Добавил:
proza.ru http://www.proza.ru/avtor/lanaserova Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:
Скачиваний:
14
Добавлен:
15.09.2017
Размер:
294.12 Кб
Скачать

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНО-ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ВОПРОСЫ

Исследование полиморфных вариантов генов ангиотензинпревращающего фермента и аполипопротеина Е у больных с интракраниальными аневризмами

Е.Р. ЛЕБЕДЕВА, В.П. САКОВИЧ, Р.И. ХУСАИНОВА, И.А. КУТУЕВ, Р.Р. ВАЛИЕВ, Н.Н. ХУСНУТДИНОВА, Э.К. ХУСНУТДИНОВА

The role of angiotensin-converting enzyme and apolipoprotein E in the development of intracranial aneurysms

E.R. LEBEDEVA, V.P. SAKOVICH, R.I. KHUSAINOVA, I.A. KUTUEV, R.R. VALIEV, N.N. KHUSNUTDINOVA, E.K. KHUSNUTDINOVA

ГОУ ВПО Уральская государственная медицинская академия, МО Новая больница, Екатеринбург; Институт биохимии и генетики Уфимского научного центра Российской академии наук

Проведенный анализ Alu-инсерционного полиморфизма в гене ангиотензинпревращающего фермента и полиморфизма, обусловленного точковыми нуклеотидными заменами, приводящими к замещениям цистеина и аргинина в положениях 112 и 158 в полипептидной цепи белка аполипопротеина Е, у 166 больных с артериальными аневризмами головного мозга и у 192 здоровых индивидов русской этнической принадлежности из Уральского региона выявил закономерности распределения частот аллелей и генотипов исследуемых полиморфных вариантов генов. Обнаружено, что аневризмы сосудов головного мозга в сочетании с гипертензией ассоциированы у мужчин с генотипом *D*D гена АСЕ, у женщин — с аллелем ε2 и генотипом ε2/ε3 гена АРОЕ. Кроме того, выявлена ассоциация аллеля ε2 и генотипа ε2/ε3 с семейным анамнезом инсультов, кровоизлияний и аневризм у родственников первой степени родства больных с аневризмами. При этом риск снижен у мужчин, носителей генотипа*I*D гена АСЕ и аллеля ε4 ãåíà ÀÐÎÅ.

Ключевые слова: ген, генотип, аллель, аполипопротеин Е, ангиотензинпревращающий фермент, артериальная гипертензия, интракраниальные аневризмы.

The distribution of allele and genotype frequencies of the Alu-insertion polymorphism of the angiotensin-converting enzyme (ACE) gene and missence mutations leading to the substitution of arginine to cysteine in positions 112 and 158 of apolipoprotein E (APOE) has been studied in 166 patients with brain intracranial aneurysms and in 192 controls of Russian origin from Ural region. Brain vascular aneurysms with hypertension were associated with the D*D* ACE genotype in men and with the ε2 allele and the ε2/ε3 APOE genotype in women. The association was also observed between the ε2 allele and the ε2/ε3 APOE genotype and family history of stroke, hemorrhages and aneurysms in patients. Men with the I*D* ACE genotype and the ε4 APOE allele were at lower risk.

Key words: gene, genotype, allele, apolipoprotein E, angiotensin-converting enzyme, arterial hypertension, intracranial aneurysms.

Артериальные аневризмы сосудов головного мозга являются главной причиной спонтанных субарахноидальных кровоизлияний, приводящих к инвалидизации и гибели пациентов в трудоспособном возрасте [5]. Во всем мире проводится активный поиск генов-кандидатов развития аневризм сосудов головного мозга и выявление ассоциаций полиморфных вариантов ряда генов с аневризмами. Одним из направлений является исследование генов, участвующих в процессах регуляции сосудистого тонуса. Наиболее важными в этом плане являются гены ангио-

© Коллектив авторов, 2007

Zh Nevrol Psikhiatr Im SS Korsakova 2007;107:10:52—57

тензинпревращающего фермента (АПФ, или АСЕ, — angiotensin-convering enzyme) и белка аполипопротеина Е (АРОЕ), полиморфные варианты которых ассоциированы с артериальной гипертензией (АГ) [1—3, 10, 12, 13, 18, 19, 22], играющей важную роль в патогенезе аневризм и повышающей риск развития САК приблизительно в 2,5 раза [5].

