immunka / ВВЕДЕНИЕ В ИММУНЛОГИЮ

ВВЕДЕНИЕ В ИММУНЛОГИЮ

1. Определение иммунологии, основные ее понятия

Иммунология – наука об иммунитете, изучающая генетические, молекулярные и клеточные механизмы реагирования организма на чужеродные субстанции, называемые антигенами. В качестве антигенов могут выступать как чужеродные агенты (микроорганизмы, чужеродные в генетическом отношении клетки и ткани, а также продукты их жизнедеятельности – белки, полисахариды, нуклеопротеиды и др.), так и собственные генетически измененные в результате мутаций при воспроизведении клетки организма.

Система органов, тканей и клеток, осуществляющая реагирование против генетически чужеродных субстанций и их элиминацию получила название иммунной системы организма (от лат. immunitas – освобождение). Соответственно способ защиты организма от генетически чужеродных тел и веществ называется иммунитетом. В зависимости от природы защитных механизмов организма, выделяют две разновидности иммунитета:

• специфический иммунитет, в основе которого лежат строго специфические реакции иммунной системы на определенные антигены; выраженность этих реакций зависит от того, был ли предварительный контакт организма с вызывающим их антигеном или нет. Специфические иммунные реакции могут проявляться в виде двух типов процессов:

• выработке антител (иммуноглобулинов), которые либо непосредственно уничтожают строго определенный антиген, либо облегчают его уничтожение макрофагами, нейтрофилами или системой комплимента (гуморальные иммунные реакции)

• в непосредственном повреждающем действии Т-лимфоцитов по отношению к строго определенным антигенам (клеточные иммунные реакции).

• неспецифический иммунитет, представляющий собой систему предсуществующих врожденных защитных факторов и механизмов организма, которые являются естественными составляющими элементами организма (т.е. конституционными его составляющими) и обусловлены определенными анатомическими, физиологическими и клеточными структурами, а также молекулярными факторами. В частности, неспецифический иммунитет может проявляться в способности некоторых клеток (например, нейтрофилов и макрофагов, естественных киллеров), веществ (например, лизоцима, интерферона, компонентов, образующихся при активации системы комплемента), а также органов или их структур (например, кожи и слизистых оболочек всех полых органов) обеспечивать уничтожение или препятствовать проникновению во внутреннюю среду организма любых чужеродных субстанций, независимо от их природы. Проявления неспецифической реактивности не зависят от попадания в организм тех или иных антигенов, предварительного контакта с ними, а определяются лишь морфо-функциональными свойствами обеспечивающих их структур. Так, например, кислотность желудочного сока, обуславливающая бактерицидное его действие в отношении многих микроорганизмов, не зависит от проникновения и присутствия микроорганизмов в желудке, а определяется морфо-функциональными свойствами желудочных желез и характером нейрогуморальной их регуляции.

Специфические иммунные реакции обеспечиваются иммуннокомпетентными клетками – Т- и В-лимфоцитами, представленными большим разнообразием клонов, каждый из которых проявляет высокую специфичность в отношении определенного антигена. Только что образовавшиеся в кроветворных органах лимфоциты уже специфичны в отношении определенного антигена (коммитированы на определенный антиген), но еще неокончательно зрелы и без специальной дифференцировки не способны обеспечить борьбу с антигеном. В связи с этим еще неокончательно зрелые лимфоциты, попавшие во внутреннюю среду организма из кроветворных органов, называют наивными лимфоцитами, а сам процесс их образования в кроветворных органах (красном костном мозге и тимусе) из стволовых кроветворных клеток – первичным лимфоцитопоэзом. Окончательное же созревание лимфоцитов происходит в результате вторичного или антигензависимого лимфоцитопоэза, индуцируемого контактом антигенраспознающих рецепторов лимфоцитов с антигеном соответствующей специфичности. Этот контакт наивных лимфоцитов с определенными антигенами происходит за пределами кроветворных органов: в периферических органах иммунной системы (лимфоидных фолликулах, лимфатических узлах, селезенке), рыхлой волокнистой соединительной ткани внутренних органов. В ходе вторичного лимфоцитопоэза лимфоциты претерпевают ряд митотических делений, в результате чего количество лимфоцитов определенной специфичности, необходимых для обезвреживания проникшего в организм антигена, прогрессивно увеличивается, и, кроме того, в них происходят определенные морфологические перестройки, обеспечивающие превращение наивных лимфоцитов в окончательно зрелые, способные к иммунному ответу клетки. Таким образом, результатом первичного лимфоцитопоэза, осуществляемого в кроветворных органах (относящихся к центральным органам иммунной системы), является образование из стволовых кроветворных клеток специфичных в отношении строго определенных антигенов, но еще неокончательно зрелых Т- и В-лимфоцитов (образование В-лимфоцитов осуществляется в красном костном мозге, а Т-лимфоцитов – в корковом веществе тимуса). В процессе вторичного лимфоцитопоэза, запускаемого контактом лимфоцита с антигеном определенной специфичности и происходящего в периферических органах иммунной системы, происходит митотическое деление лимфоцитов и определенные морфологические перестройки в них, что обеспечивает прогрессивное увеличение количество соответствующей специфичности лимфоцитов и окончательное их созревание, делающее возможным участие в иммунных реакциях и уничтожение антигена.

