Злокачественные лимфомы
К злокачественным лимфомам относятся болезнь Ходжкина и большая группа заболеваний, объединенных названием «неходжкинские лимфомы».
БОЛЕЗНЬ (ЛИМФОМА) ХОДЖКИНА (ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗ)
Понятие «Болезнь Ходжкина» (БХ) объединяет 2 заболевания, имеющие различную биологическую природу, проявляющуюся в различной морфологии и иммунофенотипе, а также разные клинические проявления и поведение:Лимфома Ходжкина с нодулярным лимфоцитарным преобладанием (Парагранулема Ходжкина) - моноклональное злокачественное заболевание В-клеточной природы, составляющее не более 5% всех случаев БХ, и классическаяЛимфома Ходжкина
Заболеваемость БХ в детском возрасте составляет 0,7-0,8 на 100 тыс. детского населения, что гораздо ниже частоты этого заболевания у взрослых. Мальчики заболевают чаще, чем девочки.
В патогенезе БХ значительную роль играет вирус Эпштейна-Барр (ЭБВ). В настоящее время считается, что БХ - это результат длительно текущей латентной ЭБВ-инфекции. У лиц, инфицированных вирусом приобретенного иммунодефицита, заболеваемость БХ в 3-10 раз выше, чем у неинфицированных.
Клиническая картина
БХ, как правило, типична. Заболевание чаще всего начинается с поражения периферических лимфатических узлов (л/у). Приблизительно у 90% больных отмечается поражение л/у на шее (шейных и надключичных). Пораженные л/у безболезненны, плотноэластичны по консистенции, их увеличение может регистрироваться долгое время, в течение нескольких недель, и часто размеры их могут изменяться. Шейная лимфаденопатия - явление довольно частое в детском возрасте, но, как правило, при воспалительных процессах
чаще вовлекаются верхне-шейные и подчелюстные л/у. Подмышечные л/у вовлекаются в процесс примерно у 20% больных, паховые - в менее чем 5% случаев. Примерно у 60% больных (особенно старшего возраста) поражаются медиастинальные л/у, иногда с возникновением плеврита и контактным вовлечением перикарда, плевры, грудной стенки и ткани легкого. Поддиафрагмальные л/у поражаются реже, и при их вовлечении особых жалоб больные не предъявляют.
При парагранулеме Ходжкина обычно вовлекаются только шейные, подмышечные и паховые л/у. Чаще всего больные имеют 1-2 стадии заболевания, процесс течет медленно и никогда не заканчивается фатально.
Морфологический диагноз
БХ основывается на обнаружении причудливых многоядерных гигантских клеток, так называемых, клеток Рид-Штернберга (Р-Ш) или их одноядерного варианта - клеток Ходжкина (Х), окруженных значительно выраженной реактивной воспалительной клеточной реакцией. Согласно общепринятой «Rye» классификации при классической БХ различают 4 основных гистологических подтипа: лимфоидное преобладание, смешаноклеточный вариант, нодуллярный склероз (grade 1 и grade 2) и лимфоидное истощение. Основную массу составляют больные со смешанноклеточным вариантом и нодулярным склерозом. На долю лимфоидного преобладания и лимфоидного истощения приходится около 10% случаев.
Стадирование
Интенсивность и объем лечения БХ зависит от стадии заболевания. По международной классификации Ann Arbor при БХ различают 4 стадии заболевания.
Стадия I - поражение одной группы л/у или одного экстралимфатического органа (ЭЛО).
Стадия II - поражение двух и более лимфатических зон по одну сторону от диафрагмы или локализованное вовлечение одного ЭЛО и одной или более лимфатических областей по одну сторону от диафрагмы (IIE).
Стадия III - поражение лимфатических областей по обе стороны от диафрагмы, которое может сопровождаться локализованным вовлечением одного ЭЛО (IIIE) или вовлечением селезенки (IIIS), или того и другого (IIIES).
Стадия IV - диссеминированное поражение одного или более экстралимфатических органов или тканей (кроме ситуаций подстадии Е) в сочетании или без вовлечения л/у.
