Журнал неврологии и психиатрии / 2008 / NEV_2008_12_18

Показатели сна имеют значительные индивидуальные различия. В среднем у взрослого человека ночной сон продолжается 7—8 ч, но некоторым людям для полного восстановления требуется только 4—5 ч или, напротив, 10—12 ч. В среднем мы проводим во сне около 1/3 нашей жизни, поэтому субъективное качество сна является одним из главных показателей индивидуального благополучия.

Нарушения сна представляют собой соматические проявления депрессии и относятся к наиболее распространенным симптомам депрессивных расстройств, в связи с чем включены в число диагностических критериев DSM-IV для большого депрессивного эпизода. Примерно 80% госпитализированных пациентов и 70% наблюдающихся амбулаторно пациентов с большой депрессией жалуются на затруднения засыпания, прерывистость сна, а также на ранние утренние пробуждения [17]. Другими частыми жалобами у больных депрессией являются указания на беспокойный сон и отсутствие чувства отдыха после пробуждения (при нормальной продолжительности сна) [32]. В некоторых случаях инсомния настолько выражена, что пациенты воспринимают депрессию как расстройство сна.

При депрессии имеет место увеличение фазы парадоксального сна (сон с быстрыми движениями глазных яблок, REM фаза) [4] и редукция фазы медленноволнового сна (SWS). Хотя подобные изменения не специфичны для аффективных расстройств, они представляют собой не просто эпифеномен аффективного расстройства, а являются одним из ключевых факторов его патогенеза и потому часто используются в качестве патофизиологических маркеров головного мозга для изучения регуляторных механизмов сна.

Большинство антидепрессантов способны корригировать сон, нормализуя его полисомнографические показатели. Однако некоторые из антидепрессантов могут вызывать нежелательные нарушения сна, в том числе инсомнию, сонливость в дневное время или седацию. Циркадные процессы также участвуют в консолидации сна, в связи с чем внимание к циркадной ритмичности может быть полезным в терапии депрессии.

В настоящем обзоре рассматриваются биология сна, связанные с депрессией нарушения сна, терапевтические эффекты антидепрессантов и их побочное действие на сон, а также создание новейших антидепрессантов, в частности препарат вальдоксан, которые корректируют нарушения сна и циркадные расстройства при депрессии.

Биология сна

Состояние сна характеризуется определенными фазами нейрональной активности, контролируемой сложными взаимодействиями гомеостатических и циркадных механизмов. У млекопитающих выделяют 2 типа сна: 1. REM сон, определяемый быстрой активностью на электроэнцефалограмме (ЭЭГ), быстрыми гори-

© Р.В. Лем, 2008

Zh Nevrol Psikhiatr Im SS Korsakova 2008;108:12:75—78

зонтальными движениями глазных яблок, выявляемыми при электроокулографии (ЭОГ), нестабильностью витальных показателей и гипотонией скелетной мускулатуры; 2. Остальной — NREM сон [12]. Существует определенная индивидуальная архитектура сна в течение ночи. Главные характеристики нормальной архитектуры включают генерализованное замедление ЭЭГ активности с переходом от сонливости к поверхностному сну (стадия 1), веретена сна и волновые K-комплексы, сопровождающие наступление более глубокого сна (стадия 2), и десинхронизированные медленные (дельта) волны SWS сна (стадии 3 и 4).

В среднем за ночь регистрируются пять циклов NREM и REM сна, каждый цикл примерно по 70—90 мин. Обычно сон постепенно углубляется от 1-й к 4-й стадии NREM сна. Периоды NREM сна занимают примерно 80% от общего времени сна. NREM сон достигает максимальной глубины во время SWS сна, которая наблюдается преимущественно в первой половине ночи. Затем начинаются эпизоды REM сна (рисунок), за которыми вновь следует постепенное углубление сна в течение 1—4 стадий NREM сна. Периоды REM сна отмечаются преимущественно во второй половине ночи и постепенно увеличиваются по продолжительности с каждым следующим циклом сна. Архитектура сна обнаруживает значительные индивидуальные вариации по показателям продолжительности каждой стадии сна, количества циклов и количества пробуждений.

