- •Основы клеточной иммунологии
- •1. Краткая характеристика основных этапов развития т- и в-систем иммунитета
- •2. Характеристика механизмов клеточного специфического иммунитета (т-системы иммунитета)
- •Краткая функциональная характеристика наиболее изученных цитокинов
- •2.1. Доантигенный этап развития т-лимфоцитов
- •Основные этапы доантигенного развития т-лимфоцитов
- •Пре-т-клетки
- •Сохраняются только те
- •Отрицательная селекция т-лимфоцитов
- •Наивные специфичные т-лимфоциты
- •2.2. Механизмы активации наивных т-лимфоцитов
- •2.3. Дифференциальная роль различных антигенпрезентирующих клеток в инициации иммунного ответа
- •2.4. Характеристика эффекторных форм т-лимфоцитов
- •2.5. Формы клеточного иммунного ответа
- •3. Характеристика механизмов гуморального специфического иммунитета
- •3.1. Доантигенный этап дифференцировки в-лимфоцитов
- •3.2. Механизм активации наивных в-лимфоцитов и превращения их в зрелые антителопродуцирующие клетки
- •3.3. Эффекторная функция антител различных классов
Краткая функциональная характеристика наиболее изученных цитокинов
Цитокиныпредставляют собой группуэндогенных регуляторов белковой природы, продуцируемыхопределенными клеткамии имеющих отношение к
регуляции иммунного ответа,
осуществлению взаимодействия между различными иммуннокомпетентными клетками при реализации иммунного ответа,
уничтожению некоторых антигенных субстанций (в частности, опухолевых клеток)
регуляции кроветворения,
течению воспалительного процесса.
В настоящее время обнаружено и в определенной степени изучено около 40 цитокинов, продуцируемых определенными клетками организма:
различными разновидностями лейкоцитов,
тучными клетками,
фибробластами,
эндотелием сосудов,
ретикулоэпителиоцитами тимуса,
ретикулярными клетками красного костного мозга и рядом других.
Цитокины принимают участие в регуляции иммунного ответанавсех этапах его развития:
пролиферация и дифференцировка предшественников функционально активных иммунокомпетентных клеток,
переработка и презентация антигена в иммуногенной форме на поверхности антигенпрезентирующих клеток,
пролиферация антигенчувствительных лимфоцитов,
дифференцировка В-клеток в плазматические,
переключение синтеза иммуноглобулинов с одного изотипа на другой,
обеспечение созревания предшественников Т-киллеров до зрелых эффекторов,
индукция цитотоксичности у макрофагов.
некоторые из цитокинов активно участвуют в воспалительной реакции и острофазном ответе, обеспечивая элиминацию опухолевых клеток.
На основании структурных особенностейибиологического действиявсе цитокины делят на несколько самостоятельных групп:
гемопоэтины
интерфероны
цитокины суперсемейства иммуноглобулинов (характеризуются доменной организацией подобно таковой цепей иммунноглобулинов)
цитокины семейства факторов некроза опухолей (ФНО)
хемокины.
Иммуннорегуляторное действие цитокинов начинает проявляться преимущественно при антигенной илимитогенной стимуляциии носит разнонаправленный характер в зависимости от иммуннологической ситуации и типов клеток, принимающих участие в иммунных реакциях. Наиболее изученными цитокинами являются следующие.
Интерлейкин-1. Синтезируется:
фагоцитирующими(т.е. активными)макрофагами,
микроглией,
эндотелиальными клетками,
отчасти Т- и В-лимфоцитами,
фибробластами,
естественными киллерами,
кератиноцитами,
нейтрофилами.
При этом активация продукции интерлейкина-1в этих клеткахстимулируется различными индукторами, в качестве которых могут выступатькомпоненты клеточной стенки бактерийицитокины, появляющиеся в очаге воспаления. Биологические эффекты интерлейкина-1 реализуются через взаимодействие с рецепторами, представленными на поверхностиклеток-мишеней, в качестве которых могут выступать:
Т-хелперы,
В-лимфоциты,
макрофаги,
естественные киллеры,
нейтрофилы,
фибробласты,
базофилыитучные клетки,
эндотелий сосудов
ряд других клеток (в том числе, клетки печени, поджелудочной железы, мозга, мышечной ткани, опухолевые клетки).