Учитывается также наличие или отсутствие общих, так называемых «В» симптомов: лихорадка, профузные ночные поты, потеря массы тела на 10% и более за последние 6 месяцев. Кожный зуд, который часто встречается у больных с выраженными общими симптомами, не входит в группу В-симптомов. Таким образом, формируются подстадия-А (при отсутствии общих симптомов) и подстадия-В - при их наличии. Наличие В-симптомов ухудшает прогноз заболевания, поэтому дети с одинаковой степенью распространения процесса, но имеющие общие симптомы должны лечиться более интенсивно.
Обследование больного с БХ помимо стандартного «клинического минимума» должно включать.
1. Биопсию наиболее увеличенного периферического л/у с гистологическим и иммуногистохимическим исследованиями.Аспирационной биопсии недостаточно! При отсутствии увеличения периферических л/у - открытая биопсия медиастинальных или абдоминальных л/у.
2. КТ грудной клетки (даже при нормальной Rg), брюшной полости, забрюшинного пространства и носоглотки.
3. ПЭТ всего тела с фторглюкозой (по возможности).
4. Диагностическая лапаротомия выполняется в случае специальных показаний.
5. Трепанобиопсия костного мозга при III-IV стадиях и при наличии общих симптомов.
6. Остеосцинтиграфия (с прицельной Rg выявленных очагов) у больных с «костными» жалобами и у детей с повышенным уровнем щелочной фосфатазы.
7. Сцинтиграфия тела с Ga67.
Лечение
В настоящее время БХ является одной из самых излечимых злокачественных опухолей у детей. В нашей стране используется программа, основанная на многолетнем опыте Немецкого Общества детских онкологов и гематологов. Эта программа предусматривает проведение курсов ПХТ (препаратами винкристин, преднизолон, прокарбазин, адрибластин, этопозид, циклофосфан и дакарбазин), число которых (2-6) зависит от стадии заболевания, и облучение вовлеченных зон в дозе 20-25 Гр. В настоящее время долговременная выживаемость детей с БХ составляет 90-95%.
НЕХОДЖКИНСКИЕ ЛИМФОМЫ (НХЛ)
НХЛ занимают третье по частоте место среди злокачественных опухолей у детей и представляют гетерогенную группу злокачественных клональных опухолей лимфатической системы. Они возникают при пролиферации одной клетки лимфоидного ряда на любом этапе дифференцировки. По гистологической структуре в 97% случаев они имеют диффузный характер поражения. В отличие от взрослых, НХЛ у детей всегда относятся к лимфомам высокой степени злокачественности. Главным методом лечения НХЛ у детей является ПХТ. Детские НХЛ разделяются на 4 большие группы.
1. В-клеточные лимфомы Беркиттовского и не-Беркиттовского типа (около 45%).
2. Лимфобластные лимфомы из клеток - предшественниц Т- и В-лимфоцитов (25%).
3. Диффузные В-крупноклеточные лимфомы (примерно 20%)
4. Крупноклеточные анапластические лимфомы (около 10%) Несмотря на различия в первичной клинической картине, гистологической характеристике, цито- и молекулярной генетике, общими чертами детских НХЛ являются агрессивное клиническое течение, быстрая генерализация с вовлечением костного мозга, ЦНС и костей скелета.
При установлении стадии НХЛ в детской практике применяется система Murphy.
Стадия I. Одиночный узел или одиночная опухоль без местного распространения.
Стадия II. Несколько узлов или экстранодальные проявления по одну сторону от диафрагмы без или с местным распространением. Для В-клеточных и ККАЛ стадия II делится на подстадии:
II R: резектабельная. Опухоль макроскопически полностью удалена;
II NR: нерезектабельная. Опухоль макроскопически полностью не удалена.
Стадия III. Опухоль по обе стороны от диафрагмы. Все опухоли в грудной клетке. Все распространенные опухоли в брюшной полости. Эпидуральные опухоли.
Стадия IV. Независимо от локализации первичной опухоли при вовлечении костного мозга (<25% бластов), ЦНС и/или с поражением скелета.
Острый лимфобластный лейкоз. Более 25% бластов в костном мозге.
При диагностике всех видов НХЛ у детей применяются единые подходы.