Задачей настоящего исследования было выявление генетической предрасположенности к аневризмам сосудов головного мозга на основе изучения Alu- инсерционного полиморфизма в гене ангиотензинпревращающего фермента и полиморфизма, обусловленного точковыми нуклеотидными заменами, приводящими к замещениям цистеина и аргинина в положениях 112 и 158 полипептидной цепи белка аполипопротеина Е у больных и в контрольной группе здоровых индивидов.

52

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 10, 2007

Материал и методы

Материалом для исследования послужили образцы ДНК, выделенной из крови 166 больных с интракраниальными аневризмами (ИА) мозговых сосудов, оперированных в межобластном нейрохирургическом центре им. Д.Г. Шефера, и ДНК 192 практически здоровых лиц контроля, принадлежащих к русской этнической группе (табл. 1). Данное исследование было одобрено заседанием этического комитета Уральской государственной медицинской академии (от 24.05.04).

Выделение ДНК из цельной крови проводилось методом последовательной фенольно-хлороформной экстракции [9]. Генотипирование образцов проводили методом полимеразной цепной реакции синтеза ДНК на амплификаторе Терцик производства компании «ДНК-технология» с использованием ДНКполимеразы Thermus aquaticus производства фирмы «Силекс» и праймеров, описанных ранее [15, 23]. Продукты амплификации локуса АроЕ подвергали ферментативному гидролизу с использованием рестриктазы Hinf6I: к 20 мкл амплификата добавляли 5 ед. активности рестриктазы и инкубировали при 37°С в течение 10 ч.

Статистическую обработку результатов проводили с использованием пакета программ Statistica (ver. 6.0) [20]. При попарном сравнении частот аллелей и генотипов в группах больных и контроля применялся критерий χ2 для таблиц сопряженности 2½2, а также критерий χ2 с поправкой Йейтса когда число наблюдений хотя бы в одном случае было менее 6. В случае наличия достоверных отличий в исследуемых выборках проводилась оценка показателя отношения шансов (ОШ), а также границ его 95% доверительного интервала (95% ДИ). Силу ассоциаций оценивали в значениях показателя ОШ, по формуле ОШ=(a½d)/ (b½c), где а — число лиц с наличием, b — с отсутствием данного генотипа среди больных; c и d — число лиц соответственно с наличием и отсутствием данного генотипа в контрольной группе.

Результаты

Исследование полиморфных вариантов гена АРОЕ

Результаты проведенного анализа показали нали- чие трех аллельных вариантов (ε2, ε3, ε4) и 6 геноти-

Таблица 1. Основные характеристики больных аневризмами и контроля при проведении генетических исследований

Характеристики

Больные

Kонтроль

ñ ÈÀ (n=166)

(n=192)

 

 

 

 

Возрастной диапазон, годы

14—73

18—59

Средний возраст, годы

43,5

38,4

Мужчины

83

107

Женщины

83

85

Наличие АГ

101

18

у женщин

61

5

у мужчин

40

13

 

 

 

ГЕНЕТИКА ИНТРАКРАНИАЛЬНЫХ АНЕВРИЗМ

пов (ε2/ε2, ε2/ε3, ε2/ε4, ε3/ε3, ε3/ε4 и ε4/ε4) исследуемого локуса гена АРОЕ. Сравнительный анализ распределения частот аллелей и генотипов АРОЕ гена между исследуемой общей выборкой больных и контрольной группой не выявил достоверных различий. По частоте в обеих группах преобладал аллель ε3 и генотип ε3/ε3 (табл. 2 и 3). При разделении выборок больных и контроля по полу выявлена тенденция к более высокой частоте аллеля ε2 у женщин с аневризмами по сравнению с соответствующей контрольной группой, однако различия не достигли достоверных различий (χ2=3,12; р=0,074). Группа женщин с аневризмами при наличии АГ достоверно отличается от контрольной группы более высокой частотой аллеля ε2 (χ=6,29; p=0,0121) и тенденцией к более высокой частоте генотипа ε2/ε3 (χ2=3,47; p=0,0625). Если рассматривать выборки женщин с семейными слу- чаями артериальной гипертензии (наличие АГ у коголибо из родственников первой степени родства), различия в частоте генотипа ε2/ε3 по сравнению с контрольной группой (без семейных случаев АГ) достигают статистически достоверных значений (χ2=4,58; р=0,032). У мужчин с аневризмами и артериальной гипертензией подобных закономерностей распределения частот аллелей и генотипов исследуемого локуса гена АРОЕ не обнаружено. При этом в группе мужчин с семейными случаями артериальной гипертензии аллель ε4 является протективным (χ2=8,23; p=0,0141; ОШ=0,201 (95% ДИ=0,069—0,591)). Полу- ченные результаты свидетельствуют о существовании половых различий в генетических факторах риска развития аневризм. При выделении из общей выборки больных с ИА тех, кто имел АГ у обоих родителей, также были получены достоверно значимые различия в частоте аллеля ε2 и генотипа ε2/ ε3 в сравнении с контролем без случаев АГ у обоих родителей (χ2=5,87; ð=0,025 è χ2=9,08; р=0,005 соответственно). Кроме того, была обнаружена ассоциация аллеля ε2