Показатели электроэнцефалографии (ЭЭГ), электроокулографии (ЭОГ) и электромиографии (ЭМГ) на разных стадиях сна (А); и циклы сна в течение одной ночи: повторение циклов на протяжении ночи с увеличением длительности периодов парадоксального (REM) сна и сокращением продолжительности дельта сна (адаптировано из ThinkQuest) (Б).

ОБЗОР

Сон регулируется двумя противоположными процессами — гомеостатическим, который поддерживает сон, и циркадным, регулирующим пробуждение. Взаимодействие этих процессов способствует углублению сна. Усиливающий сон гомеостатический процесс, который включает совместные ингибиторные взаимодействия между системами сна и пробуждения, нарастает по мере увеличения продолжительности состояния бодрствования. Гомеостатический процесс является главным регулятором NREM сна и SWS сна.

Циркадные ритмы играют важную роль в контроле распорядка засыпания и пробуждения, а также в распределении REM сна. Циркадная система определяет распорядок сна и бодрствования [6, 7]. Центральный водитель ритма циркадной системы, т.е. первичный источник информации о ритмичности [24] для физиологических процессов, включая регуляцию сна и бодрствования, расположен в супрахиазматическом ядре (СХЯ) гипоталамуса. Световой сигнал из сетчатки синхронизирует водитель ритма с внешним циклом свет—темнота через прямой ретиногипоталамический тракт, ведущий из сетчатки в СХЯ; СХЯ также получает опосредованную не световую информацию (например, из ядер шва) [15]. Сложные нейрональные пути связывают СХЯ с эпифизом, в котором осуществляется секреция мелатонина, характеризующаяся циркадными колебаниями: секреция мелатонина начинается ранним вечером, достигает максимума в середине ночи и снижается до минимума или полностью прекращается в течение дня.

В циркадной системе млекопитающих мелатонин выполняет функцию химического переносчика информации из циркадного водителя ритма. Центральные мелатониновые рецепторы MT1 и MT2 сосредоточены преимущественно в СХЯ, в котором мелатонин действует по принципу обратной негативной связи. Передавая информацию о дне/ночи в эндогенный водитель ритма, мелатонин способствует регуляции ритмов множества функций организма. Например, повышение концентрации мелатонина ночью сопровождается снижением температуры тела [9].

Нарушения сна при депрессии

Нарушения сна при депрессии поддаются объективной регистрации с помощью полисомнографии, т.е. мониторинга активности головного мозга посредством записи ЭЭГ, регистрации движений глазных яблок — электроокулограммы и мышечной активности методом электромиографии во время сна.

У пациентов с депрессией выявляются различные нарушения полисомнографических показателей (табл. 1). В сравнении со здоровыми субъектами у больных депрессией отмечается снижение эффективности сна в связи с увеличением латентности засыпания, появление пробуждений после засыпания и ранних утренних пробуждений, а также снижение SWS сна, смещение REM сна в начало ночи (сокращение REM латентности) и увеличение REM плотности. Во время депрессии также наблюдается уменьшение дельта сна в первом цикле и увеличение дельта сна во втором цикле.

Хотя многие аномалии сна, зафиксированные у больных депрессией, также отмечаются и при других психических расстройствах, некоторые типы нарушений REM сна (сокращение REM латентности, повышение REM плотности и сокращение средней латентности движений глазных яблок во время REM сна) считаются более специфичными для аффективной патологии [35]. В

большинстве исследований обнаружена зависимость REM латентности от возраста с прогрессивным ее сокращением по мере увеличения возраста больных депрессией в сравнении с здоровыми субъектами. В свою очередь REM плотность не зависит от возраста и увеличивается у больных депрессией (в сравнении с здоровыми субъектами) любого возраста [25]. Таким образом, REM плотность является более надежным маркером депрессии.