1. Открытая биопсия с проведением морфологического, иммунологического, цитогенетического и молекулярно-генетического исследований лимфатических узлов. Диагноз может быть установлен с использованием наименее инвазивных методов: аспирационная биопсия периферических ЛУ или опухолевых масс, исследование ликвора и костного мозга.
2. Rg органов грудной клетки в двух проекциях.
3. УЗИ брюшной полости, малого таза, шейных, аксиллярных и других л/у.
4. КТ грудной, брюшной полости и малого таза.
5. Остеосцинтиграфия выявляет поражение костей скелета.
6. Сцинтиграфия с 67Ga (препаратом, тропным к лимфоидной ткани).
7. ПЭТ с фтор-глюкозой - чувствительный и высокоспецифичный метод диагностики опухолей.
8. Аспирационная биопсия костного мозга из как минимум трех мест, позволяет увеличить вероятность выявления диссеминированных форм заболевания.
9. Спинномозговая пункция с исследованием ликвора - важен клеточный состав осадка, в котором могут быть выявлены бластные клетки.
10. Клинический анализ крови может быть абсолютно нормальным, однако нередко выявляются бластные формы или панцитопения, что может быть косвенным признаком поражения костного мозга.
11. Биохимическое исследование сыворотки крови: уровень лактат-дегидрогеназы (ЛДГ), ее активность определяет группу риска при лечении распространенных В-НХЛ, уровень мочевой кислоты как показателя степени распада опухоли для коррекции инфузионной терапии с целью предотвращения мочекислого инфаркта почек.
12. Сцинтиграфия почек, изотопная ренография - для оценки функции почек перед проведением в дальнейшем нефротоксичной терапии.
В-КЛЕТОЧНЫЕ НХЛ
В-клеточные НХЛ (Лимфома Беркитта, Беркитто-подобные лимфомы) - самый частый вариант НХЛ у детей, характерным признаком которых является обязательная экспрессия поверхностного иммуноглобулина М (sIgM), а также κ- или λ-легких цепей иммуноглобулина. Характерной хромосомной транслокацией является t(8,14)(q24;q32)
В-НХЛ могут быть диагностированы в любом возрасте, однако пик частоты 5-7 лет. Мальчики болеют чаще, чем девочки (3:1).
Клиническая картина
Самой частой первичной локализацией является брюшная полость (60-70%). Опухоль может возникать в любом отделе тонкого и толстого кишечника, однако чаще всего поражаются терминальные отделы подвздошной кишки, илеоцекальный угол и мезентериальные л/у. Манифестация заболевания может быть острой с развитием типичной картины кишечной непроходимости. В этом случае опухоль чаще всего исходит из кишки и имеет небольшие размеры. В большинстве же случаев первыми симптомами являются боли в животе, при осмотре обнаруживается опухоль, чаще всего уже больших размеров, нередко с асцитом. Очагом первичной локализации могут также быть периферические л/у, Вальдейерово кольцо, эпидуральное пространство, однако это встречается значительно реже.
Клиническая картина истинной африканской лимфомы Беркитта отличается от вышеописанной: поражаются лицевой череп (верхняя челюсть вовлекается в процесс в 2 раза чаще, чем нижняя), брюшная полость, почки и ЦНС.
Лечение и прогноз
Операция используется только для диагностики - биопсии опухоли и при картине «острого живота». Но и в этом случае удаление опухоли следует производить только тогда, когда она может быть удалена радикально и без значительного повреждения анатомо-физиологического строения кишечника, т.е. при ее небольших размерах. Во всех остальных случаях следует ограничиться биопсией, поскольку любой объем нерадикальной операции не влияет на прогноз у ребенка с НХЛ. ЛТ в настоящее время исключена из программ лечения детей с В-НХЛ. Главным и высокоэффективным методом лечения В-НХЛ является многокомпонентная интенсивная ПХТ. Поскольку эти опухоли обладают высокой скоростью пролиферации, ХТ проводится короткими интенсивными курсами с минимальными межкурсовыми интервалами. Количество (2-6) и интенсивность блоков ПХТ зависит от стадии заболевания и уровня ЛДГ. Используются следующие химиопрепараты: винкристин, преднизолон, доксорубицин, цитозар дексаметазон, циклофосфан, ифосфамид, метотрексат и этопозид. Обязательны интратекальные введения цитостатиков в каждом блоке ПХТ. В последнее время применяется монокло-
нальное антитело - антиСD20 - ритуксимаб (мабтера). Длительность лечения составляет от 2 до 6 месяцев. Дети с ограниченными стадиями В-НХЛ имеют благоприятный прогноз с уровнем выживаемости 90-95%, при распространенных стадиях выживаемость составляет 70-90%.