èгенотипа ε2/ε3 с наличием инсультов (как геморрагических, так и ишемических) у родственников пер-

вой степени родства (PIстР) больных с аневризмами (χ2=5,59; p=0,025 è χ2=7,13; p=0,01 соответственно). При выделении из этой выборки больных тех, у родственников которых было документальное подтвер-

ждение наличия внутричерепного кровоизлияния, была выявлена ассоциация аллеля ε2 и генотипа ε2/ ε3 с наличием кровоизлияний у PIстР (χ2=5,34; ð=0,025

èχ2=5,82; p=0,025 соответственно). Была также обнаружена aассоциация аллеля ε2 и генотипа ε2/ε3 с семейными случаями аневризм у РIстР (χ2=7,37; ð=0,01

èχ2=9,88; р=0,005 соответственно).

Исследование полиморфных вариантов гена ACE

Распределение частот аллелей и генотипов Aluинсерционного полиморфизма гена АСЕ у больных аневризмами артериальных сосудов головного мозга и в контрольной группе представлено в табл. 4. При исследовании общих выборок больных и контроля не обнаружено статистически значимых различий в распределении частот аллелей и генотипов исследуемого локуса. Частота аллеля *1 (0,536) и гетерозиготного генотипа *I*D (0,523) преобладала в обеих исследованных группах.

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 10, 2007

53

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНО-ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ВОПРОСЫ

Таблица 2. Распределение частот аллелей полиморфного варианта гена АРОЕ у больных с ИА и в контроле

 

 

 

 

Аллели АРОЕ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Характеристики больных

n

 

*2

 

*3

 

*4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n

p

n

p

n

p

 

 

 

 

 

 

 

 

Общая выборка больных

166

30

0,090

262

0,789

40

0,120

Общая выборка контроля

192

28

0,073

300

0,781

56

0,145

Женщины с аневризмами и АГ

61

18

0,148

92

0,754

12

0,098

Женщины контроля без АГ

80

10

0,063

126

0,788

24

0,150

Мужчины с аневризмами и АГ

40

5

0,063

68

0,850

7

0,088

Мужчины контроля без АГ

94

13

0,069

147

0,782

28

0,149

Больные с аневризмами и АГ при

81

17

0,105

132

0,815

13

0,080

наличии семейного анамнеза АГ

 

 

 

 

 

 

 

Kонтрольная группа без АГ при

106

14

0,066

166

0,783

32

0,151

отсутствии семейного анамнеза АГ

 

 

 

 

 

 

 

Мужчины с аневризмами и АГ при

31

5

0,081

52

0,839

5

0,081

наличии семейного анамнеза АГ

 

 

 

 

 

 

 

Мужчины контроля без АГ при

56

8

0,071

87

0,777

17

0,152

отсутствии семейного анамнеза АГ

 

 

 

 

 

 

 

Женщины с аневризмами и АГ при

50

12

0,12

80

0,8

8

0,08

наличии семейного анамнеза АГ

 

 

 

 

 

 

 

Женщины контроля без АГ при

49

5

0,051

78

0,796

15

0,153

отсутствии семейного анамнеза АГ

 

 

 

 

 

 

 

Больные с ИА и наличием АГ

30

9

0,15

47

0,783

4

0,066

у обоих родителей

 

 

 

 

 

 

 

Пациенты контроля без наличия АГ

179

22

 

282

 

54

 

у родителей

 

 

 

 

 

 

 

Больные с ИА с семейным

48

14

0,146

72

0,75

10

0,104

анамнезом инсультов

 

 

 

 

 

 

 

