Механизм токсического действия

В основе гиперактивации холинэргических механизмов передачи нервного импульса в ЦНС и на периферии лежит:

1. Антихолинэстеразное действие фос (угнетение активности ацетилхолинэстеразы):

ФОС являются ингибиторами АХЭ, практически необратимо взаимодействующими с ее активным центром. В результате их действия угнетается процесс разрушения АХ в синапсах. Медиатор накапливается в синаптической щели и вызывает стойкое перевозбуждение постсинаптических холинэргических рецепторов (непрямое холиномиметическое действие ФОС). Перевозбуждение холинорецепторов избытком ацетилхолина приводит к стойкой деполяризации постсинаптических мембран, иннервируемых клеток. Таким образом, отравление ФОС, по сути, - отравление эндогенным ацетилхолином, накапливающимся в крови и тканях, вследствие прекращения его разрушения ферментом ацетилхолинэстеразой.

Способность ФОС взаимодействовать с активным центром энзима объясняют структурным сходством молекул ядов с молекулой ацетилхолина. Взаимодействие ФОС с активным центром ацетилхолинэстеразы приводит к образованию прочной ковалентной связи атома фосфора с гидроксильным радикалом серина, входящего в структуру эстеразного участка активного центра холинэстеразы, вызывая его фосфорилирование.

Взаимодействие ФОС и АХЭ проходит в две фазы и может быть представлено следующим образом:

Процесс превращения образовавшейся в первой фазе обратимо фосфорилированной холинэстеразы в необратимо связанную форму называется “старение” фосфорилхолинэстеразы. Скорость “старения”, зависит от структуры ФОС, а именно от строения алкильных радикалов при атоме фосфора. Чем “тяжелее” радикалы, тем ниже скорость “спонтанной реактивации” и выше скорость “старения”. Поэтому АХЭ, ингибированная VX (R -OC₂H₅), стареет чрезвычайно медленно, зарином (R -OCН(СH₃)₂) - в течение нескольких часов, зоманом (R -OCНСН₃С(СH₃)₃) - в считанные минуты. В основе “старения” лежит процесс отщепления от атома фосфора, связанного с активным центром энзима, алкильных радикалов. При этом одновременно изменяется конформация белковой части энзима.

2. Холиносенсибилизирующее действие ФОС (непосредственное взаимодействие с холинорецепторами, сопровождающееся прямым холиномиметическим эффектом, повышением чувствительности холинорецепторов к ацетилхолину и холиномиметикам). Действие на холинорецепторы. Из возможных неантихолинэстеразных механизмов наиболее важным является действие ФОС на холинорецепторы. Поскольку и холинорецепторы, и холинэстераза адаптированы к одному и тому же нейромедиатору, ингибиторы холинэстеразы могут проявить активность и по отношению к холинорецепторам.

По-видимому, блокада проведения нервно-мышечного сигнала, развивающаяся при смертельной интоксикации ФОС, связана не только со стойким деполяризующим действием избыточного количества ацетилхолина, но и с прямым действием ФОС на нервно-мышечные синапсы (по типу действия деполяризующих миорелаксантов). Так, в эксперименте на изолированном нервно-мышечном препарате млекопитающего, при внесении в инкубационную среду достаточной дозы ФОС, наблюдается полное прекращение передачи нервного импульса с нервного волокна на мышцу. Однако через некоторое время на фоне практически “тотального” угнетения активности холинэстеразы отмечается восстановление нервно-мышечной проводимости в синапсах. Повторно блок можно вызвать, вновь добавив ФОС в инкубационную среду.

Сенсибилизирующее действие на холинорецептор зарина, ДФФ и других ФОС, проявляется, в частности, существенным повышении чувствительности отравленных экспериментальных животных к холиномиметикам, негидролизуемым ацетилхолинэстеразой (никотину, ареколину и т.д.). Установлено, что сенсибилизация к М-холиномиметикам (ареколину) сохраняется значительно дольше, чем к Н-холиномиметикам (никотину). Причины различия, вероятно, обусловлены особенностями проведения нервных импульсов в М- и Н-холинэргических синапсах (см. выше).

Восстановление нормального проведения нервного импульса у лиц, перенесших интоксикацию ФОС, осуществляется за счет медленно протекающих процессов дэфосфорилирования АХЭ (“спонтанная реактивация”), синтеза АХЭ в перикарионе нервных клеток de novo и транспорта ее в нервные окончания, снижения содержания ацетилхолина в синаптической щели, десенситизации холинорецепторов (понижение чувствительности к ацетилхолину).

Нехолинэргические механизмы токсического действия. Помимо действия на холинореактивные структуры, ФОС, в высоких дозах, обладают прямым повреждающим действием на клетки различных органов и тканей (нервной системы, печени, почек, системы крови и т.д.), в основе которого лежат общие механизмы цитотоксичности: нарушение энергетического обмена клетки; нарушение гомеостаза внутриклеточного кальция; активация свободнорадикальных процессов в клетке; повреждение клеточных мембран. Чем менее токсично ФОС, тем значимее роль указанных механизмов в развитии проявлений тяжелого поражения данным токсикантом. Существуют ФОС полностью лишенные антихолинэстеразной активности, токсичность которых обусловлена исключительно их цитотоксическим действием (три-о-крезилфосфат). Клиника отравления такими веществами полностью отличается от описанной выше.

В основе клиники лежат общие механизмы цитотоксичности:

- нарушение энергетического обмена клетки;

- нарушение гомеостаза внутриклеточного кальция;

- активация свободнорадикальных процессов в клетке;

- повреждение клеточных мембран.

Медицинская защита.

Специальные санитарно-гигиенические мероприятия:

-использование индивидуальных технических средств защиты (средства защиты кожи; средства защиты органов дыхания) в зоне химического заражения;

-участие медицинской службы в проведении химической разведки в районе расположения войск;

-проведение экспертизы воды и продовольствия на зараженность ОВТВ;

-запрет на использование воды и продовольствия из непроверенных источников;

-обучение личного состава правилам поведения на зараженной местности.

Специальные профилактические медицинские мероприятия:

-проведение частичной санитарной обработки (использование ИПП) в зоне химического заражения;

-проведение санитарной обработки пораженных на передовых этапах медицинской эвакуации.

-применение профилактических антидотов перед выходом в зону химического заражения и контактом с поаженными, поступающими из очага.

Специальные лечебные мероприятия:

- применение антидотов и средств патогенетической и симптоматической терапии состояний, угрожающих жизни, здоровью, дееспособности, в ходе оказания первой (само-взаимопомощь), доврачебной и первой врачебной (элементы) помощи пострадавшим;

- подготовка и проведение эвакуации.