ЛИМФОБЛАСТНЫЕ ЛИМФОМЫ (ЛЛ)
Составляют примерно 20-25% всех НХЛ детского возраста. Морфологически они неотличимы от классического ОЛЛ у детей. Около 85% ЛЛ развивается из незрелых Т-клеток, 15% - из клетокпредшественниц В-лимфоцитов. При иммунофенотипировании ЛЛ диагностической является положительная ядерная реакция с антителами к TdT. У 80% больных с Т-ЛЛ выявляются хромосомные транслокации, самой частой из которых является t(11,14) (p13;q11).
Клиническая картина
Характерной первичной локализацией Т-клеточных ЛЛ является средостение, нередко с сопутствующим плевритом. Больные жалуются на одышку, затруднение дыхания, иногда дисфагию. Характерный признак - синдром сдавления верхней полой вены, проявляющийся отеком лица, шеи, верхних конечностей. Компремируя и смещая трахею и главные бронхи, лимфома может стать причиной нарушения бронхиальной проводимости с появлением ателектазов и участков гиповентиляции легких. Это состояние, требующее неотложной помощи и немедленного начала лечения. Часто у этих пациентов имеется увеличение периферических ЛУ выше диафрагмы (шейных, надподключичных, подмышечных). Вовлечение забрюшинных ЛУ встречается реже. Для этого вида лимфомы характерно более частое вовлечение ЦНС, костного мозга и поражение яичек.
ЛЛ из клеток-предшественниц В-ряда представлены в основном либо увеличением периферических ЛУ, либо поражением костей или кожи. Как правило, ЛЛ с В-клеточным иммунофенотипом представляют локальный процесс.
Лечение
Стандартным подходом к лечению Т-ЛЛ и ЛЛ из клеток-предшественниц В-ряда являются программы лечения для ОЛЛ, т.е. классический вариант, состоящий из индукции, консолидации,
реиндукции и длительной поддерживающей терапии. Общая продолжительность лечения составляет 2-2,5 года. Обязательным является ЦНС-направленная терапия: интратекальные введения цитостатиков + краниальное облучение при вовлечении ЦНС (нейролейкемии). В настоящее время с введением в программы лечения высокодозного метотрексата и L-аспарагиназы выживаемость для всех стадий составляет 75-90%.
ДИФФУЗНЫЕ КРУПНОКЛЕТОЧНЫЕ В-ЛИМФОМЫ
(ДККВЛ)
Группа заболеваний, включающая отдельные нозологические формы, которые отличаются вариабельностью клинических проявлений без типичной первичной локализации. ДККВЛ часто могут поражать периферические, медиастинальные и абдоминальные ЛУ. Реже эти лимфомы возникают в костях, коже и мягких тканях. Клинически ДККВЛ могут проявляться как системный процесс с поражением ЛУ самой различной локализации с вовлечением паренхиматозных органов и костей скелета, часто с выраженными В-симптомами.
Первичная медиастинальная ДККВЛ со склерозом
Составляет примерно 25% всех ДККВЛ, с определенной клинической картиной и иммунологическими и генетическими характеристиками. Доказано, что источник ее возникновения - активированные В-клетки тимуса. Клинически заболевание характеризуется увеличением медиастинальных л/у и тимуса, которые представляют собой значительную опухолевую массу с характерными для этой локализации проблемами: сдавлением верхней полой вены и дислокационным синдромом. Костный мозг и ЦНС вовлекаются в процесс редко. Даже при системном программном лечении по программам для В-НХЛ результат лечения у девочек-подростков хуже, чем у остальных больных с ДККВ (выживаемость составляет 66-70%).