Гуморальный специфический иммунитет обеспечивается В-лимфоцитами. В частности, на поверхности В-лимфоцитов располагаются антигенраспознающие рецепторы, представленные иммуноглобулинами класса М. Все антигенраспознающие рецепторы одного и того же В-лимфоцита являются одинаковыми и специфичны в отношении строго определенного антигена. Таким образом, в периферической крови, лимфе, рыхлой волокнистой соединительной ткани большинства органов, паренхиме лимфоидных органов циркулирует огромное разнообразие клонов В-лимфоцитов, каждый из которых настроен на строго определенные антигенные субстанции. После проникновения определенных антигенов в организм они вступают в контакт со строго определенными В-лимфоцитами, имеющими на своей поверхности антигенраспознающие рецепторы соответствующей специфичности. После контакта со специфическим антигеном В-лимфоцит проходит вторичную (антигензависимую) дифференцировку, тогда как первичная его дифференцировка осуществляется в красном костном мозге из стволовых кроветворных клеток. В процессе антигензависимой дифференцировки В-лимфоцит претерпевает ряд митотических делений, в результате чего популяция его активных потомков, коммитированных на данный антиген, увеличивается в геометрической прогрессии. Кроме того, по мере деления В-лимфоцита в нем происходят и определенные морфологические изменения – развивается синтетический аппарат клетки (гранулярная ЭПС, аппарат Гольджи). В результате антигензависимой дифференцировки В-лимфоцит превращается в неподвижную, но способную к иммунному ответу плазматическую клетку, специализирующуюся на интенсивной продукции антител соответствующей специфичности на экспорт. Причем, В-лимфоцит, подобно плазматической клетке, тоже продуцирует антитела соответствующей специфичности, но в гораздо меньшем количестве, и они поступают на поверхность клетки, фиксируются в плазматической мембране и представляют собой антигенраспознающие рецепторы. Плазматические же клетки представляют собой окончательно зрелую популяцию иммуннокомпетентных клеток, способных вырабатывать антитела определенной специфичности в больших количествах на экспорт. При этом большинство имеющихся в природе антигенов не способно самостоятельно активировать В-лимфоциты и обеспечить их превращение в плазматические клетки. Такие антигены для активации В-лимфоцитов требуют участия макрофагов и Т-хелперов. В частности, потомки моноцитов макрофаги фагоцитируют антигены, обеспечивают частичное их расщепление, после чего в комплексе с собственными макромолекулами (макромолекулами главного комплекса гистосовместимости (МНС)) экскретируют на свою поверхность, где такие комплексы распознаются Т-хелперами определенной специфичности. Кроме того, макрофаги вырабатывают ряд гуморальных факторов (в том числе и интерлейкин 1), которые оказывают стимулирующее влияние на Т-хелперы. Т-хелперы, в свою очередь, под влиянием комплексов «антиген-собственная молекула МНС» активируются, претерпевают ряд митотических делений, в ходе которых в них происходят определенные структурные перестройки, и количество Т-хелперов соответствующей специфичности прогрессивно увеличивается. Прошедшие вторичную (антигензависимую) дифференцировку Т-хелперы становятся способными активировать В-лимфоциты для их превращения в плазматические клетки. В частности, зрелые Т-хелперы продуцируют ряд гуморальных факторов (в том числе интерлейкин 2), которые вместе с антигеном стимулируют процесс полной антигензависимой дифференцировки В-лимфоцитов, заканчивающейся их превращением в плазматическую клетку.