Пациенты контроля без семейного

173

24

0,069

272

0,786

50

0,144

анамнеза инсультов

 

 

 

 

 

 

 

Больные с ИА с семейным

28

9

0,161

43

0,768

4

0,071

анамнезом кровоизлияний*

 

 

 

 

 

 

 

Больные с ИА с семейным

5

3

0,3

7

0,7

0

0

анамнезом аневризм*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Примечание. Здесь и в табл. 4: * — группа больных с ИА при наличии семейного анамнеза кровоизлияний сравнивали с пациентами группы контроля при отсутствии у них в семейном анамнезе любых инсультов, а группа больных с ИА при наличии в семейном анамнезе аневризм сравнивали с общей выборкой контроля, в котором семейные случаи аневризм отсутствовали у всех пациентов.

Для обнаружения закономерностей распределения

ли достоверных значений. Однако при разделении

частот аллелей и генотипов исследуемого полимор-

больных с гипертензией и соответствующего им кон-

физма выборки больных и контроля были разделены

троля по полу обнаружены достоверные различия в

на отдельные группы (cм. табл. 4). При этом не обна-

распределении частот генотипов у мужчин с артери-

ружено достоверных различий в распределении час-

альной гипертензией и контрольной группой. Гено-

тот аллелей по полу как между группами больных,

тип *I*D оказался протективным (OR=0,47, 95% СI

так и соответствующей контрольной группой. Часто-

(0,208—1,072; χ2 =3,86; p=0,049), генотип *D*D —

та артериальной гипертензии среди исследуемых боль-

рисковым (OR=2,36; 95% CI 0,869—6,426; χ2=3,57;

ных с аневризмами составила 60,8%. В этой группе

p=0,059).

больных частота генотипа *D*D оказалась выше, чем

Сравнение группы больных с ИА, имеющих в

в группе контроля, отобранного по критерию отсут-

семье родственников с АГ и инсультами, и контроль-

ствия у них гипертензии, составляя 0,257 и 0,183 со-

ной группы без семейных случаев АГ и инсультов, не

ответственно, демонстрируя тенденцию к увеличению

выявило различий в распределении частот аллелей и

частоты рискового генотипа, но различия не достиг-

генотипов исследуемого локуса.

54

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 10, 2007

ГЕНЕТИКА ИНТРАКРАНИАЛЬНЫХ АНЕВРИЗМ

Таблица 3. Распределение частот генотипов полиморфного варианта гена АРОЕ у больных с ИА и в контроле

 

 

 

 

 

 

 

Генотипы АРОЕ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Характеристики больных

n

 

*2*2

 

*2*3

 

*2*4

*3*3

 

*3*4

 

*4*4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n

ð

n

ð

n

ð

n

ð

n

ð

n

ð

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Общая выборка больных

166

1

0,006

25

0,151

3

0,018

102

0,614

33

0,199

2

0,012

Общая выборка контроля

192

1

0,005

24

0,125

2

0,010

117

0,609

42

0,218

6

0,031

Женщины с аневризмами

61

1

0,016

14

0,230

2

0,033

34

0,557

10

0,164

0

0,000

è ÀÃ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Женщины контроля без

80

0

0,000

9

0,113

1

0,013

48

0,600

21

0,263

1

0,013

ÀÃ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Мужчины с аневризмами

40

0

0,000

4

0,100

1

0,025

29

0,725

6

0,150

0

0,000

è ÀÃ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Мужчины контроля без

94

1

0,011

10

0,106

1

0,011

60

0,638

17

0,181

5

0,053

ÀÃ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Больные с аневризмами и

81

0

0,000

16

0,198

1

0,012

52

0,642

12

0,148

0

0,000

АГ при наличии

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

семейного анамнеза АГ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kонтроль без АГ при

106

1

0,009

10

0,094

2

0,019

66

0,623

24

0,226

3

0,028

отсутствии семейного

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

анамнеза АГ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Мужчины с аневризмами

31

0

0,000

4

0,129

1

0,032

22

0,710

4

0,129

0

0,000

и АГ при наличии

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

семейного анамнеза АГ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Мужчины контроля без

56

1

0,018

5

0,089

1

0,018

36

0,643

10

0,179

3

0,054

АГ при отсутствии

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

семейного анамнеза АГ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Женщины с аневризмами

