4. Фенилкетонурия, алкаптонурия. Причины их возникновения.

ФКУ. фенилпировиноградная олигофрения. Развивается как ре-т потери способности организма синтезировать фенилаланин-4-монооксигеназу, катализирующую превращение фен и тир. Резкое замедление умственного развития ребенка, экскреция с мочой большого кол-ва фенил ПВК(до 1-2г/сут), и фенилацетилглутамина(2-3г/сут), накопление фен в тканях. Его кол-во в крови при норме 15мг/л – до 600мг/л, в СМЖ до 80 при норме 1,5. Предотвращение: исключение фен с пищей с самого рождения.

фен→ фен-гидроксилаза × Тир×катехолаины

↓ ×тиреоид.Г

фенил-ПВК → фенилацетат ×меланины

→ фениллактат

Алкаптонурия. Экскреуия с мочой больших кол-в гомогентизиновой к-ты(до 0,5г/сут), окисление которой О2 воздуха придает моче темную окр. Охроноз, отложение пигмента в тканях и потемнение носа, ушей, склеры. Врожд.дефект связан с отсутствием печени и почках оксидазы гомогентизиновой к-ты.

Билет№32

1. Биосинтез пуриновых нуклеотидов. Роль фолиевой кислоты. Синтез дезоксирибонуклеотидов, роль системы тиоредоксина. Синтез нуклеотидтрифосфатов.

Роисхождение атомов пуринового кольца:

Из схемы видно, что 4-й и 5-й атомы углерода и 7-й атом азота в ядре имеют своим источником глицин. Два атома азота (N-3 и N-9) происходят из амидной группы глутамина, один атом азота (N-1) – из азота аспара-гиновой кислоты; углеродный атом (С-2) происходит из углерода N10-фор-мил-ТГФК, атом углерода в 8-м положении – из N5,N10-метенил-ТГФК и, наконец, углерод С-6 имеет своим источником СО2.

АМФ и ГМФ образуются из ИМФ, причем в синтезе обоих моно-нуклеотидов участвуют по два фермента, различных по своему механизму действия. Образование ГМФ из ИМФ катализируют ИМФ-дегидрогеназа и ГМФ-синтетаза, а образование АМФ из того же предшественника катализируется последовательным действием аденилосукцинатсинтетазы и аденилосукцинат-лиазы. Механизм двухэтапного синтеза АМФ и ГМФ можно представить в виде химических реакций.

В ферментативном синтезе АМФ из ИМФ специфическое участие принимает аспарагиновая кислота, являющаяся донором NH2-группы, и ГТФ в качестве источника энергии; промежуточным продуктом реакции является аденилоянтарная кислота. Биосинтез ГМФ, напротив, начинается с де-гидрогеназной реакции ИМФ с образованием ксантозиловой кислоты; в аминировании последней используется только амидный азот глутамина.

Превращение АМФ и ГМФ в соответствующие нуклеозидди- и нуклео-зидтрифосфаты также протекает в 2 стадии при участии специфических нуклеозидмонофосфат- и нуклеозиддифосфаткиназ :

ГМФ + АТФ <=> ГДФ + АДФ; ГДФ + АТФ <=> ГТФ + АДФ.

Фолиевая кислота. Вит.Вс

Ее активная форма – ТГФК нужна на этапе синтеза ИМФ.

Синтез дезоксирибонуклеотидов из нуклеотидтрифосфатов

В самом начале процесса происходит потеря рибонуклеозидтрифосфатами одной фосфатной группы и образуются АДФ, ГДФ, ЦДФ, УДФ.

Во второй реакции фермент рибонуклеозид-редуктаза восстанавливает АДФ, ГДФ, ЦДФ, УДФ до дезоксирибонуклеозиддифосфатов dАДФ, dГДФ, dЦДФ, dУДФ. Донором водорода для восстановления рибозы является белок тиоредоксин, его SH-группы окисляются кислородом рибозы и образуется вода. Последующее восстановление тиоредоксина в рабочее состояние обеспечивается за счет НАДФН.

После образования dАДФ, dГДФ, dЦДФ фосфорилируются, а dУДФ используется для синтеза тимидилового нуклеотида.

2. Депонирование и мобилизация жиров в жировой ткани.

Жиры, как и гликоген, являются формами депонирования энергетического материала. Причем жиры — наиболее долговременные и более эффективные источники энергии . При голодании запасы жира у человека истощаются за 5—7 недель, тогда как гликоген полностью расходуется примерно за сутки. Если поступление жира превышает потребности организма в энергии , то жир депонируется в адипоцитах — специализированных клетках жировой ткани. Кроме того, если количество поступающих углеводов больше, чем надо для депонирования в виде гликогена, то часть глюкозы также превращается в жиры . Таким образом, жиры в жировой ткани накапливаются в результате трех процессов:

1.поступают из хиломикронов, которые приносят экзогенные жиры из кишечника

2.поступают из ЛОНП, которые транспортируют эндогенные жиры, синтезированные в печени из глюкозы

3.образуются из глюкозы в самих клетках жировой ткани.