Одним из наиболее существенных эффектов интерлейкина-1 является стимуляция пролиферации антигенчувствительных Т-лимфоцитов,индуцируемая опосредованнопутемстимуляции синтеза интерлейкина-2 иинтелейкина-4 Т-хелперами, а такжерецепторов к этим интерлейкинам в клетках-мишенях. Кроме того, интерлейкин-1 оказываетопосредованное стимулирующее влияние на антигензависимую дифференцировку стимулированных антигеном В-лимфоцитовпутемусиления синтеза в них рецепторов к интерлейкину-2. Наконец, интерлейкин-1 помимо участия в специфическом иммунном реагировании,принимает участие и в реализации неспецифических защитных механизмов(участвует в формировании местной воспалительной реакции и острофазного ответа при инфекционном поражении, стимулирует фагоцитоз, хемотаксис, цитотоксичность макрофагов, оказывает хемотаксическое действие на нейтрофилы, стимулирует частичное выделение содержимого их гранул в межклеточные пространства, индуцирует дегрануляцию тучных клеток и базофилов, стимулирует продукцию гепатоцитами компонента С3 системы комплемента и фактора В). Влияние интерлейкина-1 накрасный костный мозгзаключается в стимуляции пролиферации полипотентных предшественников гемопоэза, а наэндотелиальные клетки сосудов– в стимуляции их пролиферации, изменении экспрессии поверхностных эндотелиальных антигенов, усилении адгезии различных лейкоцитов на поверхности эндотелия.
Интерлейкин-2. Вырабатывается:
Т-хелперами,
Т-клетками воспаления
окончательно незрелыми CD4-Т-лимфоцитами
кроме того, около 20% интерлейкина-2 продуцируется Т-киллерами.
Секреция интерлейкина-2 стимулируется:
антигенами, взаимодействующими с Т-лимфоцитами
гормонами тимуса(в частности, тимозином)
повышением внутриклеточной концентрации кальция в Т-лимфоцитах, продуцирующих интерлейкин-2.
Мишенями регуляторного действия интерлейкина-2 являются следующие типы клеток, имеющие специфические рецепторы к данному цитокину:
различные субпопуляции Т-лимфоцитов
В-лимфоциты
макрофаги
естественные киллеры.
Основным эффектом интерлейкина-2 на покоящиеся и стимулированные антигеном клетки является стимуляция их пролиферации, в связи с чем его рассматривают как типичный ростовой фактор клеток лимфо-миелоидного комплекса. В частности, интерлейкин-2 стимулирует рост Т-, В-клеток, естественных киллеров.
Интерлейкин-3 (мультипотентный колониестимулирующий фактор). Продуцируется:
преимущественно Т-хелперами
отчасти Т-киллерами
ретикулоэпителиоцитами тимуса.
Служит ростовым фактором для многих гемопоэтических клетокнаранних этапах их дифференцировки. В частности, способствует образованию из ранних предшественников всех гемопоэтических ростков дифференцировки:
лимфоидного (стимулирует дифференцировку предшественников лимфоцитов как до стадии пре-Т-клеток, так и до стадии пре-В-клеток, на которой они начинают экспрессию поверхностного IgМ определенной специфичности),
моноцитарного,
гранулоцитарного,
мегакариоцитарного,
эритроидного.
Интерлейкин-4. В отличие от других цитокинов проявляетвидовую специфичность(в частности, интерлейкин-4 человека оказывает влияние только на клетки человека и обезьян). Вырабатывается:
окончательно незрелыми CD4-Т-лимфоцитами(Т-хелперами, стимулированными митогеном и проходящими антигензависимую дифференцировку)
тучными клетками
неидентифицированными клетками стромы костного мозга.
Мишенямидля интерлейкина-4 выступают:
различные субпопуляции Т-клеток
В-клетки
макрофаги
фибробласты
нормальные киллеры
тучные клетки
костномозговые предшественники гемопоэза.
Интерлейкин-4 выступает в качестве плейотропного регуляторав иммунной системе, поскольку способен воздействовать на различные клетки-мишени. Так, его влияние наВ-лимфоцитыпроявляется встимуляции их пролиферации. При этом интерлейкин-4 не оказывает какого-либо влияния на покоящиеся В-лимфоциты, но стимулирует пролиферацию В-лимфоцитов, активированных каким-то из специфических индукторов для них (в частности, интерлейкином-2). Кроме того, интерлейкин-4усиливает продукцию Ig G и Е плазматическими клетками. При этом, для того, чтобы определенный клон плазматических клеток ответил на интерлейкин-4 усилением продукцииIgGи Е, необходима стимуляция этих клеток еще и антигеном (специфическая стимуляция) или каким-то митогеном (неспецифическая стимуляция). Наряду с влиянием на В-клетки, интерлейкин-4 оказываетстимулирующее влияние на пролиферацию различных субпопуляций Т-клеток, но при этом, аналогично влиянию на В-клетки, для реализации действия этого интерлейкина на Т-лимфоциты необходима предварительная их стимуляция антигеном или митогеном. Действие интерлейкина-4 намакрофагисостоит вусилении экспрессии молекул МНС II класса, что предопределяет усиление их антигенпредставляющей функции, иFc-рецепторов для Ig G. Наконец, в комплексе с другими ростовыми факторами, интерлейкин-4 усиливает митотическое деление костно-мозговых клеток-предшественников. Так, в комплексе с гранулоцитарным колониестимулирующим фактором интерлейкин-4 обеспечивает более активное размножение гранулоцитарного и моноцитарного ростков дифференцировки, в комплексе с эритропоэтином – эритроидных предшественников, с интерлейкином-1 – клеток-предшественников мегакариоцитарного пути развития.