В связи со сказанным возникает вопрос о том, как следует рассматривать нарушения сна: как клинические проявления или этиологический фактор депрессии. В некоторых исследованиях у пациентов с депрессивными эпизодами в анамнезе показано, что нарушения архитектуры сна стойко сохраняются в периодах ремиссии [30], в том числе и у пациентов в ремиссии после отмены антидепрессантов [26]. В разных исследованиях также показано, что изменения сна часто предшествуют как обострению [10], так и редукции клинической симптоматики [13].

Антидепрессанты и сон: терапевтический эффект и побочные эффекты действия

Объективные и субъективные показатели сна у больных депрессией обычно улучшаются в течение первых 3—4 нед эффективной терапии антидепрессантами. Большинство антидепрессантов влияет на физиологические параметры стадий сна и вызывает выраженные и специфичные для класса эффекты на полисомнографические показатели (табл. 2). Наиболее выраженными и однородными являются эффекты антидепрессантов на REM сон, как правило, противоположные изменениям REM сна при большой депрессии [34], тогда как эффекты на NREM сон, особенно на SWS сон, менее отчетливы.

Большинство антидепрессантов подавляет REM сон и повышает латентность начала REM сна, включая трициклические антидепрессанты [30] и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) [2, 31, 37]. Сниженная холинергическая активность и повышенная серотонинергическая активность являются двумя главными факторами эффекта подавления REM сна. Эффект уменьшения количества REM сна наиболее выражен в начале терапии и постепенно редуцируется по мере увеличения продолжительности приема препаратов, за исключением ингибиторов моноаминоксидазы, при использовании которых REM сон стойко подавляется в течение многих месяцев.

Отдельные антидепрессанты, включая тримипрамин [30], нефазодон [1, 27] и тразодон [16], не подавляют REM сон у больных депрессией. Более того, тразодон увеличивает суммарную продолжительность сна и усиливает SWS сон [16]. Некоторые антидепрессанты со свойствами антагонистов серотониновых (5-HT2C) рецепторов, такие как миансерин, миртазапин, нефазодон и тразодон, часто способствуют улучшению засыпания и непрерывности сна [36].

В типичных работах, касающихся терапии депрессии, субъективные эффекты антидепрессантов на сон обычно не подвергаются анализу. В таких исследованиях изменения сна при депрессии если и рассматриваются, то, в лучшем случае как вторичный показатель эффективности. Если же оценка субъективных эффектов на сон предусматривается, то обычно используются визуальные аналоговые шкалы (ВAШ) для измерения отдельных параметров сна и функционирования в дневное время. Иногда сообщаются результаты оценки по трем пунктам Шкалы депрессии Гамильтона, которые относятся к ранней, средней и поздней

инсомнии. Более подробные вопросники для самооценки сна пациентами редко используются в исследованиях антидепрессантов [28]. Наиболее широкое применение нашел «Вопросник для оценки сна Leeds» — LSEQ (Leeds Sleep Evaluation Questionnaire) [20], с помощью которого пациенты ретроспективно сравнивают свой сон на момент обследования с характеристиками сна до начала терапии. Вопросник LSEQ содержит 10 отдельных шкал ВAШ, сгруппированных по четырем факторам: засыпание, качество сна, пробуждение и поведение после пробуждения. LSEQ может назначаться повторно для серии измерений; надежность и консолидированность вопросника подтверждена в специальных исследованиях [21, 38].

Антидепрессанты влияют на засыпание и поддержание сна, но в определенной степени различаются по выраженности этих эффектов. Некоторые антидепрессанты, такие как кломипрамин и СИОЗС, особенно флуоксетин, нарушают сон в начале терапии, тогда как другие, например, амитриптилин и новейшие антагонисты 5-HT2 рецепторов улучшают сон. Однако эти эффекты антидепрессантов обычно кратковременны и не определяют существенных различий между препаратами через несколько недель терапии.