В первом и во втором случае жиры в составе липопротеинов гидролизуются ЛП—липазой и в клетку поступают жирные кислоты, которые затем используются для синтеза ТАГ. Перед включением в ТАГ жирные кислоты сначала активируются путем образования тиоэфиров кофермента А, а затем взаимодействуют с глицеролфосфатом. Так как глицерол не может быть фосфорилирован в адипоцитах (в этих клетках отсутствует глицеролкиназа), то глицеролфосфат образуется при восстановлении диоксиацетонфосфата.

Следовательно, синтез ТАГ может протекать только в присутствии глюкозы, из которой в процессе гликолиза образуется диаксиацетонфосфат. Инсулин стимулирует синтез ТАГ, потому что в его присутствии повышается проницаемость мембран клеток жировой ткани для глюкозы.

Мобилизацию (липолиз) депонированных ТАГ катализирует тканевая липаза. В результате жиры распадаются на глицерин и свободные жирные кислоты.

Адреналин и глюкагон активируют внутриклеточную липазу. Действие этих гормонов опосредовано аденилатциклазным каскадом реакций, начиная с активации аденилатциклазы и заканчивая фосфорилированием липазы, которая при этом переходит в активную форму и расщепляет эфирные связи в ТАГ. Глицерол как растворимое в плазме вещество транспортируется в печень, где используется в реакциях глюконеогенеза. Жирные кислоты транспортируются кровью в виде комплексов с сывороточными альбуминами в разные органы и ткани, где включаются в процесс окисления.

3. Ферменты сыворотки крови. Классификация. Диагностическое значение их определения.

1)Плазмоспецифические(секреторные)

2)Экскреторные

3)Индикаторные(клеточные)

Активность ферментов определяется для правильной постановки топического диагноза; для проведения дифференциальной диагностики; для оценки эффективности лечения; для определения прогноза у пациента.

Гиперферментемия:

1. увеличение проницаемости клет.мембран

2. деструкция клет.мембран

3. активация синтеза белков-ферментов

4. нарушение выведения белков-ферментов с желчью или мочой.

Гипоферментемия – снижение активности в пл.крови:

2. активный захват ферментов клетками РЭС

3. нарушение синтеза б-ферментов вследствие алиментарных причин (белковое голодвние), недостаточеого поступления витаминов, микроэл-тов(Fe, Cu, Mg, Mn..), выполняющих роль коферментов.

Плазмаспецифические.

Синтезируются в печени; биологич.роль выполняют в плазме крови, поэтому диагностич.значение имеет только понижение активности данных ф.

• ЛХАТ лецитин-холестерин-ацил-трансфераза

Осущ.р.этерификации ХС в стр-ре альфа-липопротеинов.

• ЛП-липаза(ф-р просветления)

Уч.в гидролизе триглицеридов в стр-ре ХМ и ЛПОНП(пре-бета-ЛП)

• Псевдохолинэстераза

Участ.в расщеп.ацетилхолина, бутирилхолина. Диагностич.значение имеет при б.Боткина и при отравлении фосфоорганич.соединениями(активность резко снижается)

• Б. Лизоцим – фактор неспецифической резистентности организма

• Церулоплазмин(медь-содержащая оксидаза)

Экскреторные ферменты.

Синтезируются в печени, поджел., слюн.железах. физиологич.роль выполняют в ЖКТ. Диагностич.значение имеет только повыш.активности: поступ.в кровь, где и обнаруживаются.

• Альфа-амилаза. Осущ.гидролиз крахмала и глк (через стадии образования декстринов до мальтозы)

Повыш.: патологии поджел.ж., слюн.железы(паротит), заболев.легких.

• Щелочная фосфатаза(фосфомоноэстераза первого типа)

Ф.образуется в печени;выходит в ЖКТ, где осущ.гидролиз моноэфиров.

Увелич.: закупорка желчевыв.протоков(ж/к болезнь), патологии костной системы

• Лейцин-аминопептидаза. Ф.поджед.железы, гидролизующий короткоцепочечные пептиды. Увелич.: пат.подж.ж.(наруш.процесс выхода в ЖКТ)

Индикаторные ферменты.

Диагностич. Значение имеет только повыш.активности. роль выполняют непосредственно в клетке. Вследствие нарушения проницаемости клет.мембран она обнаруж-ся в плазме крови.