Интерлейкин-5. Продуцируетсяпреимущественно Т-хелперами, стимулированными митогеном или антигеном. ПокоящиесяCD4-Т-лимфоцитыне экспрессируют ген, кодирующий интерлейкин-5. Основной мишенью для интерлейкина-5 являетсяактивированная специфическим митогеном или антигеном В-клетка, на которую он оказываеткосвенное стимулирующее пролиферацию действие. Такое действие интерлейкина-5 на стимулированный антигеном или митогеном В-лимфоцит достигается путем усиления в нем экспрессии гена, кодирующего рецептор для интерлейкина-2, в результате чего В-лимфоцит становится более чувствительным к главному ростовому для него фактору – интерлейкину-2. Наряду с косвенным ростовым эффектом интерлейкина-5 на В-лимфоциты, данный цитокинусиливает продукцию антител активированными антигеном или митогеном В-лимфоцитамии их потомками –плазматическими клетками(в наибольшей степени –продукцию в плазматических клетках секреторного Ig А). Действие интерлейкина-5 затрагивает и Т-клетки: в присутствии интерлейкина-2 ониндуцирует генерацию цитотоксических Т-лимфоцитов. Кроме того, интерлейкин-5стимулирует пролиферацию и дифференцировку костномозговых предшественников эозинофилов, а такжеусиливает образование супероксидантов в них и хемотаксис зрелых эозинофилов.
Интерлейкин-6. По многообразию клеточных источников продукции и мишеней биологического действия интерлейкин-6 являетсяодним из наиболее активных цитокинов, участвующих в реализации иммунного ответа и воспалительной реакции. В частности, источниками интерлейкина-6 выступают:
Т-хелперы
моноциты и макрофаги
фибробласты
эндотелиальные клетки
кератиноциты.
При этом активный синтез интерлейкина-6 этими клетками начинается сразу после воздействия на них бактерий, вирусов, митогенов, различных медиаторов воспаления, и сам интерлейкин-6 выступает в качестве раннего медиатора воспаления.
Спектр биологического действия интерлейкина-6 достаточно широк и реализуется не путем стимуляции пролиферативной активности клеток-мишененй, а в результате обеспечения под его влиянием дифференцировки лимфоцитов на поздних стадиях развития. Так, интерлейкин-6 определяетпереход предшественников Т-киллеров в зрелые эффекторные клетки, способные обеспечить лизис клеток-мишеней. В условиях вирусного заражения организма интерлейкин-6усиливает экспрессию молекул МНС I класса, способствуя тем самым более эффективной активации Т-киллеров и подготовке вирусинфицированных клеток к цитолитическому действию зрелых Т-киллеров.
Кроме того, выступая в роли костимулятора, интерлейкин-6 подготавливает пролиферативный ответ Т-клеток на митоген или антиген, а также стимулирует продукцию интерлейкина-2 Т-хелперами, распознавшими антиген.
Наряду с Т-клетками, дифференцирующая активность интерлейкина-6 распространяется и на В-клетки. В частности, данный цитокин способствует трансформации подготовленных к синтезу антител В-клеток в активно продуцирующие антитела плазматические клетки, но при этом не оказывает влияния на пролиферацию В-клеток, стимулированных антигеном (т.е. на течение ранних этапов антигензависимого лимфоцитопоэза В-лимфоцитов).
Интерлейкин-6 оказывает влияние на гепатоциты, депрессируя в них гены, кодирующие белки острой фазы воспаления. Таким образом данный цитокин ограничивает выраженность острых воспалительных реакций. Вместе с тем, интерлейкин-6 обладает пирогенными свойствами и стимулирует выброс АКТГ гипофизом, тем самым активируя ось "гипофиз-кора надпочечников", индуцирующую многие проявления стрессовых реакций.
Следовательно, совокупность свойств интерлейкина-6 как фактора дифференцировки ставит его в единый ряд с наиболее важными эндогенными регуляторами иммунных и воспалительных процессов в организме.