Плазматические клетки вырабатывают антитела (иммуноглобулины) определенной специфичности. Антитела обладают способностью взаимодействовать с антигеном соответствующей специфичности, в результате чего образуются иммунные комплексы (комплексы «антиген-антитело»). При этом антитела могут непосредственно инактивировать антигены в случае, если таковыми являются токсины бактерий или какие-то другие молекулярные факторы. Если в качестве антигенов выступают чужеродные клетки, то антитела, взаимодействуя с ними, могут вызывать склеивание нескольких таких клеток (например, бактериальную мультипликацию), что само по себе обуславливает их последующий лизис. Наконец, если сами по себе антитела не способны уничтожить корпускулярные антигены, то комплексы «антиген-антитело» участвуют в их уничтожении благодаря:

• облегчению фагоцитоза нейтрофилами и макрофагами. При этом антитела, находящиеся в комплексе с антигенами, вступают во взаимодействие с Fc-рецепторами фагоцитов, индуцируя фагоцитоз иммунных комплексов. Такой способ обезвреживания антигенов является эффективным в отношении антигенов, настолько изменивших свои рецепторы в процессе эволюции, что они приобрели способность избегать прямого контакта с фагоцитами и фагоцитоза

• активации системы комплемента по классическому пути, в результате чего образуются активные гуморальные факторы этой системы, облегчающие фагоцитоз антигенов и вызывающие непосредственный лизис антигенов.

Клеточные специфические иммунные реакции обеспечиваются Т-лимфоцитами, которые, подобно В-лимфоцитам, также имеют на своей поверхности антигенраспознающие рецепторы определенной специфичности, но не относящиеся к иммуноглобулинам. И, кроме того, в отличие от В-лимфоцитов, антигенраспознающие рецепторы Т-лимфоцитов не способны вступать во взаимодействие с нативным антигеном, они распознают лишь антигенные детерминанты в комплексе с собственными молекулами главного комплекса гистосовместимости. Следовательно, для запуска антигензависимой дифференцировки Т-лимфоцитов необходима предварительная обработка антигена, которая осуществляется в макрофагах и ретикулодендроцитах (антигенпрезентирующих клетках). Такая предварительная обработка антигена антигенпрезентирующими клетками предполагает фагоцитоз антигена (или проникновение антигена внутрь клетки путем пиноцитоза), частичное расщепление под действием ферментативных систем, объединение с собственными молекулами МНС, после чего происходит экзоцитоз этих комплексов на поверхность антигенпрезентирующих клеток. Расположенный на поверхности антигенпрезентирующей клетки комплекс «антигенная детерминанта - молекула МНС» распознается антигенраспознающими рецепторами Т-лимфоцита определенной специфичности и запускает процесс вторичной (антигензависимой) дифференцировки Т-лимфоцитов. Зачастую для полноценной антигензависимой дифференцировки Т-лимфоцитов требуется, подобно активации В-лимфоцитов, участие Т-хелперов. В результате вторичной дифференцировки Т-лимфоцитов количество их увеличивается (вследствие митотических делений, происходящих в процессе дифференцировки), и они превращаются в зрелые, способные к иммунному ответу клетки, представленные следующими популяциями: Т-хелперы, Т-супрессоры, Т-амплификаторы, Т-клетки памяти, Т-киллеры и Т-клетки воспаления. При этом непосредственную борьбу с антигеном обеспечивают 2 популяции Т-лимфоцитов – Т-киллеры и Т-клетки воспаления, тогда как остальные популяции выполняют активирующую роль в отношении В-лимфоцитов, Т-киллеров и Т-клеток воспаления (Т-хелперы), регуляторную роль (Т-супрессоры и Т-амплификаторы) или обеспечивают формирование иммунологической памяти (Т-клетки памяти).