Цитоплазматические:

- АлАТ

- КФК и ее изоферменты (креатин-киназа, ММ, МВ, ВВ)

- лактат-ДГ и ее изоферменты

- альдолаза

Митохондриальные:

- АсАТ

- орнитин-карбамоил-трансфераза

- цитохром-оксидаза

- глутамат-ДГ

Лизосомы:

- протеолитические белки-катепсины h, b, l-классы

- кислые фосфатазы

- виды нуклеаз(ДНКаза, РНКаза)

4. Роль воды в организме. Содержание и распределение воды в тканях. Возрастные особенности. Регуляция водного обмена.

Вода организма образует 2 водных пространства: внутриклеточное(2/3общей воды) и внеклеточное(1/3). Небольшое кол-во воды входит в жидкости полостей тела: боюшной, плевральной и т.п., а также в цереброспинальную, анутриглазную, внутрисуставную жид.. Внеклеточное пр-во включает: 1) внутрисосудистый вод.сектор, т.е. плазму крови, объем к-рой сост.8%общей воды, и 2) интерстициальный вод.сектор, содержащий ¼ всей воды(15%массы тела) и являющийся наиб.подвижным при избытке или недостатке воды в теле.

25%-интерстициальная жидкость

8%-плазма (внутрисосудистый фактор)

67%-внутриклеточная жидкость.

Вода является основным веществом, из которого состоит организм человека.

Содержание воды в теле зависит от возраста, пола, массы тела. У здорового взрослого мужчины массой 70 кг общее содержание воды в организме составляет около 60% массы тела, т.е. 42 л. У женщин общее количество воды в организме приближается к 50% массы тела, т.е. меньше, чем у мужчин, что обусловлено большим содержанием бедной водой жировой ткани и меньшим – мышечной. У новорожденного ребенка содержание воды в теле достигает 80% массы тела и затем с возрастом постепенно уменьшается вплоть до старости. Это – одно из проявлений старческой инволюции, зависящее от изменения свойств коллоидных систем (снижение cпособности молекул белков связывать воду) и от возрастного уменьшения клеточной массы, главным образом мышечной ткани. Общее содержание воды зависит также от массы тела: у тучных оно меньше, чем у лиц с нормальной массой тела, у худых – больше. Это связано с тем, что в жировой ткани воды значительно меньше, чем в тощих тканях (не содержащих жира).

Вода выполняет важные функции в организме:

- Она является обязательной составной частью всех клеток и тканей.

- Выступает в роли универсального растворителя органических и неорганических веществ.

- В водной среде протекает большинство химических реакций, т.е. процессов обмена веществ,

лежащих в основе жизнедеятельности организма.

- Она участвует в транспорте субстратов, необходимых для клеточного метаболизма, и выведении из организма вредных продуктов обмена веществ.

- Вода определяет физико-химическое состояние коллоидных систем, в частности дисперсность белков, что обусловливает их функциональные особенности.

Регуляция

Осмотическая регуляция.

Поступление воды в организм обеспечивается изменением питьевого поведения, которое зависит от чувства жажды. Центр жажды составляют нейроны ряда областей головного мозга: образований, окружающих 3-й желудочек, преоптической зоны и гипоталамуса. Их особенностью является наличие больших вакуолей, заполненных жидкостью с определенной осмоляльностью. Таким образом, в формировании жажды принимают участие различные системы гипоталамических нейронов, интегрирующие сенсорные влияния, обусловленные видом и вкусом воды с внутренними сигналами, идущими от осморецепторов, локализованных в перижелудочковой, преоптической зонах и в гипоталамусе. Система сравнения, расположенная около нейронов СОЯ, может контролировать их активность и таким образом оказывать влияния на высвобождение АДГ

Волюмическая регуляция, важнейший механизм сохранения вводно-электролитного баланса, также участвует в формировании жажды. Волюморецепторы каротидного синуса и дуги аорты и барорецепторы

предсердий, устьев полых вен и легочной вены реагируют соответственно на изменения объема и давления циркулирующей крови.

В реализации осмо- и волюморефлексов - основных инструментов регуляции осмотического гомеостаза участвуют гуморальные механизмы.

Гуморальная регуляция вводно-электролитного обмена осуществляется гормонами и местно образующимися физиологически активными веществами, в частности простагландинами Е. Основными гормонами, регулирующими осмотический гомеостаз, являются вазопрессин (АДГ), гормоны РААС

(ангиотензин-2 и альдостерон), ПНУФ (атриопептин).

Аргинин – вазопрессин (ВП), или антидиуретический гормон (АДГ), представляет собой нонапептид, образующийся нейроэндокринными нейронами супраоптического (СОЯ), паравентрикулярного (ПВЯ) и ряда добавочных ядер гипоталамуса.

Активация ВП-нейронов возникает при увеличении осмоляльности плазмы крови на 1-2 % и при гиповолемии за счет импульсов от осмо- и волюморецепторов.

