Риск-стратификация пациентов с первичным миелофиброзом

В связи с различной выраженностью заболевания и разной сочетаемостью факторов плохого прогноза

для оценки выживаемости и выбора лечения пациентов с ПМФ разработаны несколько прогностических систем. По данным B. Dupriez и соавт. (1996), к неблагоприятным прогностическим факторам относили: возраст более 60 лет, гепатомегалию, потерю массы тела, низкий уровень гемоглобина, низкий или очень высокий уровень лейкоцитов, высокий процент циркулирующих бластов, мужской пол и тромбоцитопе-нию. В исследовании S. Ozen и соавт. (1997) основными показателями, которые значительно укорачивали выживаемость, были анемия (гематокрит менее 30%) и тромбоцитопения (уровень тромбоцитов менее

100х10⁹/л).

Основные современные системы стадирования для пациентов ПМФ - это международный прогностический индекс IPSS, который может быть использован при диагностике, динамический IPSS (DIPSS), подходящий для оценки выживаемости в любой момент заболевания, скорректированный по возрасту индекс aaDIPSS (age-adjusted DIPSS) для молодых пациентов. Индекс IPSS построен на результатах изучения выживаемости группой International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment criteria на основе данных 1054 пациентов с ПМФ из 7 международных центров, в зависимости от наличия следующих пяти факторов плохого прогноза: возраст старше 65 лет (или отсутствует - для пациентов менее 65 в индексе aaDIPSS), наличие конституциональных симптомов, уровень гемоглобина менее 100 г/л, лейкоцитоз более 25х10⁹/л, наличие циркулирующих бластов ≥1% При этом у 525 больных было доста-

точное количество данных наблюдения, на основе которых разработана шкала DIPSS и aaDIPSS. При учете еще трех факторов плохого прогноза - тромбоцитопении менее 100х10⁹/л, потребности в трансфузии эритроцитов и выявлении неблагоприятного кариотипа (+8, -7/7q-, i(17q), inv(3), -5/5q-, 12p- или перестройки 11q23) - для группы из 793 пациентов разработана усовершенствованная

шкала DIPSS - DIPSS Plus, см. табл. 22.4). Кроме

того, в DIPSS Plus на основе нового исследования (n=884) дополнительно выделили группу очень высокого риска, у которых такие факторы как моно-сомальный кариотип, inv(3)/i(17q), циркулирующие бласты>9%, лейкоциты >40х10⁹/л значительно укорачивали выживаемость по сравнению с группой высокого риска: медиана выживаемости составляла 9 и 23 мес соответственно (шкала DIPSS Plus 2). Другие факторы риска в этих системах (например, размеры селезенки, а также различные мутации генов, включая JAK2, TET2, IDH) не показали отрицательного влияния на выживаемость или трансформацию в острый лейкоз.

Лечение

Современное лечение ПМФ все еще незначительно увеличивает общую выживаемость, а также не является излечивающим, хотя в последнее время появились многообещающие исследовательские препараты, модифицирующие течение болезни и способствую-

Таблица 22.4. Прогностические индексы для пациентов с первичным миелофиброзом

щие полной ремиссии. Исторически лечение этой категории больных было преимущественно поддерживающим. Потенциально излечивающим видом терапии при ПМФ стала аллотрансплантация стволовых гемопоэтических клеток, однако при этом высок риск связанных с трансплантацией летальных исходов или тяжелых осложнений, вне зависимости от интенсивности режимов кондиционирования. В настоящее время выделяют как традиционные подходы (гемо-компонентная терапия, андрогены, глюкокортикои-ды, талидомид*, гидроксимочевина*, спленэктомия, лучевая терапия), так и исследовательские анти-миелопролиферативные (ингибиторы JAK2-киназ, гистоновой деацетилазы, PI3K/AKT/mTOR и белков теплового шока) и противофиброзные препараты (фрезолимумаб*, симтузумаб♠), многие из которых (например, руксолитиниб) уже утверждены для терапии ПМФ. В связи с выраженными различиями в клиническом течении ПМФ в зависимости от фазы заболевания, а также в зависимости от выявленных групп риска отмечается значительная вариабельность в общей выживаемости, что обусловливает неодинаковые подходы к лечению, учитывая нередко встречающиеся значительные побочные эффекты терапии. На основании данных риск-стратификации по системе DIPSS Plus (DIPSS Plus 2) предложена риск-адаптированная терапия пациентов с ПМФ.