Многие антидепрессанты вызывают побочные эффекты с нарушениями сна. В клинике часто наблюдается усугубление инсомнии на фоне приема антидепрессантов. Инсомния типична для СИОЗС и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина, таких как венлафаксин. Предполагается, что изменения в архитектуре сна и инсомния при лечении этими антидепрессантами связаны со стимуляцией 5-HT2 рецепторов. Другие пациенты, получающие антидепрессанты, напротив, жалуются на чрезмерный сон, сонливость в дневное время или седацию. В свою очередь антидепрессанты со свойствами антагонистов 5-HT2 рецепторов улучшают непрерывность сна (см. табл. 2) и, следовательно, могут быть полезны для терапии больных депрессией с выраженной инсомнией. Однако некоторые препараты со свойствами 5-HT2 антагонистов (например, миртазапин) также вызывают антигистаминные эффекты, определяющие нежелательную седацию в дневное время.

Для пациентов с особенно выраженной инсомнией или при необходимости повышения приверженности пациентов к терапии оптимальным представляется эффективный и безопасный антидепрессант, который способен улучшать сон еще до улучшения настроения. Доступные сегодня антидепрессанты недостаточно эффективны в отношении расстройств сна при купирующей терапии, а многие из них даже ухудшают сон в начале лечения. Следовательно, сохраняется потребность в новых антидепрессантах, которые могли бы эффективно воздействовать на симптомы депрессии и одновременно улучшать сон, не вызывая седативных эффектов. Применение антидепрессантов с такими свойствами позволит избежать сопутствующей фармакотерапии, например, назначения гипнотиков.

Новый подход к созданию антидепрессантов

Вальдоксан (агомелатин) — агонист рецепторов мелатонина MT1 и MT2 и антагонист 5-HT2С рецепторов, открывает принципиально новый подход к терапии депрессии. Эффективность вальдоксана показана не только на экспериментальных моделях у грызунов [5, 8, 19, 23], но и в клинических исследованиях пациентов с большим депрессивным расстройством [14, 18]. Наряду с антагонизмом к 5-HT2С рецепторам, свойственным нескольким другим антидепрессантам, главной инновацией вальдоксана является благоприятное воздействие на циркадную систему [3, 23, 33].

В клинических исследованиях установлена эффективность вальдоксана при большой депрессии в дозе 25 мг в сутки [14, 18]. При сравнении вальдоксана (25—50 мг/сут) и венлафаксина (75— 150 мг/сут) у амбулаторных пациентов с депрессией установлено, что их действие по выраженности антидепрессивного эффекта сопоставимо, но вальдоксан значительно превосходит венлафаксин по выраженности и скорости улучшения таких показателей LSEQ, как «засыпание» и «качество сна», а также благоприятному влиянию на состояние бодрствования в дневное время уже на 1-й неделе терапии [11]. Недавно было выполнено полисомнографическое исследование для оценки эффектов 6-недельной терапии вальдоксаном 25 мг/сут на архитектуру сна у больных де-

прессией. Было установлено, что он улучшает качество и непрерывность сна, а также увеличивает продолжительность SWS сна, не оказывая влияния на REM сон [22].

Заключение

Нарушения сна тесно связаны с патогенезом и симптоматикой депрессии. Сегодня большинство антидепрессантов способно улучшать архитектуру сна у пациентов с депрессией, однако многие из этих препаратов вызывают побочные эффекты на сон,

ЛИТЕРАТУРА

1.Armitage R., Yonkers K., Cole D., Rush A.J. A multicenter, double-blind comparison of the effects of nefazodone and fluoxetine on sleep architecture and quality of sleep in depressed outpatients. J Clin Psychopharmacol 1997;

17:161—168.