Основной эффект ВП можно свести к эуосмии - поддержанию осмотического давления крови и тем самым межклеточной жидкости, что создает условия для сохранения стабильного объема клеток в организме, определяющего их эффективное функционирование, и установлению соответствия объема

циркулирующей крови емкости сосудистого русла.

Главным органом-мишенью для гормонов – регуляторов водно-электролитного обмена являются почки. Основное значение ВП связано с регуляцией конечного этапа реабсорбции воды в почечных канальцах.

Билет№33

1. Биосинтез пиримидиновых нуклеотидов. Особенности синтеза тимидиловых нуклеотидов, тимидилатсинтетаза, роль тетрагидрофолиевой кислоты (ТГФК). Нарушения синтеза пиримидиновых нуклеотидов.

В клетках животных и микроорганизмов промежуточными продуктами синтеза не являются свободные пиримидиновые основания, и остаток рибозы присоединяется к уже сформировавшемуся пиримидиновому кольцу.

Последовательность химических реакций синтеза пиримидиновых нук-леотидов, в частности УМФ, можно представить в следующем виде:

Биосинтез тимидиловых нуклеотидов. Тимидиловые нуклеотиды входят в состав ДНК, содержащей дезоксирибозу. Поэтому сначала рассмотрим механизмы синтеза дезоксирибонуклеотидов. При помощи метода меченых атомов было показано, что этот синтез начинается не со свободной дезоксирибозы, а путем прямого восстановления рибонуклеотидов у 2'-го атома углерода. При инкубации меченых предшественников (рибонуклео-тидов) в бесклеточной системе бактерий метку обнаружили в составе дезоксирибонуклеотидов. По данным П. Рейхарда, у Е. coli все 4 рибо-нуклеозиддифосфата восстанавливаются в соответствующие дезоксиана-логи: dАДФ, dГДФ, dЦДФ, dУДФ – при участии сложной ферментной системы, состоящей по меньшей мере из четырех разных ферментов.

Химический смысл превращения рибонуклеотидов в дезоксирибо-нуклеотиды сводится к элементарному акту – восстановлению рибозы в 2-дезоксирибозу, требующему наличия двух атомов водорода. Непосредственным источником последних оказался восстановленный термостабильный белок тиоредоксин, содержащий две свободные SH-группы на 108 аминокислотных остатков. Тиоредоксин легко окисляется, превращаясь в дисульфидную S-S-форму. Для его восстановления в системе имеется специфический ФАД-содержащий фермент тиоредоксинредуктаза (мол. масса 68000), требующая наличия восстановленного НАДФН. Обозначив условно рибонуклеозиддифосфат РДФ, образование дезоксирибонуклео-тидов можно представить следующим образом:

Обе стадии могут быть представлены в виде схемы:

Для синтеза тимидиловых нуклеотидов, помимо дезоксирибозы, требуется также метилированное производное урацила – тимин. Оказалось, что в клетках имеется особый фермент тимидилатсинтаза, катализирующая метилирование не свободного урацила, а dУМФ; реакция протекает по уравнению:

Донором метильной группы в тимидилатсинтазной реакции является N5,N10-метилен-ТГФК, которая одновременно отдает и водородный протон, поэтому одним из конечных продуктов реакции является не тетра-гидро-, а дигидрофолиевая кислота (ДГФК). Последняя вновь восстанавливается до ТГФК под действием НАДФН-зависимой дигидрофолат-редуктазы. Из образовавшегося ТМФ путем фосфотрансферазных реакций образуются dТДФ и dTТФ.

Синтез всех остальных дезоксирибонуклеозид-5'-трифосфатов, непосредственно участвующих в синтезе ДНК, также осуществляется путем фосфорилирования дезоксирибонуклеозид-5'-дифосфатов в присутствии АТФ:

АТФ + dАДФ –> АДФ + dATФ; АТФ + dЦДФ –> АДФ + dЦТФ;

АТФ + dГДФ –> АДФ + dГТФ; АТФ + dТДФ –> АДФ + dТТФ.

2. Механизмы защиты от активных форм кислорода. Ферментные и неферментные звенья антиоксидантной защиты.

Молекулярный кислород сам по себе обычно не вступает в неконтролируемые химические реакции внутри организма, для его активации нужны ферментативные процессы – главные ферменты метаболизма кислорода у млекопитающих: оксидазы и оксигеназы. Но в каталитических центрах этих ферментов кислород испытывает превращения до конечных соединений, не выделяясь в среду и не подвергая опасности органические макромолекулы клетки, повреждающими же агентами являются активные формы кислорода (АФК), образующиеся в ряде физико-химических процессов в организме.

Во всех аэробных клетках в процессе присоединения одного электрона к молекуле кислорода образуются супероксидный анион-радикал - О2- и его протонированная форма – гидроперекисный радикал - НО2*; оба они порождают ряд других активных форм кислорода. Образование этих АФК наиболее существенно вблизи цепей переноса электронов – дыхательная цепь, микросомы и, в растительных клетках, хлоропласты.