Алгоритм выбора стратегии лечения пациентов с ПМФ, исходя из группы риска по шкале DIPSS Plus 2, представлен на рис. 22.1.

Для оценки ответа на лечение могут быть использованы пересмотренные критерии ответа, предложенные в 2013 г. International Working Group-Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment and European Leukemia Net (см. табл. 22.5).

Для группы низкого риска (0 баллов) и части пациентов с промежуточным-1 риском (1 балл) возможно наблюдение без какого-либо терапевтического вмешательства. У некоторых пациентов с симптомами, связанными с наличием спленомегалии, экстрамедуллярного гемопоэза, легочной гипертензии (как проявления негепатоспленического экстрамедуллярного гемопоэза), слабости, болей в костях, кожного зуда или тромбоцитоза с тромбозами, а также признаками симптоматической анемии, выраженного лейкоцитоза или конституциональных симптомов [профуз-ная ночная потливость, лихорадка или потеря массы тела (кахексия)], уже могут быть показания к началу традиционной терапии, хотя она более подходит для группы больных, имеющих промежуточный-2 риск (DIPSS Plus - 2-3 балла) или высокий риск (4 и более баллов по DIPSS Plus).

Одним из традиционных методов является лечение симптоматической анемии. У небольшой части транс-фузионно независимых пациентов с гемоглобином менее 100 г/л при отсутствии значительной спленоме-галии (пальпируемая селезенка менее 5 см ниже края левой реберной дуги) возможно применение ЭПО при невысоком уровне сывороточного ЭПО (в исследовании F. Cervantes и соавт., 2004 г., этот уровень составил менее 125 МЕ/л). При спленомегалии более 5 см ниже левого края реберной дуги применение ЭПО опасно вследствие возможности ятрогенного нараста-

ния спленомегалии и лейкемической трансформации. Это может быть обусловлено тем, что в норме связывание ЭПО со своим рецептором также приводит к активации JAK2-киназ.

Более традиционное лечение анемии при ПМФ проводится андрогенами (например, тестостерона энантат* 400-600 мг внутримышечно 1 раз в неделю, флюоксиместерон* 10 мг 2-3 раза в день внутрь или даназол по 600 мг/день внутрь) и преднизолон (0,5 мг/кг в день). Андрогены обычно используют при анемии с низким числом ретикулоцитов и неэффективности терапии преднизолоном. Больные, имеющие хромосомные нарушения, менее чувствительны к лечению андрогенами. Преднизолон per os используется и для лечения гемолитической анемии. Также эффективны при анемии талидомид* 50 мг/день с/или без преднизолона или леналидомид (10 мг/день) с/или без преднизолона (10 мг/день). Частота ответа на каждый упомянутый метод составляет 15-25%, длительность ответа 1-2 года. Следует отметить, что леналидомид наиболее эффективен в присутствии del(5q): на фоне терапии у этих пациентов показано достижение полной ремиссии, поэтому выявление у пациентов 5q может служить основанием для дифференцированного раннего назначения этого препарата при наличии симптомов ПМФ. Еще одно современное производное талидомида* - препарат помалидомид* - также эффективен при анемии, но преимущественно у JAK2V617F-позитивных пациентов с выраженной спленомегалией. Основные побочные эффекты: гепатотоксичность и вирилизую-щие эффекты у андрогенов, периферическая нейро-патия у талидомида* и миелосупрессия (нейтропе-ния и тромбоцитопения) у леналидомида, склонность к тромбозам (показано сопутствующее назначение ацетилсалициловой кислоты). Талидомид* с лена-лидомидом противопоказаны женщинам в детородном возрасте. Глюкокортикоидов следует избегать при диабете и остеопорозе, андрогенов или даназо-ла - при повышении уровня простатоспецифического антигена или раке предстательной железы в анамнезе. Трансфузии эритроцитной массы показаны больным с клиническими проявлениями анемического синдрома с целью поддержания уровня гемоглобина на таком уровне, при котором исчезают симптомы, обусловленные анемией. В лечении анемии, зависящей от трансфузий, у больных ПМФ может применяться также и циклоспорин А.