КРУПНОКЛЕТОЧНЫЕ АНАПЛАСТИЧЕСКИЕ ЛИМФОМЫ (ККАЛ)
Характеризуются анапластической морфологией, с обязательной мембраноассоциированной экспрессией Ki-1 (CD30) антигена. В
подавляющем большинстве ККАЛ имеют Т-клеточный иммунофенотип, В-фенотип встречается крайне редко. Для ККАЛ характерной является хромосомная транслокация t(2;5)(p23;q35), которая встречается у большинства детей.
Клиническая картина
ККАЛ не имеют характерной локализации, может поражаться практически любая лимфатическая зона, однако часто выявляется увеличение л/у средостения. Но при ККАЛ синдром сдавления верхней полой вены не является частым. Характерно наличие общих симптомов (особенно лихорадки), вовлечение периферических л/у, которые часто выглядят воспаленными и болезненными, нередко поражается кожа. Иммунофенотипирование опухолевой ткани в данном случае имеет решающее значение, главным образом, для дифференциальной диагностики с Т-клеточными лимфомами и болезнью Ходжкина.
Лечение
Проводится по аналогии с лечением В-лимфом. Интенсивность лечения также является стадиозависимой. Выживаемость детей с ККАЛ составляет от 50 до 100% в зависимости от стадии.
Глава 3
Опухоли костей
У детей самые частые злокачественные опухоли костей - остеогенная саркома и саркома Юинга.
ОСТЕОГЕННАЯ САРКОМА (ОС)
Занимает 6-е место среди всех злокачественных опухолей детского возраста, происходит из примитивной кость-формирующей мезенхимы, продуцирует патологическую кость - остеоид. Пик заболеваемости - 10-20 лет.
Факторы, влияющие на развитие заболевания: ионизирующее излучение (сроки заболевания 12-16 лет), болезнь Педжета, доброкачественные опухоли костей, изменения генетического фона (изменения в 13-й паре хромосом, мутация опухоль-супрессирующего гена Р-53, инактивация ряда опухоль-супрессирующих генов).
Стандартные гистологические варианты остеосаркомы - остеобластическая (50%), хондробластическая (25%) и фибробластическая (менее 20%). Редкие варианты: телеангиэктатическая, юкстакортикальная (параоссальная), периоссальная, интраоссальная, мультифокальная, экстраскелетная, мелкоклеточная,
Стадирование
(Enneking WF, Spanier SS, Goodman MA, 1980)
IA Высокодифференцированная опухоль. Очаг ограничен естественным барьером. Отсутствие метастазов.
IB Высокодифференцированная опухоль. Очаг распространяется за пределы естественного барьера. Отсутствие метастазов.
IIA Низкодифференцированная опухоль. Очаг ограничен естественным барьером. Отсутствие метастазов.
IIB Низкодифференцированная опухоль. Очаг распространяется за пределы естественного барьера. Отсутствие метастазов.
III Наличие регионарных и отдаленных метастазов вне зависимости от степени дифференцировки опухоли.
Клиническая картина
Для опухолей костей характерна классическая триада симптомов: боль (в основном по ночам, с постепенным нарастанием интенсивности), увеличение объема и нарушение функции конечности. Длительность анамнеза составляет в среднем 3 месяца.
Локализация: преимущественно метафиз длинных трубчатых костей, около 50% - область коленного сустава (дистальная часть бедра и проксимальная часть большеберцовой кости), реже - проксимальная часть плечевой и бедренной костей, средняя треть бедренной кости. Поражение плоских костей, особенно таза, встречается редко. Основной путь метастазирования - гематогенный, преимущественно, в легкие. К моменту установления диагноза до 20% пациентов уже имеют макрометастазы в легких, выявляемые рентгенологически, но значительно больше пациентов имеют микрометастазы в легких, не выявляемые рутинной рентгенографией (Rg). Лимфогенное распространение редко и связано с плохим прогнозом. Другие зоны метастазирования - кости, плевра, перикард, почки, ЦНС.
ОС обладает локальным агрессивным ростом и может распространяться на эпифиз и близлежащий сустав (чаще всего поражаются коленный и плечевой суставы), и образовывать в костях очаги-сателлиты - «skip»-метастазы.