50

0

0

12

0,24

0

0

30

0,6

8

0,16

0

0,000

и АГ при наличии

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

семейного анамнеза АГ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Женщины контроля без

49

0

0

4

0,082

1

0,02

30

0,612

14

0,286

0

0,000

АГ при отсутствии

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

семейного анамнеза АГ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Больные с ИА и

30

0

0

9

0,3

0

0

17

0,56

4

0,13

0

0

наличием АГ у обоих

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

родителей

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Пациенты контроля без

179

1

0,005

18

0,100

2

0,011

112

0,626

40

0,223

6

0,033

наличия АГ у родителей

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Больные с ИА с

48

0

0

13

0,271

1

0,021

25

0,521

9

0,187

0

0

семейным анамнезом

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

инсультов

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Пациенты контроля без

173

1

0,006

20

0,115

2

0,011

108

0,624

36

0,208

6

0,035

семейного анамнеза

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

инсультов

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Больные с ИА с

28

0

0

8

0,286

1

0,036

16

0,571

3

0,107

0

0

семейным анамнезом

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

кровоизлияний*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Больные с ИА с

5

0

0

3

0,6

0

0

2

0,4

0

0

0

0

семейным анамнезом

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

аневризм*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Обсуждение

3) у больных с ИА, родители которых имели АГ; 4)

 

у больных с аневризмами, родственники первой сте-

Ãåí ÀÐÎÅ

пени родства которых перенесли инсульты, кровоиз-

По данным проведенного нами исследования,

лияния и имели аневризмы. В литературе мы не встре-

тили других подобных исследований этого гена у боль-

выявлена высокая частота аллеля ε2 и генотипа ε2/ε3

ных с аневризмами, поэтому мы не можем сравнить

АРОЕ гена в следующих группах: 1) у женщин с ИА

наши результаты. Большинство проведенных иссле-

и АГ; 2) у женщин с ИА и семейным анамнезом АГ;

дований касалось изучения ассоциации полиморфизма

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 10, 2007

55

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНО-ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ВОПРОСЫ

Таблица 4. Распределение частот аллелей и генотипов Аlu полиморфизма гена АСЕ

 

 

 

Аллели

 

 

 

Генотипы

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ãåí ÀÑÅ

n

 

*I

 

*D

 

*I*I

 

*I*D

 

*D*D

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n

ð

n

p

n

p

n

p

n

p

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Общая выборка больных

166

183

0,551

149

0,449

50

0,301

83

0,500

33

0,199

Общая выборка контроля

192

206

0,536

178

0,463

53

0,276

100

0,521

39

0,203

Больные с АГ женского

61

60

0,492

62

0,508

14

0,230

32

0,525

15

0,246

ïîëà

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kонтроль без АГ

80

84

0,525

76

0,475

23

0,288

38

0,475

19

0,238

женского пола

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Больные с АГ мужского

40

42

0,525

38

0,475

13

0,325

16

0,4

11

0,275

ïîëà

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kонтроль без АГ

94

107

0,566

81

0,429

26

0,277

55

0,585

13

0,138

мужского пола

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

АРОЕ с плохими исходами после аневризматического субарахноидального кровоизлияния [11]. Учитывая, что во многих исследованиях по изучению факторов риска для ИА и кровоизлияний отмечено то, что гипохолестеринемия может быть фактором риска развития кровоизлияний [5] и что у носителей изоформы 2 снижено сродство к рецепторам аполипопротеинов В и Е [22] и уровень холестерина у них может быть более низким [4], можно предположить, что существует генетическая взаимосвязь всех этих факторов у носителей аллеля ε2 и генотипа ε2/ε3 АРОЕ гена у больных с аневризматическими кровоизлияниями. Все это свидетельствует, что носительство аллеля ε2 и генотипа ε2/ε3 АРОЕ может представлять риск для развития аневризм и ген АРОЕ может быть одним из генов-кандидатов, вовлеченных в процесс аневризмогенеза.

Ãåí ÀÑÅ

При анализе распределения частот генотипов у мужчин и женщин при наличии артериальной гипертензии обнаружены достоверные различия в распределении частот генотипов у мужчин с АГ и контрольной группы без АГ. При этом генотип *I*D оказался протективным, а генотип *D*D— рисковым.