2.Armitage R., Hoffmann R., Fitch T. et al. Temporal characteristics of delta activity during NREM sleep in depressed outpatients and healthy adults: group and sex effects. Sleep 2000; 23: 607—617.

3.Armstrong S.M., MacNulty O.M., Guardiola-Lemaitre B., Redman J.R.

Successful use of S20098 and melatonin in an animal model of delayed sleepphase syndrome (DSPS). Pharmacol Biochem Behav 1993; 46: 45—49.

4.Benca R.M., Obermeyer W.H., Thisted R.A., Gillin J.C. Sleep and psychiatric disorders. A meta-analysis. Arch Gen Psychiat 1992; 49: 651—668.

5.Bertaina-Anglade V., Mocaer E., Drieu-La-Rochelle С. Antidepressant-like action of agomelatine (S20098) in the learned helplesness test. Int J Neuropsychopharmacol 2002; 5: 1.

6.Borbely A.A. A two process model of sleep regulation. Hum Neurobiol 1982;

1:195—204.

7.Borbely A.A., Achermann P. Sleep homeostasis and models of sleep regulation. J Biol Rhythms 1999; 14: 557—568.

8.Bourin M., Mocaer E., Porsolt R. Antidepressant-like activity of S 20098 (agomelatine) in the forced swimming test in rodents: involvement of melatonin and serotonin receptors. J Psychiat Neurosci 2004; 29: 126—133.

9.Brown G.M. Melatonin in psychiatric and sleep disorders. Therapeutic implications. CNS Drugs 1995; 3: 209—226.

10.Cairns J., Waldron J., MacLean A.W., Knowles J.B. Sleep and depression: a case study of EEG sleep prior to relapse. Can J Psychiat 1980; 25: 259— 263.

11.Guilleminault С. Efficacy of agomelatine versus venlafaxine on subjective sleep of patients with major depressive disorder. Eur Neuropsychopharmacol 2005; 15: Suppl 3: S419.

12.Kryger M.H., Roth T., Dement W.C. et al. Principles and practice of sleep medicine. Philadelphia, Pennsylvania: WB Saunders 2000.

13.Kupfer D.J., Spiker D.G., Coble P.A. et al. Sleep and treatment prediction in endogenous depression. Am J Psychiat 1981; 138: 429—434.

14.Loo H., Hale A., D'haenen H. Determination of the dose of agomelatine, a

melatoninergic agonist and selective 5-HT2c antagonist, in the treatment of major depressive disorder: a placebo-controlled dose range study. Int Clin Psychopharmacol 2002; 17: 239—247.

15.Moore R.Y., Speh J.C. Serotonin innervation of the primate suprachiasmatic nucleus. Brain Res 2004; 1010: 169—173.

16.Mouret J., Lemoine P., Minuit M.P. et al. Effects of trazodone on the sleep of depressed subjects - a polygraphic study. Psychopharmacology (Berl) 1988; 95 Suppl: S37—S43.

17.Ohayon M.M., Shapiro C.M. Sleep disturbances and psychiatric disorders associated with posttraumatic stress disorder in the general population. Compr Psychiat 2000; 41: 469—478.

18.Olie J.-P., Emsley R. Confirmed clinical efficacy of agomelatine (25-50 mg) in major depression: two randomized double-blind, placebo-controlled studies. Eur Neuropscyhomarmacol 2005; 15: Suppl 3: S416.

19.Papp M., Gruca P., Boyer P.A., Mocaer E. Effect of agomelatine in the chronic mild stress model of depression in the rat. Neuropsychopharmacolоgу 2003; 28: 694—703.

20.Parrott A.C., Hindmarch I. Factor analysis of a sleep evaluation questionnaire. Psychol Med 1978; 8: 325—329.