Интерлейкин-7. Продуцируется стромальными элементами костного мозга. Мишенью для интерлейкина-7 выступают незрелые предшественники В-клеточного пути развития (клетки же более продвинутые и начавшие экспрессию поверхностного иммунноглобулина, не проявляют чувствительности к интерлейкину-7). Ростстимулирующая активность интерлейкина-7 распространяется и на незрелые пре-Т-клетки костного мозга и тимуса.
Таким образом, основными особенностями интерлейкина-7 являются ограниченность его тканевой локализации (клетки стромы костного мозга и, возможно, тимуса) и направленность действия (только на незрелые формы Т- и В-клеточного путей развития).
Интерлейкин-8. Продуцируется:
макрофагами
лимфоцитами
эпителиальными клетками
фибробластами
клетками эпителия кожи.
Подобно другим цитокинам, является индуцебельным белком: его продукция индуцируется после воздействия на продуцирующие интерлейкин-8 клетки митогенов, в качестве которых могут выступать интерлейкин-1, 2 и 3, фактор некроза опухолей и другие.
Относится к группе хемокинов: обеспечивает хемотаксис в очаг воспаления различных типов клеток: нейтрофилов, моноцитов, эозинофилов, Т-клеток. Кроме того, интерлейкин-8 усиливает адгезивные свойства нейтрофилов, изменяя экспрессию адгезивных соединенй в них.
Таким образом, способность интерлейкина-8 вызывать миграцию клеток в очаг воспаления и способствовать их лучшей адгезии на эндотелии сосудов в воспаленном участке определяет его участие в острой воспалительной реакции в месте проникновения патогена.
Интерлейкин-10. Продуцируется Т-клетками воспаления, усиливает экспрессию молекулIIкласса МНС, подавляет продукцию цитокинов Т-клетками воспаления.
Интерлейкин-12. Вырабатывается активированными В-клетками и макрофагами. Стимулирует превращениеCD4-Т-клеток в Т-клетки воспаления.
Факторы некроза опухолей (ФНО). В зависимости от происхождения выделяют 2 их разновидности:
фактор некроза опухолей α(вырабатываетсяактивированными макрофагами), оказывает повреждающее действие на большинство опухолевых клетокin vivoиin vitro
фактор некроза опухолей β (лимфотоксин, продуцируетсяактивированными Т-клетками воспаления), индуцирует киллинг клеток, активацию эндотелиальных клеток и макрофагов.
Гены, кодирующие эти два фактора, близко сцеплены между собой и локализованы у человека в 6-й паре гомологичных хромосом. Покоящиеся макрофаги и лимфоциты не продуцируют факторы некроза опухолей, секреция этих факторов начинается только после воздействия индукторов, наиболее активными из которых являютсябактерииикомпоненты их стенки.
Цитотоксическое действие факторов некроза опухолей на опухолевые клетки связано с их способностью вызывать деградацию ДНК и нарушение функционирования митохондрий. Причем литический эффект ФНО на опухолевые клеткиусиливается в присутствии интерферонов. В частности, интерфероны усиливают экспрессию рецепторов к ФНО в опухолевых клетках, тем самым повышая их чувствительность к ФНО.
Гранулоцитмакрофагальный колониестимулирующий фактор. Продуцируется Т-клетками воспаления и макрофагами. Стимулирует рост и дифференцировку гранулоцитов и моноцитов в красном костном мозге.
Макрофагингибирующий фактор (МИФ). Вырабатывается Т-лимфоцитами. Выступает в качестве хемоаттрактанта для моноцитов: привлекает их в очаг воспаления и подавляет их миграцию из очага воспаления обратно в сосудистое русло.
Семейство интерферонов, принимающих участие не только в противовирусной неспецифической защите, но и в разносторонней регуляции иммунного ответа. В зависимости от происхождения и особенностей строения различают следующие типы интерферонов:
интерферон γ. Вырабатывается Т-клетками воспаления, окончательно незрелымиCD4-Т-лимфоцитами, естественными киллерами. Оказывает активирующее влияние на макрофаги, усиливает экспрессию молекул МНС
интерферон α. Вырабатывается макрофагами и нейтрофилами. Оказывает противовирусное действие, усиливает экспрессию молекул МНСIкласса
интерферон . Продуцируется фибробластами. Подобноинтерферону α,оказывает противовирусное действие, усиливает экспрессию молекул МНСIкласса
Таким образом, несмотря на разнообразие цитокинов, их функции могут частично перекрываться. В целом, вся эта большая группа эндогенных регуляторов обеспечивает самые разнообразные клеточные процессы, такие, как пролиферация, дифференцировка, хемотаксис, формирование очага воспаления, переключение синтеза иммунноглобулинов, изменение экспрессии рецепторов для определенных стимуляторов и т.д.