Гидроперекиси липидов являеются весьма активными соединениями и обладают высокой биологической агрессивностью. Для протекания цепного окисления липидов в биологических мембранах совершенно необходимы переходные металлы, в частности, ионы железа.

Простым и доступным методом определения продуктов перекисного окисления липидов является реакция с тиобарбитуровой кислотой (Marcuse, Johnston, 1973). Главным механизмом защиты организма от данных форм АФК является фермент супероксиддисмутаза (СОД), активность ее обычно достаточна, чтобы инактивировать их в месте образования, не допуская диффузии в среде макромолекул ткани.

Дисмутация супероксидных анион-радикалов под действием СОД в биологических тканях ведет к образованию перекиси водорода, способной легко проникать через мембраны клеток. Перекись водорода обнаруживается при фагоцитозе, при работе митохондрий и микросом. В присутствии ионов переходных металлов (например Fe2+) перекись водорода может давать высоко активный гидроксильный радикал (* ОН). Этому процессу препятствуют главные высоко активные ферменты антиоксидантной защиты организма: каталаза и глутатион-пероксидаза.

Высокой реакционной способностью обладает гидроксильный радикал (* ОН), образующийся из перекиси водорода в присутствии ионов переходных металлов. Высокая реакционная способность определяет преимущественно местное воздействие этой форм АФК. Прямое повреждение ДНК при этом характеризуется разрывом цепи (180); с другими биомолекулами * ОН образует вторичные свободные радикалы, в том числе перексиные соединения липидов.

Главные типы повреждений биомолекул * ОН: отрыв атома водорода (таким образом повреждается лецитин – главный компонент биологических мембран, а также сахара в составе нуклеозидов ДНК); присоединение к молекулам по двойным связям (взаимодействие с пуринами и пиримидинами ДНК и РНК, в том числе с образованием вторичных радикалов); перенос электронов также является патогенным механизмом действия * ОН.

ЗАЩИТА ОРГАНИЗМА ОТ АФК

СУПЕРОКСИДДИСМУТАЗА (СОД). Супероксиддисмутаза является важнейшим элементом антиоксидантной защиты организма. Это фермент из двух субъединиц с общей молекулярной массой 32 кДа, содержащий по одному атому меди и цинка (существует также марганец-содержащая СОД, обнаруженная в печени крысы и человека; в бактериальных клетках обнаружена железо-содержащая СОД). Фермент ускоряет распад О2- на 4 порядка.

Источником О2- обычно является система феназинметасульфат + НАД*Н или ксантин + ксантиноксидаза. За единицу активности СОД принято ее количество, тормозящее в 2 раза восстановление цитохрома с при реакции ксантиноксидазы (0,003 ед/мл), ксантина (2 мкмоль/мл) и цитохрома с - 0,6 мкмоль/мл

КАТАЛАЗА. Каталаза расщепляет перекись водорода, до которой дисмутирует супероксидный радикал, до молекул воды и молекулярного кислорода. В клетках каталаза в основном сосредоточена в пероксисомах, в которых содержатся и ферменты, продуцирующие перекись водорода, необходимую в ходе ряда процессов жизнедеятельности организма, в частности, в процессах неспецифической иммунной защиты.

ПЕРОКСИДАЗА. Пероксидаза, в особенности глутатион-пероксидаза, широко распространена в клетках животных и растений. Глутатион-пероксидаза состоит из 4 субъединиц в каждой из которых содержится по молекуле селена. В клектах этот фермент располагается в цитозоле и матриксе митохондрий.

Активность глутатион-пероксидазы зависит от содержания глутатиона клетки, что, в свою очередь, определяется активностью глутатионредуктазы и концентрацией НАДФ*Н, который образуется в пентозофосфатном метаболическом цикле. Лимитирующими органами по активности каталазы, являются легкие, мышцы, глаза.

ДРУГИЕ ФОРМЫ ЗАЩИТЫ ОТ АФК

В защите от АФК в организме участвуют и многие другие молекулы и ферментные системы.

Аскорбиновая кислота инактивирует свободные радикалы, образуя неактивный радикал (семидегидроаскорбат), она же является кофактором пероксидазы, (фермент аскорбат-пероксидаза).

Глутатион, присутствуя в клетках в высоких концентрациях, также является акцептором гидроксильного иона и синглетного кислорода, кроме того, он же является кофактором глутатион-пероксидазы и глутатион-редуктазы. Мочевая кислота присутствует в крови в достаточных количествах, чтобы эффективно акцептировать синглетный кислород и гидроксильный радикал. Аналогичными эффектами обладают этанол, маннит, глюкоза и некоторые другие органические молекулы.

3. Пантотеновая кислота. Химическая природа, распространения, участие в обменных процессах.

