Патогенез

Состояние молекулярной структуры кардиомиоцитов у больных тяжелыми хроническими заболеваниями миокарда привлекает внимание многих исследователей и клиницистов в аспекте понимания процессов, приводящих к дисфункции сердца. Кардиомиоцит является сложноорганизованной единицей миокарда, в структуру которой входит целый ряд белков, выполняющих значительное количество функций: осуществление передачи сигнала и участие в процессе сокращения и расслабления, удержание ее формы, взаимодействие с внеклеточным матриксом и внутриклеточными органеллами, а также соединение друг с другом соседних клеток.

В здоровом сердце сочетание структурных белков оптимально. При ряде форм кардиомиопатий в результате мутации генов происходит нарушение синтеза и экспрессии некоторых белков, что приводит к функциональной несостоятельности органа. В настоящее время идентифицировано более 630 мутаций генов саркомера, связанных с развитием кардиомиопатии. Охарактеризован целый ряд белков, подверженных мутациям: тяжелые цепи β-миозина, миозин-связывающий протеин С, актин, α-тропомиозин, тропонины Т, I, С, титин, десмин, винкулин.

Очевидно, что существует некоторая нозологическая специфичность и патогенетические особенности различных КМП. Кратко рассмотрим некоторые из этих особенностей.

ГКМП чаще всего определяют как вы­раженную гипертрофию миокарда левого желудочка без видимой причины. Термин «гипертрофическая КМП» точнее, чем «идиопатический гипертрофический суба­ортальный стеноз», «гипертрофическая обструктивная КМП» и «мышечный суба­ортальный стеноз», поскольку не подразу­мевает обязательной обструкции вынося­щего тракта левого желудочка, которая имеет место лишь в 25% случаев. Стоит отметить, что у больного из клинического примера по данным ультразвукового исследования сердца имеет место обструкция выносящего тракта левого желудочка.

Гистологически при ГКМП обнаружи­вается беспорядочное расположение кар­диомиоцитов и фиброз миокарда. Без гис­тологического исследования ГКМП прак­тически невозможно отличить от пораже­ния сердца при амилоидозе, гликогенозах и других инфильтративных процессах. Ча­ще всего гипертрофии подвергаются меж­желудочковая перегородка, верхушка и средние сегменты левого желудочка.

В основе одышки в покое и при физи­ческой нагрузке, ночных приступов сер­дечной астмы и утомляемости лежат два процесса: повышение диастолического давления в левого желудочка из­-за диастолической дис­функции и динамическая обструкция вы­носящего тракта левого желудочка. Повы­шение частоты сердечных сокращений, снижение преднагрузки, укорочение диастолы, усиление обструкции выносящего тракта левого желудочка (например, при физической нагрузке или тахикардии) и снижение податливости левого желудочка усугубляют жалобы. Обмороки и предобморочные состояния возникают из-­за снижения моз­гового кровотока и случаются при физи­ческой нагрузке или аритмиях, что являет­ся следствием синдрома малого сердечно­го выброса на фоне уменьшенной полости левого желудочка.

Вновь обратимся к клиническому примеру. Симптомы заболевания в виде одышки и обмороков у данного больного можно расценить как проявления диастолической дисфункции левого желудочка с одной стороны, и как проявления синдрома «малого выброса» вследствие обструкции выносящего тракта левого желудочка с другой.

У 5­-10% больных с ГКМП развивается тяжелая систолическая дисфункция лево­го желудочка, происходит дилатация и ис­тончение его стенок с развитием гемоди­намики ДКМП. Ишемия миокарда при ГКМП может возникать независимо от обструкции выносящего тракта левого желудочка. У рассматриваемого больного возникновение приступов загрудинных болей, с большой долей вероятности, можно расценить как проявление стенокардии, появление которой можно объяснить за счёт гипертрофии миокарда и возникновения несоответствия потребностей его в кислороде и возможностями доставки. С другой стороны, субаортальная гипертрофия миокарда левого желудочка может препятствовать полноценному поступлению крови в коронарные артерии.

Годичная смертность при ГКМП состав­ляет 1­6%. Большинство больных умирают внезапно. У 22-­30% больных внезапная смерть – первое проявление болезни (ча­ще подобная ситуация наблюдается у де­тей старшего возраста и молодых людей). Примерно 60% внезапных смертей возни­ кают в состоянии покоя, остальные – после тяжелой физической нагрузки.

Наименее благоприятный прогноз и наи­больший риск внезапной смерти отме­чается при некоторых мутациях тяжелой р­-цепи миозина (R719W, R453K, R403Q). При мутациях гена тропонина Т смерт­ность высока даже в отсутствие гипертро­фии. Имеющиеся сведения относятся в ос­новном к семейным формам с неблаго­приятным прогнозом и не могут экстраполироваться на всех больных.

