Неселективные 12-адреноблокаторы

П ропранолол (Propranolol, Anaprilin, Obsidan) МД: Молекула пропранолола существует в 2 стереоизомерных формах: l- и d-пропранолола. -адреноблокирующей активностью обладает только l-пропранолол. Он неизбирательно блокирует активные центры ₁- и ₂-адренорецепторов периферических тканей и препятствует, тем самым, активации рецепторов адреномиметиками. В конечном итоге на фоне введения пропранолола снижаются симпатические влияния на органы и ткани и возрастают парасимпатические влияния.

ФК: Пропранолол является высоколипофильным соединением, поэтому он достаточно хорошо всасывается после перорального приема, но при этом подавляющее количество лекарства проходит по системе воротной вены в печень, где подвергается метаболической инактивации системой микросомальных ферментов печени. В итоге, биодоступность пропранолола после приема внутрь не превышает 20-25%.

Для повышения биодоступности пропранолол рекомендуют принимать во время еды или сразу после нее, т.к. при этом часть ферментативных систем печени занята в процессе пищеварения и бóльшая часть лекарства достигает системного кровотока. Кроме того, биодоступность пропранолола возрастает при его регулярном применении. Считают, что это связано со способностью пропранолола уменьшать кровоток в системе воротной вены, при этом пропранолол поступает в полую вену, минуя печень (его биодоступность может возрастать до 50%).

В крови пропранолол, ввиду высокой липофильности, связан с белками плазмы практически на 90% (в основном с кислым ₁-гликопротеином). Применение совместно с пропранололом лекарственных средств, которые также интенсивно связываются с белком (сульфаниламиды, сахаропонижающие средства, антикоагулянты) может приводить к вытеснению пропранолола из связи с белком и возрастанию доли свободного лекарства с развитием токсических эффектов.

Благодаря высокой липофильности пропранолол имеет большой объем распределения (3-5 л/кг) и хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер в ЦНС. При этом в нервной системе создаются концентрации лекарства, которые в 15-20 раз превышают уровень лекарства в периферической крови.

Элиминация пропранолола происходит, главным образом, печенью, поэтому у людей с нарушением функции печени применять его следует крайне осторожно. В процессе метаболизма пропранолола образуется большое число метаболитов из которых клиническое значение имеет 4-гидроксипропранолол, который также является -адреноблокатором короткого действия.

Коммерческие препараты пропранолола представляют собой смеси d- и l-изомеров молекул, причем у различных производителей соотношение изомеров может значительно отмечаться (как следствие, это приведет к различиям в действии лекарства, несмотря на прием его «равных» доз). Оптимальным является соотношение изомеров в препарате «Обзидан» (80% l-изомера и 20% d-изомера). В последнее время было показано, что l-изомер пропранолола способен захватываться в варикозные утолщения симпатических нервов, где образуется его своеобразное депо. В последующем, при активации симпатических нервов лекарство выделяется в синапс и обеспечивает блокаду -адренорецепторов в течение 6-8 ч, несмотря на короткий период полуэлиминации (t_½=4 ч).

Таблица 1. Сравнительная характеристика гидрофильных и липофильных -адреноблокаторов.

Параметр	Гидрофильные (Атенолол)	Липофильные (Пропранолол)
Абсорбция	Плохо абсорбируются из ЖКТ, однако, в печени практически не подвергаются пресистемному метаболизму. Индивидуальные терапевтические уровни могут различаться в 2-3 раза.	Хорошо абсорбируется из ЖКТ, но в печени подвергается пресистемному метаболизму на 70-80%. Индивидуальные терапевтические уровни могут различаться в 7-20 раз.
Транспорт	В крови находятся в свободном состоянии	Присутствуют в крови в связанном с белком состоянии
Распределение	Плохо проникают через ГЭБ, практически лишены психотропных эффектов	Легко проникают через ГЭБ, создают в ЦНС концентрации, которые в 15-20 раз превышают плазменный уровень
Метаболизм и экскреция	Осуществляется очень медленно, преимущественно почками. Могут применяться у пациентов с поражением печени.	Осуществляются, главным образом, в печени, протекает достаточно быстро. Могут применяться у пациентов с нарушением функции почек (при уровне клубочковой фильтрации более 15-35 мл/мин).

ФЭ: Все фармакологические эффекты -адреноблокаторов можно разделить на несколько групп, в зависимости от систем органов, на которые они оказывают преимущественное воздействие.

А. Сердечно-сосудистые эффекты -адреноблокаторов.