II. Болезни, обусловленные аномалиями половых хромосом

Аномалии половых хромосом чаще имеют форму моносомий или трисомий в зависимости от того, какая аномальная гамета (с лишней половой хромосомой или без нее) сливается с нормальной. Встречаются полные и мозаичные формы заболеваний.

Трисомия по Х-хромосоме (47,ХХХ).Частота синдрома составляет 1:1000. Женщины с таким кариотипом имеют в основном нормальное физическое и психическое развитие, чаще всего выявляются случайно. Это объясняется тем, что две Х-хромосомы инактивируются (тельца Барра), и лишь одна, как у нормальной женщины, функционирует. Репродуктивная функция у большинства женщин нормальная, реже наблюдаются нарушения (дисменорея, ранняя менопауза). Аномалии развития наружных половых органов выявляются лишь при тщательном обследовании, выражены незначительно, поэтому не служат поводом для обращения женщин к врачу.

Моносомия по Х-хромосоме (синдром Шерешевского-Тернера, 45, Х0).

Единственная моносомия у новорожденных. Клинически синдром проявляется в трех направлениях:

- гипогонадизм, недоразвитие половых органов и вторичных половых признаков

(отсутствие яичников, недоразвитие матки и маточных труб, аменорея, скудное

оволосение лобка, недоразвитие молочных желез)

- врожденные пороки развития

- низкий рост.

Внешний вид достаточно своеобразен. У детей грудного возраста наблюдаются симптомы: короткая шея с избытком кожи (крыловидная складка), отек стоп, кистей рук, предплечий. В школьном возрасте выявляется отставание в росте и развитии вторичных половых признаков. Для взрослых характерны нарушения скелета: остеопороз, изменение формы коленных и локтевых суставов, искривление мизинцев, бочкообразная грудная клетка. Отмечаются такие признаки, как низкий рост волос на шее, изменение ногтей, высокое небо.

Лечение больных комплексное:

- реконструктивная хирургия (врожденные пороки внутренних органов)

- пластическая хирургия (удаление крыловидных складок)

- гормональное (эстрогены, гормон роста)

- психотерапевтическое

Синдром Клайнфельтера включает случаи полисомии по половым хромосомам, при которых имеется не менее двух Х-хромосом и не менее однойY-хромосомы. Классическая форма синдрома – 47, ХХY. ПрисутствиеY-хромосомы определяет формирование мужского пола. До периода полового созревания мальчики развиваются почти нормально, отмечается лишь небольшое отставание в психическом развитии. Генетический дисбаланс проявляется в период полового созревания в виде недоразвития семенников и вторичных половых признаков.

У больных отмечается высокий рост, женский тип телосложения, гинекомастия, слабое оволосение лица. Семенники уменьшены, наблюдаются различные формы нарушения сперматогенеза. Больные очень внушаемы, эмоционально неустойчивы, отмечается агрессивное и антисоциальное поведение.

При лечении больных используют мужские половые гормоны для коррекции вторичных половых признаков и стимуляции сперматогенеза.

Генные болезни человека (молекулярные, ферментопатии, энзимопатии)

Это разнородная по клиническим проявлениям группа заболеваний, обусловленных мутациями на генном уровне. А если мутации в индивидуальных генах являются причиной болезни, то закономерности их наследования соответствуют законам Г. Менделя (исключения составляют болезни, обусловленные мутациями ДНК митохондрий).

Генные болезни можно подразделить на группы согласно типам наследования:

- аутосомные (доминантные и рецессивные)

- Х-сцепленные (доминантные и рецессивные)

- Y-сцепленные (голандрическое наследование)

- митохондриальные

Клинические особенности генного заболевания связаны с конкретным действием мутантного гена, которое начинает проявляться на молекулярном уровне, а затем на уровне клетки, органа и организма в целом.

Наиболее часто встречаются следующие варианты проявления мутантных генов:

1. синтез аномального белка, не способного выполнять специфические функции (серповидно-клеточная анемия)

2. отсутствие выработки первичного продукта (например, фермента) нарушает нормальный процесс обмена веществ в клетках

Тироксин

↑ 2

Диета → Фенилаланин → Тирозин → ДОФА → Пигмент меланин

1. 3

1 блок – фенилкетонурия; 2 блок – недостаточность тироксина; 3 блок - альбинизм

Тот же самый принцип: мутантный ген → патологический первичный продукт, действует и для генов, которые осуществляют контроль за дифференцировкой клеток и органогенезом. Если первичный продукт морфогенетического гена аномальный, то необходимая для дальнейшего правильного развития органа дифференцировка клеток не последует. Соответственно мутация в таких генах приводит к врожденным порокам развития.

Процессы, происходящие на молекулярном уровне, неизбежно отражаются отдельных клеточных структурах и всей клетке в целом. При этом различные мутации затрагивают определенные органоиды клеток (лизосомы, пероксисомы, митохондрии, мембраны) и типы клеток. Так, например, отсутствие белков-рецепторов на клеточной мембране может быть причиной семейной гиперхолестеринемии, синдрома тестикулярной феминизации, витамин D-резистентного рахита.

Для многих генных болезней характерна генетическая гетерогенность. В генетике существует понятие «генокопии» - различные генетические нарушения (мутации), приводящие одинаковым фенотипическим проявлениям (заболеваниям).

В качестве примера можно привести наследственное заболевание – семейнаягиперхолестеринемия(аутосомно-доминантный тип наследования). В настоящее время известны несколько типов мутаций рецепторов ЛНП: первые мутации проводят к полному отсутствия рецепторов, вторые – дефектные рецепторы неспособны связывать ЛНП, третьи – рецепторы образуются нормальные, но не могут собираться в группы в окаймленных ямках. Независимо от типа мутаций у больных проявляется основной признак заболевания – высокое содержание холестерина в крови. При этом степень выраженности признаков заболевания зависит от генотипа организма.

Фенилкетонурия– аутосомно-рецессивное заболевания (12,q22-24) аминокислотного обмена. Недостаточность фермента фенилаланингидроксилазы приводит к накоплению фенилаланина в крови, к образованию избыточного количества ФПК (фенилпировиноградная кислота), которая нарушает формирование миелиновой оболочки вокруг аксонов в ЦНС. Дети рождаются здоровыми, но в первые месяцы после рождения появляются клинические признаки: повышенная возбудимость, повышенный тонус мышц, судорожные припадки, характерный «мышиный запах». Позже развивается умственная отсталость и микроцефалия. У больных снижается или прекращается синтез меланина, поэтому отмечается снижение пигментации кожных покровов, волос, радужной оболочки глаз.

Пигментная ксеродермия – аутосомно-рецессивное заболевание. Нарушена репарация ДНК. Начало заболевания от 6 месяцев до 3-х лет. Связан с действием солнечных лучей на кожные покровы. Выявляют три стадии:Iстадия (светобоязнь, стойкая эритема, уплотнение и шелушение кожи),IIстадия (гиперпигментация, гиперкератоз кожи, помутнение роговицы),IIIстадия (новообразования кожи). Снизить риск заболевания можно ограничением пребывания на солнце.

Для диагностики генных болезней человека используются биохимические методы и методы ДНК-диагностики. Основными методами лечения больных являются диетотерапия, заместительная и симптоматическая терапии.