Диагностика
Обязательными являются Rg очага и легких. Rg-признаки ОС: метафизарная локализация в длинных трубчатых костях, наличие склеротических и литических очагов в кости, наличие васкуляризации и очагов патологического костеобразования в мягких тканях, нарушение целостности надкостницы с образованием «козырька» или «треугольника Кодмена», игольчатый периостит («спикулы»). Морфологическая верификация опухоли проводится с помощью биопсии. Остеосцинтиграфия с Te99 позволяет выявить другие очаги в костях. МРТ очага с контрастированием гадолиниум-содержащими препаратами выявляет более детально поражение кости и окружающих тканей. КТ легких проводится для выявления метастазов. Ангиография в некоторых случаях проводится для выявления вовлечения сосудов при решении вопроса о возможности органосохраняющей операции.
Неблагоприятные факторы прогноза: объем опухолевой массы более 200 мл и плохой гистологический ответ опухоли на предопе-
рационную ПХТ, а также центральная локализация опухоли в связи с невозможностью радикального удаления.
Лечение
Интенсивная ПХТ (пред- и послеоперационная) и обязательное удаление очага (ампутация или органосохраняющая операция с эндопротезированием) с исследованием гистологического ответа опухоли на ПХТ. В лечении ОС используются препараты платины, высокодозный метотрексат, доксорубицин, ифосфамид. Показания к ампутации - поражение сосудисто-нервного пучка, инфицирование места биопсии, слишком молодой возраст больного (при опухоли нижних конечностей), предшествующие операции с обсеменением мягких тканей, большие размеры опухоли с вовлечением мягких тканей. При наличии метастазов в легкие проводится метастазэктомия. Лучевая терапия с лечебной целью не применяется в связи с ее неэффективностью, однако ее можно использовать в качестве паллиативного лечения с противоболевой целью.
Выживаемость при локализованной форме ОС составляет в среднем около 65%. При метастатической ОС выживаемость не превышает 30%.
САРКОМА ЮИНГА (СЮ)
Вторая по частоте злокачественная опухоль костей у детей. Она относится к мелко-круглоклеточным опухолям, имеет нейроэктодермальное происхождение, не продуцирует остеоид. В 85% случаев в опухолевых клетках имеет место хромосомная транслокация t(11,22)(q24,q12).
Пик заболевания - 10-15 лет. Течение очень агрессивное, с быстрым распространением гематогенных метастазов - в легкие, кости, костный мозг, редко - в ЦНС. Лимфогенные метастазы также встречаются редко.
Локализация опухоли: преимущественно плоские кости (таз, лопатка, ребра, позвонки), кости конечностей.
Клиническая картина
Боль, отек, нарушение функции конечностей. Часто течение достаточно острое, с лихорадкой, признаками местного воспаления, напоминающее картину остеомиелита.
Диагностика: Rg очага и легких. Rg-признаки СЮ: деструкция кости («изъеденная молью») без четких границ, может распространяться по костно-мозговому каналу, многослойный линейный («луковичный») периостит, часто - патологический перелом. Мягкотканный компонент однородной структуры без очагов патологического костеобразования.
Биопсия опухоли проводится для верификации диагноза. Иногда возможно получить материал из мягкотканного компонента. Важно, чтобы все места вмешательств (биопсий, дренирования) были включены в дальнейшем в зону облучения или удалены во время операции.
КТ легких, МРТ очага, остеосцинтиграфия, ангиография - методы исследования и цели - такие же как при ОС.
Лечение
Многокомпонентная длительная интенсивная ПХТ (препараты: винкристин, доксорубицин, актиномицин, ифосфамид), по возможности, радикальное удаление опухоли (но без калечащих операций) и облучение первичного очага и/или метастазов. Неблагоприятные прогностические факторы: метастазы в кости, костный мозг, лимфатические узлы, поражение костей таза, объем опухолевой массы более 200 мл. Выживаемость в этих случаях не превышает 10%. При плохом прогнозе применяется высокодозная химиотерапия с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток, что значительно улучшает выживаемость, которая составляет более 30%. Выживаемость при локализованной форме заболевания составляет около 50%.