2,4-диокси-3,3-диметилмасляная кислота

Витамин В5/антидерматитный. Суточная потребность – 3-5мг; источник – печень, дрожжи, желток, зеленые части растений. Активная форма – коэнзим А(ацетилированная форма кофермента А)

Биол. роль пантотеновой кислоты обусловлена ее участием в биосинтезе кофермента А (КоА, KoASH; ф-ла II)-мол.м. 767,54; бесцв. кристаллы; хорошо раств. в воде; 260 нм (рН 2); 14,6·103. КоА-акцептор и переносчик разл. кислотных остатков (см. Коферменты). Реакционноспособной частью молекулы КоА является концевая сульфгидрильная группа. Ацильные группы присоединяются к коферменту при помощи тиоэфирной связи. Своб. энергия гидролиза ацил-КоА имеет большую отрицат. величину (напр., для гидролиза ацетил-КоА она составляет 31,4 кДж/моль). Таким образом кофермент переносит ацильные группы, подобно тому как АТФ переносит активир. фосфорильные группы. Для КоА характерно тиолдисульфидное взаимод. (RS—SR + + R'SHRS—SR' + RSH), а также регуляторные воздействия на ряд ферментативных р-ций (особенно на регулирующих соотношение КоА/ацил-КоА).

Гиповитаминоз: дерматиты, поражения слизистых оболочек, дистрофии желез внутр.секреции(надпочечники) и НС(невриты, параличи), изменения в сердце и почках, депигментация волос, прекращение роста, потеря аппетита.

4. Гомеостатическая функция почек. Участие почек в регуляции КОС. Процессы ацидо- и аммониогенеза. Титруемая кислотность мочи. Аммонийные соли.

Роль почек в осмо- и волюморегуляции. Почки являются основным органом осморегуляции. Они обеспечивают выделение избытка воды из организма в виде гипотонической мочи при увеличенном содержании воды (гипергидратация) или экономят воду и экскретируют мочу, гипертоническую по отношению к крови, при обезвоживании организма (дегидратация).

После питья воды или при ее избытке в организме снижается концентрация растворенных осмотически активных веществ в крови и падает ее осмоляльность. Это уменьшает активность центральных осморецепторов, расположенных в области супраоптического ядра гипоталамуса, а также периферических осморецепторов, имеющихся в печени, почке и других органах, что приводит к снижению секреции АДГ нейрогипофизом и увеличению выделения воды почкой.

При обезвоживании организма или введении в сосудистое русло гипертонического раствора NaCl увеличивается концентрация осмотически активных веществ в плазме крови, возбуждаются осморецепторы, усиливается секреция АДГ, возрастает всасывание воды в канальцах, уменьшается мочеотделение и выделяется осмотически концентрированная моча.

Помимо осмо- и натриорецепторов, уровень секреции АДГ определяет активность волюморецепторов, воспринимающих изменение объема внутрисосудистой и внеклеточной жидкости.

Роль почек в регуляции ионного состава крови. Почки являются эффекторным органом системы ионного гомеостаза. В организме существуют системы регуляции баланса каждого из ионов. Для некоторых ионов уже описаны специфические рецепторы, например натриорецепторы. Рефлекторная регуляция транспорта ионов в почечных канальцах осуществляется как периферическими, так и центральными нервными механизмами.

Роль почек в регуляции кислотно-основного состояния.

1)поддержание нормальной концентрации бикарбонатов крови: полная реабсорбция бикарбоната; образование доп.кол-в бикарбоната.

2)избирательная экскреция: оснований(в форме бикарбонатов и двузамен.фосфатов), кислот(в форме титруемых к-т и аммонийных солей)

Образование аммонийных солей.

Кровь просвет канальца

NaCl-←NaCl

Na+ ←Na+ ↓

HCO3←NCO3-←H2CO3→H+→ H+→NH4

Глутамин(1)→глутамат → 2*NH3→ NH3→

↓(2)

альфа-КГ ↓

NH4Cl

экскреция 30-50ммоль

(1)глутаминаза, (2)глутамат-ДГ.

Аммиак в просвете - буфер.осн.для связывания ионов Н+ с образованием аммонийного иона – аммониогенез. рН мочи в норме = 6,0 – 6,5.

