Глава 4

Опухоль Вилмса (нефробластома)

Опухоль Вилмса (ОВ) является эмбриональной опухолью почки у детей младшего возраста. Она занимает 5-е место по частоте среди всех злокачественных опухолей детского возраста. Пик заболеваемости отмечается в возрасте 2-3 лет. ОВ может иметь двусторонний характер поражения, выявляемый в 8% случаев. Пациенты с ОВ имеют нормальный кариотип, но возможны структурные повреждения 11-й хромосомы у ряда пациентов, что имеет прогностическое значение.

Морфология опухоли

Макроскопически опухоль представлена кистами, очагами некрозов и кровоизлияниями. Микроскопически это эмбриональная опухоль и представляет собой сочетание трех клеточных типов: бластемного, стромального и эпителиального. По степени злокачественности и прогнозу ОВ может быть разделена на благоприятный, стандартный и неблагоприятный гистологические варианты в зависимости от преобладающего клеточного компонента.

Клиническая картина

Чаще всего плотно-эластичная опухоль в животе обнаруживается случайно родителями ребенка. Гематурия - один из симптомов ОВ, встречается только у 25% пациентов. Нередко отмечается повышение артериального давления. Общее состояние ребенка практически не изменяется.

Диагностика

УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства дает достаточно полную информацию об опухоли, однако необходимо проведение КТ с обязательным контрастным усилением, что позволяет определить характер и степень опухолевого распространения более детально. Rg и КТ легких проводятся для выявления метастазов.

Стадирование

Стадия устанавливается после операции - нефруретерэктомии. Стадия I - опухоль ограничена почкой и полностью удалима. Стадия II - опухоль выходит за пределы почки, но полностью удалима.

Стадия III - опухоль выходит за пределы капсулы почки, неполное удаление опухоли.

Стадия IV - отдаленные метастазы (в легкие, печень, кости, головной мозг и другие органы).

Стадия V - двухсторонняя нефробластома.

Лечение

Более 80% пациентов с ОВ могут быть полностью излечены. Лечение стадиозависимо, используется сочетание оперативного, лучевого и химиотерапевтического методов. Тотальное удаление опухоли с паранефральной клетчаткой является основным моментом в лечении. ЛТ проводится только у пациентов с плохим прогнозом и большим местным и/или метастатическим распространением процесса (пред- и послеоперационная). Пред- и послеоперационная ПХТ в настоящее время является базовым методом терапии, который значительно улучшил результаты лечения. Наиболее эффективными препаратами являются винкристин, дактиномицин, доксорубицин. В группе плохого прогноза дополнительно используются препараты вепезид, карбоплатин, ифосфамид, циклофосфан в режиме интенсивной ПХТ. При наличии метастазов в легкие проводится облучение или метастазэктомия.

Глава 5

Нейробластома

Нейробластома (НБЛ) - эмбриональная опухоль симпатической нервной системы. Она составляет 7-11% от общего числа злокачественных опухолей у детей. У детей первого года жизни НБЛ - самая частая злокачественная опухоль, 90% случаев диагностируется до 5 лет. Типичными источниками опухолевого роста являются симпатический нервный ствол (СНС) на всем его протяжении и мозговое вещество надпочечников. Около 40% опухолей возникают в надпочечниках, 30% исходят из поясничного отдела симпатического ствола, 15% - из грудного отдела, 3% - из тазовых параганглиев, 1% - из шейного отдела. НБЛ отличают ряд специфических, уникальных черт.

1. Способность к спонтанной регрессии. Инволюция злокачественного процесса до полной регрессии может встречаться у грудных детей. Иногда часть таких больных нуждается в минимальной ХТ или ЛТ для «индукции» процесса регрессии.

2. Способность к дифференцировке («созревание») - дифференцировка злокачественных НБЛ в доброкачественные опухоли, что происходит, правда, довольно редко (1:1150).

3. Способность к стремительному агрессивному развитию и бурному метастазированию. Основными факторами, относящимися к несомненным маркерам прогрессии, являются N-myc-амплификация и делеция 1-й пары хромосомы (1р).

Клиническая картина

Зависит от локализации первичной опухоли, наличия и локализации метастазов, количества вазоактивных веществ, продуцируемых опухолью. Основными жалобами являются боль (30-35%), лихорадка (25-30%), потеря веса (20%). Поражение шейно-грудного отдела СНС рано вызывает синдром Горнера. Локализация НБЛ в заднем средостении может стать причиной навязчивого кашля, дыхательных расстройств, деформации грудной стенки, может вызвать дисфагию, а у малышей - частые срыгивания. Поражение костного мозга влечет за собой анемию и геморрагический синдром. Характерен

симптом «очков» с экзофтальмом при поражении ретробульбарного пространства у детей с IV стадией заболевания. Метастазы в кожу имеют синюшно-багровую окраску и плотную консистенцию. При наиболее частой забрюшинной локализации выявляется бугристая, каменистой плотности, практически несмещаемая опухоль. Возможно развитие плегии нижних конечностей при врастании опухоли в спинномозговой канал, что требует ургентной ляминэктомии и декомпрессии.

