brecht H.M., Köster J. et al. Sleep attacks, daytime sleepiness, and dopamine agonists in Parkinson‘s disease. Mov Disord 2003;18:6:659— 667.

33.Peto V., Jenkinson C., Fitzpatrick R. PDQ-39: A review of the development, validation and application of a Parkinson’s disease quality of life questionnaire and its associated measures. J Neurol 1998;245:Suppl 1:10—14.

controlled pramipexole against depression in Parkinsons disease. Abstracts of the Movement Disorders Societys Thirteenth International Congress of Parkinson’s disease and movement disorders. Neurology 2009;Suppl 1:291.

13.Baumann C., Ferini-Strambi L., Waldvogel D. et.al. Parkinsonism with excessive daytime sleepiness-a narcolepsy-like disorder? J Neurol 2005;252:2:139—145.

14.Blackett H., Walker R., Wood B. Urinary dysfunction in Parkinsons disease: a review. Park Relat Dis 2009;15:81—87.

15.Brodsky M.A., Godbold J., Roth T., Olanow C.W. Sleepiness in Parkinson’s disease: a controlled study. Mov Disord 2003;18:6:668—672.

16.Chaudhuri K.R., Pal S., DiMarco A. et.al. The Parkinson’s disease sleep scale: a new instrument for assessing sleep and nocturnal disability in Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiat 2002;73:6:629—635.

17.Chaudhuri K.R., Schapira A.H.V. Non-motor symptoms of Parkinsons disease: dopaminergic pathophysiology and treatment. Lancet Neurol 2009;8:464—474.

18.Comella C. Sleep disorders in Parkinsons disease: an overview. Mov Dis 2007;Suppl 17:22:367—373.

19.Factor S.A., McAlarney T., Sanchez-Ramos J.R., Wiener W.J. Sleep disorders and sleep effect in Parkinson’s disease. Movement Dis 1990;5:280—285.

20.Friedman J.H., Millman R.P. Sleep disturbances and Parkinson’s disease. CNS Spectr 2008;13:3:12—17.

21.Gillin J.C. Are sleep disturbances risk factors for anxiety, depressive and addictive disorders? Acta Psychiatr Scand 1998;39:3:Suppl:39—43.

22.Gjerstad M.D., Aarsland D., Larsen J.P. Development of daytime somnolence over time in Parkinson’s disease. Neurology 2002;58:10:1544—1546.

mal rotigotine in advanced Parkinson disease: a double blind, double dummy, randomized controlled trial. Lancet Neurol 2007;6:3:513—520.

35.Porter B., Macfarlane R., Walker R. The frequency and nature of sleep disorders in a community-based population of patients with Parkinson’s disease. Eur J Neurol 2008;15:1:50—55.

36.Rascol O., Negre-Pages L., Brefel-Courbon C. et al. Chronic pain and Parkinsons disease. In: Non-motor symptoms of Parkinsons disease.Eds. K.R. Chaudhuri et al. New York: Oxford University Press Inc 2009;287—295.

37.Rye D.B., Bliwise D.L., Dihenia B., Gurecki P. FAST TRACK: daytime sleepiness in Parkinson’s disease. J Sleep Res 2000;9:1:63—69.

38.Shpirer I., Miniovitz A., Klein C. et al. Excessive Daytime Sleepiness in Patients With Parkinson’s disease: A Polysomnography Study. Mov Dis 2006;21:9:1432—1438.

39.Shulman L.M., Taback R.L., Rabinstein A.A., Weiner W.J. Non-recognition of depression and other non-motor symptoms in Parkinson’s disease. Parkins Relat Disord 2002;8:3:193—197.

40.Tandberg E., Larsen J.P., Karlsen K. Excessive daytime sleepiness and sleep benefit in Parkinson‘s disease: a community-based study. Mov Disord 1999;14:6:922—927.

41.Van Hilten J.J., Weggman M., Velde E.A. Sleep, excessive daytime sleepiness and fatigue in Parkinsons disease. J Neurol Transm Park Dis Dement Sect 1993;5:235—244.

42.Vendette M., Gagnon J.F., Décary A. et al. REM sleep behavior disorder predicts cognitive impairment in Parkinson disease without dementia. Neurology 2007;69:19:1843—1849.