Т-киллеры своими антигенраспознающими рецепторами вступают в контакт с антигенными детерминанами, выделяют содержимое своих гранул, молекулы которого встраиваются в мембрану антигена, формируют в ней поры, через которые происходит движение воды и ионов в антигенную детерминанту, после чего она набухает и разрушается. Такой способ обезвреживания антигенов Т-киллерами является эффективным в отношении антигенов, ведущих преимущественно внеклеточный способ паразитирования. Вместе с тем, уничтожение внутриклеточных паразитов эффективно обеспечивается Т-клетками воспаления, которые своими антигенраспознающими рецепторами вступают во взаимодействие с антигенными детерминантами, находящимися на поверхности зараженных антегеном клеток. В результате такого контакта Т-клетки воспаления вырабатывают ряд факторов, которые активируют собственные ферментативные системы зараженных клеток и обеспечивают уничтожение внутриклеточных паразитов.

В результате антигензависимой дифференцировки Т- и В-лимфоцитов, наряду с клетками, обеспечивающими борьбу с антигеном, обязательно дифференцируются и клетки памяти, циркулирующие во внутренних средах организма и способные быстро дифференцироваться в популяцию зрелых клеток после повторного проникновения антигена. Таким образом, специфический иммунитет характеризуется и формированием иммунологической памяти после первичного контакта с антигеном, что обеспечивает более быстрое и выраженное развитие специфических иммунных реакций после повторного проникновения этого же антигена.

Основной функцией иммунитета является поддержание генетического постоянства внутренней среды организма на протяжении его жизни независимо от экзогенного или эндогенного происхождения генетически чужеродного. При этом первой линей обороны против антигенов выступает неспецифический иммунитет, предотвращающий проникновение антигена во внутреннюю среду организма (барьерные свойства кожи и слизистых оболочек) и неспецифическое уничтожение антигенов после проникновения в организм (благодаря губительному действию кислотности секретов экзокринных желез или фагацитозу антигенов нейтрофилами и макрофагами или активации определенных гуморальных факторов, неспецифически уничтожающих антигены). Активация же механизмов специфического иммунитета несколько запаздывает по сравнению с неспецифическими защитными механизмами, поскольку при первичном контакте организма с антигеном требует некоторого времени (от 3 до 5 дней) для осуществления антигензависимой дифференцировки лимфоцитов. Вместе с тем, специфические иммунные реакции дополняют неспецифические защитные механизмы, как правило, после своей активации обеспечивают эффективное уничтожение антигена определенной специфичности и обладают способностью к формированию иммунологической памяти, обеспечивающей весьма эффективную борьбу с антигеном при повторных его проникновениях в организм.

Следовательно, иммунитет наряду с наследственностью можно рассматривать как одно из проявлений биологического закона охраны индивидуальности с той лишь разницей, что наследственность охраняет индивидуальность в ряду поколений, а иммунитет – на протяжении онтогенеза каждого конкретного организма.

2. Краткий исторический очерк развития основных направлений иммунологии

В развитии иммунологии можно выделить две основные вехи:

• развитие инфекционной иммунологии (начинается с конца 18-го-середины 19-го века и связано с именами Эдуарда Дженнера, Луи Пастера, Пауля Эрлиха и Ильи Мечникова). Данное направление иммунологии сделало возможным эффективную борьбу человечества со многими инфекционными заболеваниями с помощью вакцин (обеспечивающих профилактику инфекционных заболеваний путем предварительной выработки иммунитета к тем или иным возбудителям) и сыворток (содержат готовые антитела против определенных возбудителей, облегчают течение болезни, способствуя быстрой и эффективной борьбе организма с определенными возбудителями)

• развитие экспериментальной и теоретической иммунологии (начинается с середины 20-го века и связано с именами австралийского ученого М.Ф. Бернета, англичанина Питера Медовара и чеха Милана Гашека). Результатом этого периода явилось раскрытие тонких механизмов клеточного и гуморального иммунитета, выяснение роли лимфоцитов в этих процессах, изучение молекулярных механизмов иммунных реакций и т.д.

Зарождение иммунологии как науки начинается с конца 18-го - середины 19-го века работами Эдуарда Дженнера и Луи Пастера. Так, в середине 18-го века английский врач Э. Дженнер заметил, что молочницы, ухаживавшие за коровами, больными оспой, редко болеют человеческой оспой, а если все-таки заболевают ею, то переносят в легкой форме. Он предположил, что предварительный контакт человека с возбудителем коровьей оспы, уберегает его от заболевания человеческой оспой, и через 30 лет после начала своих изысканий (в 1796 г.) разработал метод вакцинации людей (от лат. vacca – корова), заключающийся во втирании в кожу здорового человека содержимого оспенных папул больной коровы. Несмотря на большой практический вклад Э. Дженнера в борьбу с оспой, его исследования носили частный характер и касались лишь одного конкретного заболевания.