Возможно повышение артериального давления и возникновение некупируемой диареи.

Более половины больных к моменту диагностики имеют IV стадию процесса, т.е. у них выявляются отдаленные метастазы. Наиболее часто НБЛ метастазирует в лимфатические узлы, костный мозг, кости, печень и головной мозг. Легкие при НБЛ поражаются крайне редко.

Диагностика

Диагноз НБЛ устанавливается по данным биопсии (из очага или метастазов) или при поражении костного мозга в сочетании с повышенным более чем в 3 раза содержанием маркеров опухоли - катехоламинов (КА) или их дериватов: ванилилминдальной (ВМК), гомованилиновой (ГВК) кислот и дофамина (ДА) в крови или в моче, уровни которых повышены у 85% больных. К маркерам НБЛ относится также нейрон-специфичная энолаза (NSE), ее повышение более 80-100 нг/мл свидетельствует о крайне неблагоприятном прогнозе. Повышенные уровни ферритина и лактат-дегидрогеназы отмечаются при распространенных стадиях заболевания и являются отрицательными факторами прогноза.

Схема определения степени распространения опухолевого процесса.

1. Место первичной опухоли - УЗИ, КТ, МРТ (наличие характерных кальцификатов).

2. Остеосцинтиграфия с Те⁹⁹ и последующая Rg очагов гиперфиксации изотопа.

3. Сцинтиграфия с ¹²³J метайодбензилгуанидином - препаратом, который захватывается клетками, продуцирующими КА.

4. Аспирационная биопсия костного мозга (из 4-8 мест) и трепанбиопсия.

5. Биопсия очагов, подозрительных на метастазы опухоли.

Международная система стадирования нейробластомы (Brodeur и соавт.1988)

СТАДИЯ I	Локализованная опухоль, ограниченная областью возникновения, полное удаление очага с или без микроскопически выявляемой резидуальной опухолью. Л/у не поражены.
СТАДИЯ IIA	Односторонняя опухоль, удаленная нерадикально, л/у не поражены.
СТАДИЯ IIIВ	Односторонняя опухоль, удаленная радикально или нерадикально с вовлечением в процесс л/у на стороне поражения. Контралатеральные л/у гистологически не поражены.
СТАДИЯ III	Опухоль распространяется через среднюю линию (позвоночник) с или без вовлечения региональных л/у с обеих сторон. Или односторонняя опухоль с вовлечением контралатеральных л/у. Или срединно располагающаяся опухоль с двусторонним поражением л/у.
СТАДИЯ IV	Диссеминированный процесс с метастазами в отдаленные л/у, кости, костный мозг, печень и /или другие органы (за исключением ситуаций, относящихся к IVS стадии)
СТАДИЯ IVS*	Локализованная первичная опухоль (I или II стадия процесса) с наличием отдаленных метастазов в печень, кожу и / или костный мозг (не >10%).

* Только для детей до 1 года

Гистология

Для НБЛ характерно образование псевдо-розеток, называемых розетками Homer-Wright, - структур, образованных по периферии ядрами нейробластов с расположенными по центру эозинофильными фибриллами. Характерно наличие кальцификатов. Необходимо проведение иммуногистохимического исследования.

Лечение

Протоколы лечения предусматривают использование ПХТ, ЛТ и операции. Для излечения больных с локализованными стадиями достаточно радикального удаления опухоли. При вовлечении регионарных л/у дополнительно используется ПХТ и облучение очага и вовлеченных узлов. Больные с нерезектабельной опухолью вначале получают предоперационную ПХТ, которая приводит к значительному уменьшению размеров опухоли, иногда даже до возможности ее радикального удаления. В случае неполного удаления показана ЛТ на ложе удаленной опухоли. В современных стандартных режимах ПХТ используются

препараты платины, эпиподофилотоксины (VP-16, VM-26), дакарбазин, адрибластин, циклофосфан, ифосфамид, винкристин. В лечении группы больных с крайне неблагоприятным прогнозом используется мегадозная химиотерапия (мелфалан, вепезид) с (или без) тотальным облучением тела и с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток с последующей «дифференцирующей» терапией препаратами 13-цисретиноевой кислоты (роаккутан).

IVS стадия НБЛ встречается только у детей до 1 года. Несмотря на наличие отдаленных метастазов в кожу, печень и костный мозг (не более 10% опухолевых клеток) в этом возрасте очень часто наблюдаются спонтанные регрессии через несколько месяцев от момента диагноза. Первичная локализация чаще всего - надпочечник с малым размером опухоли.

Исход заболевания определяется главным образом стадией заболевания. Выживаемость больных с НБЛ в целом составляет около 50%, по стадиям: I стадия - 100%, II стадия - 94%, III стадия - 60%,

IV стадия - 10-20%, 4S ст - 75%.