Синдром некомпактного левого желудочка (НЛЖ) характеризуется наличи­ем многочисленных перемычек и трабекул и межтрабекулярных полостей между ними, покрытых изнутри эндокардом и соединяющихся с полостью ЛЖ. Множественные перемычки-­балки фор­мируют широкий некомпактный губчатый слой сердечной мышцы, в то время как слой однородного истинного миокарда ис­тончен и имеет низкую сократительную способность. Такая струк­тура миокарда приводит к быстро нараста­ющему ухудшению сократительной функ­ции левого желудочка с возникновением сердечной недостаточности.

Изолированная некомпактность левого желудочка яв­ляется основным признаком заболевания сердца с достаточно четкими морфологи­ческими и клиническими проявлениями. По современным представлениям, синдром НМЛЖ является результатом нару­шения эмбриогенеза на ранних стадиях развития зародыша, когда сердце состоит из неплотной сеточки трубчатых мышеч­ных волокон (губчатый миокард), кото­рые в процессе развития сердечной мыш­цы постепенно «срастаются». При нор­мальном развитии эмбриона большие по­лости с сеткой балочек-­трабекул умень­шаются и уплощаются с формированием коронарного кровообращения, а поверх­ность эндокарда выравнивается. Если процесс развития нарушается, остаются соединения между полостью левого желудочка и меж­трабекулярными полостями. Это и состав­ляет основу изолированной некомпакт­ности миокарда.

Иногда некомпактность левого желудочка связана с другими аномалиями развития, которые вызывают повышение давления в нём. В таких случаях глубокие трабекулы со­единяются не только с полостью левого желудочка, но и с коронарными артериями. Подобные из­ менения чаще встречаются у пациентов с генетическими заболеваниями (синдром Барза, дистрофия Эмери­-Дрейфуса).

Для дилатационной КМП (ДКМП) характерны дилатация левого желудочка с его прогрессирующей систолической дис­функцией при отсутствии гемодинамичес­кой перегрузки (артериальная гипертен­зия, клапанная патология) или ишемичес­кая болезнь сердца (ИБС), которые могли бы вызвать такое нарушение глобальной сократительной функции ЛЖ.

В большинстве случаев этиологию ДКМП установить не удается (идиопати­ческая форма ДКМП). Примерно у 20% больных заболевание ассоциируется с пе­ренесенным ранее инфекционным мио­кардитом. Считают, что воздействие на миофибриллы персистирующих в орга­низме инфекционных агентов (в первую очередь энтеровирусов), в том числе включение вирусной РНК в генетический аппарат кардиомиоцитов или влияние «запущенного» вирусами аутоиммунного процесса, ведет к повреждению митохонд­рий и нарушению энергетического мета­болизма клеток. Нередко обнаруживаются высокие титры кардиоспецифических ауто-антител к миозину тяжелых цепей, актину, тропомиозину, митохондриальной мембране кардиомиоцитов, увеличение цитокинов в крови, что доказывает основ­ную роль аутоиммунных нарушений.

Для наследуемых форм ДКМП характерно аутосом­но-­доминантный тип наследования. У части больных ДКМП обнаруживаются также гаплотипы НLА В27 и НLА DR4.

Рестриктивная КМП (РКМП) – собирательное понятие, кото­рое включает несколько заболеваний: эозинофильный фибропластический париетальный эндокардит Леффлера, эндомиокардиальный фиброз, фиброэластоз новорожденных и детей младшего возраста; африканская облитерирующая КМП. Объединяющим признаком этих забо­леваний, позволяющим рассматривать их как одну нозологическую единицу, являет­ся распространенный интерстициальный фиброз, при котором в процесс вовлечен миокард всех камер сердца.

Наиболее частой причиной РКМП является амилоидоз. Реже развитие РКМП обусловлено сар­коидозом, гемохроматозом, болезнью Фабри. РКМП может развиваться в ре­зультате неблагоприятного воздействия факторов внешней среды (различные ви­ды облучения) или как следствие мета­ статического процесса. Семейная форма РКМП характеризуется полигенностью наследо­вания. РКМП может носить и идиопати­ческий характер.