Гораздо более весомый вклад в зарождение и развитие инфекционной иммунологии внес французский ученый Луи Пастер, сделавший первый шаг к целенаправленному поиску вакцинных препаратов. В 1879 г. Луи Пастер заметил, что старый возбудитель куриной холеры ("забытый" в пробирке в термостате на период летнего отпуска) не вызывал заражения птиц холерой и более того делал их в дальнейшем устойчивыми к данному заболеванию даже после введения животным свежеприготовленного возбудителя. Из этого наблюдения Л. Пастер сделал вывод: состарившаяся культура, потеряв свою патогенность, остается способной к созданию устойчивости к инфекции и начал искать пути снижения вирулентности возбудителей при сохранении их иммуногенных свойств (т.е. создавать вакцины против различных инфекционных заболеваний). Уже через пять лет Луи Пастер испробовал первую вакцину на человеке (это была вакцина против бешенства, введенная сильно покусанному бешеной собакой мальчику).

Несмотря на то, что Пастер разработал принципы вакцинации людей и применял их на практике, он ничего не знал о факторах, включающихся в процессы защиты от возбудителя после вакцинации. Первыми, кто пролили свет на один из механизмов невосприимчивости к инфекции, были Эмиль фон Беринг и Китазато. Они заметили, что сыворотка от мышей, предварительно иммунизированных столбнячным токсином, введенная интактным животным, защищает последних от смертельной дозы токсина. Образовавшийся в результате иммунизации сывороточный фактор – антитоксин – является первым обнаруженным специфическим антителом. Работы Беринга и Китазато положили начало изучению механизмов гуморального иммунитета, в разработке которых в дальнейшем большую роль сыграл немецкий фармаколог Пауль Эрлих, обнаруживший, что в сыворотке крови животных, зараженных бактериями, появляются белковые вещества (названные Эрлихом впоследствии антителами), способные убивать только эти бактерии, оставаясь безразличными к другим.

У истоков познания механизмов клеточного иммунитета стоял русский биолог Илья Мечников, который в 1883 году сделал первое сообщение по фагоцитарной теории иммунитета на съезде врачей и естествоиспытателей в Одессе. Мечников утверждал, что способность простейших беспозвоночных поглощать пищевые частицы сохранилась и среди некоторых клеток высокоорганизованных позвоночных и модифицировалась в их способность поглощать все "чужое" и переваривать его.

Две теории – фагоцитарная (клеточная) и гуморальная – в период своего возникновения стояли на антагонистических позициях, но развивающаяся между научными школами Эрлиха и Мечникова борьба лишь доказывала справедливость обоих теорий. В 1908 г. обоим ученым одновременно была присуждена Нобелевская премия.

Несмотря на успехи инфекционной иммунологии, полного искоренения или предотвращения пандемий ряда инфекционных заболеваний на Земном шаре путем массовой вакцинации (таких как оспа, холера, чума), экспериментальная и теоретическая иммунология до середины 20-го века оставалась в зачаточном состоянии. Новый этап развития иммунологии связан, прежде всего, с именем австралийского ученого М.Ф. Бернета, который

• рассматривал иммунитет как реакцию, направленную на дифференциацию всего "своего" от всего "чужого",

• обратил внимание на лимфоцит как основной участник специфического иммунного реагирования, дав ему название "иммуноцит",

• предсказал состояние, противоположное иммунологической реактивности – толерантность (в последующем была экспериментально подтверждена Питером Медаваром м Миланом Гашеком),

• указал на особую роль тимуса в формировании иммунного ответа,

• создал клонально-селекционную теорию иммунитета (один клон лимфоцитов способен реагировать только на одну специфическую антигенную детерминанту).

Именно благодаря развитию теоретической иммунологии стала понятна роль иммунной системы не только в защите организма от возбудителей инфекционных заболеваний, но и от любых других генетически чужеродных субстанций, в том числе и собственных генетически измененных клеток, что явилось основой развития представлений об аллергических реакциях, аутоиммунных заболеваниях, противотрансплантационном и противоопухолевом иммунитете и т.д.