включая инсомнию или наоборот сонливость в дневное время. Вальдоксан является одним из самых новых антидепрессантов, эффективных в терапии депрессии. За счет благоприятного влияния на сон и циркадную систему вальдоксан способствует быстрому улучшению сна у больных депрессией без резидуальных нарушений активности в дневное время, что определяет вальдоксан как инновационный антидепрессант для терапии больных депрессией.

21.Parrott A.C., Hindmarch I. The Leeds Sleep Evaluation Questionnaire in psychopharmacological investigations — a review. Psychopharmacology (Berl) 1980; 71: 173—179.

22.Quera Salva M.A., Vanier B., Chapotot F. et al. Effect of agomelatine on the sleep EEG in patients with major depressive disorder (MMD). Eur Neuropsychopharmacol 2005; 15: Suppl 3: S435.

23.Redman J.R., Guardiola-Lemaitre B., Brown M. et al. Dose dependent effects of S-20098, a melatonin agonist, on direction of re-entrainment of rat circadian activity rhythms. Psychopharmacology (Berl) 1995; 118: 385—390.

24.Richardson G., Tate В. Hormonal and pharmacological manipulation of the circadian clock: recent developments and future strategies. Sleep 2000; 23: Suppl 3J: S77—S85.

25.Riemann D., Hohagen F., Bahro M., Berger M. Sleep in depression: the influence of age, gender and diagnostic subtype on baseline sleep and the cholinergic REM induction test with RS 86. Eur Arch Psychiat Clin Neurosci 1994; 243: 279—290.

26.Rush A.J., Erman M.K., Giles D.E. et al. Polysomnographic findings in recently drug-free and clinically remitted depressed patients. Arch Gen Psychiat 1986; 43: 878—884.

27.Rush A.J., Armitage R., Gillin J.C. et al. Comparative effects of nefazodone and fluoxetine on sleep in outpatients with major depressive disorder. Biol Psychiat 1998; 44: 3—14.

28.Sateia M.J., Doghramji K., Hauri P.J., Morin C.M. Evaluation of chronic insomnia. An American Academy of Sleep Medicine review. Sleep 2000; 23: 243—308.

29.Schulz H., Trojan В. A comparison of eye movement density in normal subjects and in depressed patient before and after remission. Sleep Res 1979; 8: 49.

30.Sonntag A., Rothe B., Guldner J. et al. Trimipramine and imipramine exert different effects on the sleep EEG and on nocturnal hormone secretion during treatment of major depression. Depression 1996; 4: 1—13.

31.Trivedi M.H., Rush A.J., Armitage R. et al. Effects of fluoxetine on the polysomnogram in outpatients with major depression. Neuropsychopharmacology 1999; 20: 447—459.

32.Van Moffaert M.M. Sleep disorders and depression: the 'chicken and egg' situation. J Psychosom Res 1994; 38: Suppl 1: 9—13.

33.Van Reeth O., Olivares E., Zhang Y. et al. Comparative effects of a melatonin agonist on the circadian system in mice and Syrian hamsters. Brain Res 1997; 762: 185—194.

34.Vogel G.W., Buffenstein A., Minter K., Hennessey A. Drug effects on REM sleep and on endogenous depression. Neurosci Biobehav Rev 1990; 14: 49—63.

35.Wichniak A., Riemann D., Kiemen A. et al. Comparison between eye movement latency and REM sleep parameters in major depression. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2000; 250: 48—52.

36.Wilson S., Argyropoulos S. Antidepressants and sleep: a qualitative review of the literature. Drugs 2005; 65: 927—947.

37.Wilson S.J., Bell C., Coupland N.J., Nutt D.J. Sleep changes during longterm treatment of depression with fluvoxamine-a home-based study. Psychopharmacology (Berl) 2000; 149: 360—365.

38.Zisapel N., Laudon M. Subjective assessment of the effects of CNS-active drugs on sleep by the Leeds sleep evaluation questionnaire: a review. Hum Psychopharmacol 2003; 18: 1—20.