Ацидогенез

Ацидогенез. Роль почек в сохранении КОС заключается в выведении из кислой крови Н + и из основной — НСО3. В клетках почечных канальцев под воздействием карбоангидразы происходит реакция

СО2 + Н2О -> Н2СО3

Н2СО3 диссоциирует на Н+ и НСО3В канальцевую мочу поступает бикарбонат натрия, который диссоциирует на Na и НСО3. Н+ из клеток почечных канальцев поступают в канальцевую мочу и, соединясь с НСО3, образуют Н2СО3, из которой диссоциируют Н2О и СО2. В свою очередь, натрий из канальцевой мочи поступает в канальцевые клетки и, соединяясь с НСО3, в виде бикарбоната натрия поступает в венозную кровь капилляров канальцев. СО2, образовавшийся в канальцевой моче, поступает в канальцевые клетки, где также под влиянием карбоангидразы и реакции С02 + Н20 образуется угольная кислота Н2СО3, которая диссоциирует на Н+ и НСО3

В канальцевой моче содержится соль фосфата натрия (Na2HPO4), которая диссоциирует на Na+ и НРО4. Na из канальцевой клетки перемещается в канальцевую мочу, где образуется NaH2PO4 — кислая соль фосфата натрия, которая выводится с мочой. Na+ из канальцевой мочи перемещается в канальцевые клетки, где соединяется с НСО3 и в виде NaHCO3 поступает в венозную кровь капилляров канальцев.

• Титруемую кислотность мочи определяют титрованием ее 0,1 н. NaOH. Титрование продолжают до тех пор, пока рН мочи не достигнет величины рН плазмы крови (7,4). Конец титрования определяют выравниванием цвета мочи с исходным цветом буфера (в состав буфера входит моно- и дифосфат). Израсходованное на титрование количество щелочи делят на 10, умножают на суточное количество мочи. Таким образом, определяют количество титруемых кислот, выделенных за сутки в мл 0,1 н. раствора NaOH.

Билет№34

1. Распад хромопротеинов в тканях. Фазы превращений билирубина. Исследование желчных пигментов с диагностической целью.

У взрослого человека 700-900г гемоглобина; ежесут.распад.0,01часть, т.е 8-9г. Нв превращ.в желчные пигменты.

Осн. Поставщик – эритроциты, которые живут 120дней;при их разруш. Гемогл. →в кровь.

В крови Нв встреч.с белком гаптоглобином(Нр):

Это гемопротеин, транспорт-ся с альфа-2-глобул.фракцией, имеет 2 центра связывания с Нв и в комплексе с Нв не вывод.с мочой

Нр состоит из 4 п/п цепей – 2альфа и 2бета – и имеют 3 нег.типа: Нр1-1, Нр1-2, Нр2-2

Нр строго индивид.для каждого человека. Его исп.для установления отцовства, материнства и т.п.

Нв-Нр комплекс→в кл.РЭС-гистиоциты, кл.Купфера, кл.кр.к.мозга.

Стадии превращения Нв в желчные пигменты:

1)В клетках РЭС

Под действ.гем-оксигеназ.системы(НАДФ, вит.С, тетрагидрофолиевая к-та) превращается в вердоглобин.

Нв+Нр→комплекс

→О2, НАДФН2 ↓Р450, ТГФК, вит.С, гемоксигеназа, →гаптоглобин

НАДФ, Н2О←

Вердоглобин

Fe3+← ↓→глобин→СО

Биливердин – 1й желч.пигмент, зеленый, не токсичный, хорошо раств.в воде.

Биливердин- ↓восст-е

редуктаза,

НАДФН2

Билирубин – пигмент красно-корич.цвета, токсичен, нераств.в воде;обнаруж.в крови – непрямой, несвязанный, неконъюгированный. В крови абсорбирован на альбуминах. В комплексе с последним теряет токсичность, становится хорошо растворим в воде, но с мочой не выводится.

Непрямой несвяз.б/р – для его обнаруж. Необх.осадить Б спиртом или кофеином, затем провести диазореакцию. Он образуется к летках РЭС.

2) Превращение б/р в гепатоцитах.

Идет в 3 фазы:

1. Б\р подходит к гепатоциту, отсоед-ся от альбумина и при участии y и z-протеинов(спец.Б лигандины)поступают в цитозоль гепатоцита, затем в ЭПС

2. В ЭПС гепатоцита: б/р конъюгтрует с УДФГК(акт.фотма глюкурон.к-ты) б/р+УДФГК→БМГ(моно-)→БДГ(ди-)

3. 75% БДГ поступает в желч.пузырь против градиента конц., т.е. это Е-завис.транспорт. Из ж.п. →тон.кишечниу. До 25% БДГ пост.в кровь.

Обнаруж. В крови б/р прямой конъюгированный связанный. Прямой – т.к. он сразу реагирует с диазор-вом Эрлихаю В абс.величинах уровень б/рне превыш. 5 мкмоль/л. Конъюг.-с глюкурон.к-той, возник.хим.свзь;глюкур.к-та присоед.через остатки пропионовой к-ты. Происходит уменьш. Токсичности путем увелич-я р-римости.

3) Превращ.б/р в ЖКТ

БДГ

В тон. ↓→глюк.к-та

кишке

мезобилирубин

восст-е↓редуктазы норм.м/флоры

мезобилиноген(уробилиноген) – его часть всас.через вена порта, поступ.в печень, а там разруш.до пирролов, монодипирролов, а они снова возвращ.в кишечник или вывод. с мочой.