Для сравнения данных нашего исследования с изучением гена АСЕ у больных с аневризмами мы просмотрели все относящиеся публикации, используя систему MEDLINE в Интернете. K. Takenaka и соавт. [21] не выявили ассоциации АГ с генотипами или аллелями АСЕ гена у больных с аневризмами. В США изучался полиморфизм АСЕ гена у больных с ИА, но не сравнивались группы больных с ИА в зависимости от наличия АГ, и ассоциаций АСЕ гена с аневризмами не выявлено [14]. Других подобных исследований мы не встретили. Большинство проведенных исследований [8, 17] касалось изучения АСЕ у больных с разорвавшимися аневризмами.

Мы сопоставили наши результаты с данными других авторов, исследовавших связь АСЕ с гипертензией. Многие исследования [1—3] продемонстрировали наличие ассоциации между DD генотипом гена АСE

и гипертензией. Но возникает вопрос, почему в нашем исследовании, несмотря на то, что гипертензия преобладала у женщин, а не у мужчин, DD генотип был ассоциирован с наличием гипертензии у мужчин с аневризмами? В литературе имеется несколько публикаций о наличии половых различий в частоте генотипа DD у больных с гипертензией. Согласно проведенному исследованию «Framingham heart study» (3145 человек), имеется ассоциация I/D полиморфизма гена АСЕ с эсенциальной гипертензией и уровнем диастолического артериального давления у мужчин, но не у женщин [12]. Данные об ассоциации DD генотипа с гипертензией у мужчин получены также и другими авторами [7, 13, 19]. С чем это может быть связано? М. Fornage и соавт. [6] показали, что имеется генетическое различие в регионе АСЕ гена, которое значительно влияет на индивидуальные различия в уровне кровяного давления у мужчин, а не у женщин. В исследовании, проведенном A. Schut и соавт. [16], показано влияние курения на развитие гипертензии у людей-носителей аллели D. Авторы полагают, что курение и носительство аллели D оказывают непосредственное влияние на развитие гипертонии. Учи- тывая, что 83,1% (69 из 83) мужчин в нашем исследовании были курильщиками, можно предположить, что курение в сочетании с DD генотипом АСЕ способствовало развитию артериальной гипертензии у мужчин, а не у женщин, среди которых курильщиками были всего 21,7%. Среди носителей DD генотипа мужчины-курильщики с АГ встречались в 2,2 раза чаще, чем женщины-курильщики. Это, а также, повидимому, существующее генетическое различие в регионе генa АСЕ, влияющее на индивидуальные различия в уровне кровяного давления у мужчин, а не у женщин, объясняет выявленную в нашем исследовании ассоциацию DD генотипа гена АСЕ с наличием гипертензии у мужчин с аневризмами. Учитывая, что частота DD генотипа у мужчин с ИА и АГ была более чем в 2 раза выше, чем в контрольной группе, мы считаем, что существует тенденция к увеличению риска развития аневризм у мужчин-носителей DD генотипа с гипертензией.

56

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 10, 2007

Таким образом, аллель ε2 и генотип ε2/ε3 АРОЕ гена являются рисковыми для развития аневризм сосудов головного мозга у женщин с артериальной гипертензией и семейной отягощенностью по гипер-

ГЕНЕТИКА ИНТРАКРАНИАЛЬНЫХ АНЕВРИЗМ

тензии, а также у больных с семейным анамнезом аневризм, кровоизлияний и инсультов. DD генотип гена АСЕ является рисковым для развития аневризм у мужчин с артериальной гипертензией.

ЛИТЕРАТУРА

1.Мустафина О.Е., Туктарова И.А., Бикмеева A.M. и др. Исследование инсерционно-делеционного полиморфизма ангиотензинпревращающего фермента в популяциях Волго-Уральского региона. Генетика 2001; 37: 3: 426—430.

2.Barbalic M., Skaric-Juric T., Cambien F. et al. Gene polymorphisms of the renin-angiotensin system and early development of hypertension. Am J Hypertens 2006; 19: 8: 837—842.

3.Bengtsson K., Orho-Melander M., Lindblad U. et al. Polymorphism in the angiotensin converting enzyme but not in the angiotensinogen gene is associated with hypertension and type 2 diabetes: the Skaraborg Hypertension and diabetes project. J Hypertens 1999; 17: 11: 1569—1575.

4.De Knijff P., van den Maagdenberg A., Frants R. et al. Genetic heterogeneity of apolipoprotein E and its influence on plasma lipid and lipoprotein levels.Hum Mutat 1994; 4: 178—194.