Патогенез РКМП в значительной степе­ни зависит от характера основного заболе­вания. При эозинофильном фибропласти­ческом париетальном эндокардите Леф­флера ведущая роль принадлежит нарушениям иммунного ответа с гиперэозино­фильным синдромом. При этом наблюда­ется инфильтрация дегранулированных эозинофилов в эндо­ и миокард. Деграну­ляция эозинофилов сопровождается выде­лением биологически активных веществ, оказывающих повреждающее действие на

кардиомиоциты. В последующем наблю­дается развитие фиброза с утолщением эн­докарда. Наличие фиброза обусловливает повышение жесткости миокарда и способ­ствует развитию нарушений диастоличес­кой функции ЛЖ. Нарушение расслабле­ния приводит к сокращению периода наполнения желудочков, преимущественно за счет второй фазы (рестриктивный тип диастолической дисфункции). В результа­те значительно снижаются конечный диастолический и ударный объемы. Уменьшение конечно-диастолического объема увеличивает нагрузку на предсер­дия с развитием их гипертрофии, что при­ водит к клиническим проявлениям бивентрикулярной сердечной недостаточности.

Аритмогенная правожелудочковая КМП (АПЖК) – заболевание, характеризующееся прогрессирующим за­мещением миокарда правого желудочка (ПЖ) соединительной или жировой тканью с редким вовлечением в процесс миокарда ЛЖ. АПЖК представляет собой заболева­ние неизвестной этиологии, которое часто имеет семейный характер с аутосомно­ доминантным типом наследования.

Ишемическая КМП (ИКМП) – патологическое состояние миокарда, обусловленное комплексом диффузных морфофункциональных нару­шений, развивающихся в результате хро­нической и эпизодов острой ишемии миокарда, основными проявлениями которого являются дилатация камер сердца и симп­томокомплекс ХСН.

В становлении и прогрессировании ИКМП важная роль отводится находя­щимся в тесной взаимной связи процессам постинфарктного ремоделирования, ги­бернации и оглушения миокарда. Гибернация миокарда характеризуется ограниченной сократительной функцией в живой ткани. Эта дисфункция способна полностью нормализоваться при восста­новлении коронарного кровоснабжения. Гибернация – адаптивный активно регулируемый процесс снижения сократитель­ной функции миокарда пропорционально снижению кровотока, который позволяет предупреждать развитие в клетках ишеми­ческого повреждения. Это приспособи­тельная реакция, при которой функция сердечной мышцы снижается до такой степени, что достигается равновесие меж­ду потребностями миокарда в кислороде и доставкой его кровью посредством колла­терального кровотока, благодаря чему от­сутствуют симптомы и признаки ишемии миокарда и не развивается острый ин­фаркт миокарда (ИМ). В настоящее время не исключается, что частые длительные эпизоды ишемии могут вызывать дегене­ративные изменения в кардиомиоцитах и в итоге гибель клеток через механизмы апоп­тоза с последующим образованием рубца.

Оглушенный мио­кард отличается от гибернированного от­сутствием нарушений коронарного крово­обращения в условиях покоя, от ИМ – отсутствием необратимых изменений в мио­карде.

ИКМП характеризуется дилатацией прежде всего ЛЖ, а в поздних стадиях – и других камер сердца, прогрессированием СН по типу систолической и диастоличес­кой дисфункций. Как правило, при ИКМП ремоделирование ЛЖ происходит медленно, в течение длительного времени, при этом включаются долгосрочные ком­пенсаторные механизмы, постепенно уве­личиваются камеры сердца, изменяется их геометрия. Обычно она прогрессирует медленно, вначале протекает по левожелу­дочковому типу и лишь в поздних стадиях становится бивентрикулярной. У некото­рых больных с острым обширным Q - ­ИМ при прогрессивном дезадаптивном ремо­делировании происходит быстрое расширение полости ЛЖ, снижается его сократительная способность, формируется ИКМП.

Характерными морфологическими признаками ИКМП являются увеличение массы сердца до 500-­700 г, бивентрикуляр­ная дилатация, диффузное тяжелое атеро­склеротическое поражение венечных арте­рий, диспропорциональное истончение стенок левого желудочка. Несмотря на увеличение массы сердца, толщина стенок в зонах отсутствия некроза и фиброза, как правило, не превышает 11 мм. При иссле­довании венечных артерий выявляется их выраженное атеросклеротическое пораже­ние с зонами стенозов и окклюзии. Типи­чен крупноочаговый, диффузный и заместительный фиброз миокарда. Ультраструк­турные изменения в кардиомиоците при ИКМП включают повреждение миофиб­рилл, их распад, очаги непродуктивной внутриклеточной регенерации и нару­шение ориентации новообразованных и поврежденных миофибрилл.

КМП Такотсубо (стрессиндуцированная КМП) – клинико­эхокардиографический синдром транзиторного баллонирования верхушки ЛЖ при отсутствии стенозирую­щего коронаросклероза (по данным коронароангиографии). Причина возникновения заболевания до конца не ясна. Однако, по современ­ным данным, доминирующим фактором, провоцирующим развитие КМП такотсу­бо, является эмоциональный и физичес­кий стресс. В патогенезе основная роль предположительно принадлежит обрати­мому катехоламиновому оглушению мио­карда.

Данный синдром вызывает внезапное снижение сократительной функции ЛЖ, в результате чего может развиться острая сердечная недостаточность, фатальная аритмия или произойти разрыв стенки ЛЖ.

Понятие воспалительного заболевания миокарда в настоящее время не ограничивается только ранней фазой острого миокардита. На основании накопленных знаний о патогенетической связи между миокардитом и ДКМП была пересмотрена классификация КМП и выделена среди них группа воспалительных КМП (ВКМП), именно поэтому миокардиты рассматриваются в данной лекции.

Выделяют идиопатический, аутоиммунный и инфекционный варианты ВКМП. В процессе изучения миокардитов и ВКМП были выделены вирусы, обладающие кардиотропностью. У пациентов с ВКМП чаще обнаруживают инфицирование парвовирусом В19, вирусом герпеса человека VI типа, энтеровирусами (вирус Коксаки), аденовирусами и вирусом Эпштейна-Барр. В Западной Европе и России ВКМП невирусной этиологии (бореллиоз, болезнь Чага, дифтерия) регистрируют редко. У 21% больных миокардитом при наблюдении в течение 33 мес описано развитие ДКМП.

В настоящее время нет данных, подтверждающих моногенное наследование ВКМП. Существует теория о существовании генетической предрасположенности, выражающейся в повышенной чувствительности к кардиотропным вирусам и развитии хронической воспалительной реакции в ответ на вирусную инфекцию. Установлена связь HLA-гаплотипов с частотой развития миокардитов: при HLA-DR4 отмечено увеличение частоты, а при HLA-DRw6 - снижение. Тем не менее следует отметить, что генетическое наследование определенных мутаций и интерференция модифицированных генов при семейной форме КМП не исключает участие иммунных механизмов в патогенезе заболевания. Подтверждением этому факту служит одинаково высокая заболеваемость ВКМП среди пациентов с семейной формой ДКМП и их асимптомных родственников, а также у больных со спорадическими формами ДКМП

При исследовании материала, полученного при эндомиокардиальной биопсии от пациентов с подозрением на миокардит или ВКМП, были выделены многочисленные подтверждения вирусной теории миокардитов. Тропные к миокарду вирусы, например, Коксаки способны через собственные протеазы разрушать цитоскелет кардиомиоцитов, что имеет известное значение в развитии КМП. С другой стороны презентация вирусных антигенов вызывает активацию противовирусного иммунного ответа в организме человека, цель которого состоит в элиминации вируса, не всегда оказывающего пагубное влияние на сердце. Иммунный ответ организма может опосредованно вызвать повреждение миокарда, что связано с молекулярной мимикрией и, возможно, генетической предрасположенностью. Именно поэтому, несмотря на элиминацию вируса, аутоиммунные реакции, запускаемые в ходе формирования противовирусного иммунитета, могут продолжаться.

Персистирующая вирусная инфекция вызывает иммунный ответ, действие которого направлено уже на сердечную мышцу. Активированные В-лимфоциты продуцируют антитела, которые вступают в перекрестную реакцию с антигенами миокарда и способствуют ухудшению его сократительной способности. У больных ДКМП часто обнаруживают антитела к транспортеру АДФ/АТФ, β1-адренорецепторам, а также митохондриальным и сократительным белкам. Несмотря на то что образование аутоантител в течение долгого времени считали сопутствующим признаком иммунного ответа, недавние исследования доказали способность антител вызывать развитие ДКМП у иммунизированных крыс. Более того, результаты исследований по использованию иммуноадсорбции отчетливо демонстрируют причинно-следственную связь между развитием ДКМП и выработкой аутоантител.

В процессе иммунного ответа секретируются цитокины, обладающие прямым кардиодепрессивным эффектом, что влияет на сократительную способность миокарда. Цитокины способствуют нарушению баланса между металлопротеиназами (MMP) и их тканевыми ингибиторами (TIMP), что приводит к ремоделированию миокарда. Результаты клинических исследований показали существование связи между экспрессией металлопротеиназ, их тканевых ингибиторов и функцией ЛЖ. Более того, цитокины индуцируют экспрессию адгезионных молекул сосудистым эндотелием, что служит промежуточным этапом трансэндотелиальной миграции иммунокомпетентных клеток в миокард. В свою очередь, цитотоксические Т-лимфоциты участвуют в повреждении кардиомиоцитов.