5. Feigin V.L., Rinkel G.J., Lawes C.M. et al. Risk factors for subarachnoid hemorrhage: an updated systematic review of epidemiological studies. Stroke 2005; 36: 12: 2773—2780.

6.Fornage M., Amos C.I., Kardia S. et al. Variation in the region of the angiotensin-converting enzyme gene influences interindividual differences in blood pressure levels in young white males. Circulation 1998; 97: 18: 1773—1779.

7.Kazama I., Satoh T., Hashimoto J. et al. Angiotensin-converting enzyme I/D polymorphism and hypertension: the Ohasama study. J Hypertens 2002; 20: 6: 1121—1126.

8.Keramatipour M., McConnell R.S., Kirkpatrick P. et al. The ACE I allele is associated with increased risk for ruptured intracranial aneurysms. J Med Genet 2000; 37: 7: 498—500.

9. Mathew C.C. The isolation of high molecular weight eucariotic DNA. In: J.M.Walker (ed.). Methods in molecular biology. New York: Haman Press 1984; 31—34.

10.Matsubara M., Suzuki M., Fujiwara T. et al. Angiotensin-converting enzyme I/D polymorphism and hypertension: the Ohasama study. J Hypertens 2002; 20: 6: 1121—1126.

11.Niskakangas T.,Ohman J.,Niemela M. et al. Association of apolipoprotein E polymorphism with outcome after aneurysmal subarachnoid hemorrhage: a preliminary study. Stroke 2001; 32: 5: 1181— 1184.

12.O’Donnell Ñ.J., Lindpaintner K., Larson M.G. et al. Evidence for association and genetic linkage of the angiotensin-converting enzyme

locus with hypertension and blood pressure in men but not women in the Framingham Heart Study. Circulation 1998; 97: 18: 1766— 1772.

13.Oren I., Brook J.G., Gershoni-Baruch R. et al. The D allele of the angiotensin-converting enzyme gene contributes towards blood LDLcholesterol levels and the presence of hypertension. Atherosclerosis 1999; 145: 2: 267—271.

14.Pannu H., Kim D.H., Seaman C.R. et al. Lack of an association between the angiotensin-converting enzyme insertion/deletion polymorphism and intracranial aneurysms in a Caucasian population in the United States. J Neurosurg 2005; 103: l: 92—96.

15.Rigat Â., Hubert C., Corvol P., Soubrier F. PCR detection of the insertion/deletion polymorphism of the human angiotensin converting enzyme gene (PCP1) (dipeptidyl carboxypeptidase 1). Nuc Acids Res 1992; 6: 539—545.

16.Schut A.F., Sayed-Tabatabaei F.A., Witteman J.C. et al. Smokingdependent effects of the angiotensin-converting enzyme gene insertion/deletion polymorphism on blood pressure. J Hypertens 2004;

22:2: 313—319.

17.Slowik A., Borratynska A., Pera J. et al. II genotype of the angio- tensin-converting enzyme gene increases the risk for subarachnoid hemorrhage from ruptured aneurysm. Stroke 2004; 35: 7: 1594— 1597.

18.Staessen J.A., Wang J.G., Ginocchio G. et al. The deletion/insertion polymorphism of the angiotensin converting enzyme gene and car- diovascular-renal risk. J Hypertens 1997; 15: 12 Pt 2: 1579—1592.

19.Stankovic A., Zivkovic M., Alavantic D. Angiotensin I-converting enzyme gene polymorphism in a Serbian population: a gender-specific association with hypertension. Scand J Clin Lab Invest 2002; 62: 6: 469—475.

20. StatSoft, Inc. STATISTICA for Windows (Computer program manual). Tulsa, OK: StatSoft, Inc., 1999. WEB: http://www.statsoft.com.

21.Takenaka K., Yamakawa H., Sakai H. et al. Angiotensin I-converting enzyme gene polymorphism in intracranial saccular aneurysm individuals. Neurol Res 1998; 20: 7: 607—611.

22.Um J.Y., Hwang C.Y., Hwang W.J. et al. Association between iris constitution and apolipoprotein e gene polymorphism in hypertensives. J Altera Complement Med 2004; 10: 6: 1101—1105.

23.Wenham P.R.,Price W.H.,Blundell G. Apolipoprotein E genotyping using one stage PCR. Lancet 1991; 337: 1158—1159.

ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 10, 2007

57

Соседние файлы в папке 2007