↓

Cтеркобилиноген →с содержимым кишечника и окраш.его; при участии воздуха окисл.в стеркобилин.

(нормальный пигмент кала и мочи)

↓

Через с-му геморроидальных вен всас. →в большой круг→вывод.с мочой

При патологии в печени нарушается превращение мезобилиногена(уробилиногена)в пирролы, и он поступает в кровь, оказывая токсическое действие на ЦНС и др., а затем выводится с мочой. Т.о., это патологический комп.мочи.

Клинический интерес представляет:

• С мочой выводится повыш.содерж.уробилиногена→недостаточность функции печени(печеночная или гемолитическая желтуха – потеря печенью способности извлекать пигмент из крови воротной вены)

• Исчезновение стеркобилиногена из мочи при наличии б/р и биливердина→полное прекращение поступления желчи в кишечник(при желчекаменной болезни, рак.поражениях поджел.железы)

2. Биосинтез холестерина, последовательность реакций до образования мевалоновой кислоты, представление о дальнейших этапах. Транспорт холестерина. Холестерин и атеросклероз.

Происходит в цитозоле клеток. Можно выделить 3 этапа:

1)Образование мевалоната.

2 мол-лы Ац-КоА конденсир-ся тиолазой →ацетоАц-КоА. Гидроксиметилглутарил-КоА-синтаза присоед-ет третий ацетильный остаток с обр-ем ГМГ-КоА(3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА). Далее под действием ГМГ-КоА-редуктазы идет восстановление ГМГ-КоА до мевалоната с использованием 2 мол. НАДФН.

2)Образование сквалена.

Мевалонат превращ. В пятиуглеродную изопреноидную стр-ру, содержащую пирофосфат – изопентенилпирофосфат, 2 мол-лы которого конденсируются с обр. геранилпирофосфата. Присоединение еще одной изопрен.единицы→фарнезилпирофосфат(15 С-ат), 2 мол-лы которого конденсир-ся с обр. сквалена(30 С-атомов, имеет линейную стр-ру)

3)Образование холестерола

Сквален(ф.циклаза)→ланостерол(4 конденсированных цикла и 30 С-ат.) →…20р-ций.. →холестерол(27 С-ат)

Транспорт

Транпортируется кровью только в составе ЛП, обеспечивающих поступление в ткани экзогенного ХС, определяют потоки ХС между органами и выведение избытка ХС из организма.

-- транспорт экзогенного ХС

ХС поступает с пищей 300-500мг/сут, в осн.в виде эфиров. Гидролиз, всас-е в сост.мицелл, этерификация в кл.слизистой кишечника→своб.ХС и его эфиры включ.в сост.ХМ и поступ.в кровь. После удаления жиров из ХМ под действием ЛП-липазы ХС в составе остаточных ХМ→печень. Поступает механизмом эндоцитоза, гидролизуется ферментами лизосом и образ.свободный ХС.

-- транспорт эндогенного ХС в составе ЛОНП(пре-бета-ЛП)

Печень – основное место синтеза эндогенного ХС из Ац-КоА. Он соед.с экзогенным в сост.остаточных ХМ→общий фонд ХС. В гепатоцитах триацилглицеролы и ХС упаков-ся в ЛПОНП→секретируются в кровь, где на них действует ЛП-липаза и гидролизует из до глицерола и ЖК.

-- транспорт ХС в составе ЛПНП.

Содержат 55%ХС и его эфиров. Таким образом доставляется в ткани и печень(75%), имеющие на своей пов-ти рецептор ЛПНП, содержащий углевод.часть.

-- роль ЛПВП

Синтезируются в печени и немного в тонком киш. Переносят ХС и фосфоглицерины в печень. Также обратный транспорт ХС в печень осущ. с помощью ЛПНП, после этого выдел.в виде производных с фекалиями.

Атеросклероз (от греч. ἀθέρος, «мякина, кашица» и σκληρός, «твёрдый, плотный») — хроническое заболевание артерий эластического и мышечно-эластического типа, возникающее вследствие нарушения липидного обмена и сопровождающееся отложением холестерина и некоторых фракций липопротеидов в интиме сосудов. Отложения формируются в виде атероматозных бляшек. Последующее разрастание в них соединительной ткани (склероз), и кальциноз стенки сосуда приводят к деформации и сужению просвета вплоть до облитерации (закупорки).

Атерогенными свойствами обладают не все липопротеиды, а только низкой (ЛПНП) и очень низкой плотности (ЛПОНП).

3. Гормоны поджелудочной железы. Химическое строение и участие в обменных процессах.

Инсулин. Выраб-ся бета-клетками панкреатических островков пожд.железы. Белковой природы; имеет 2 п/п цепи; 51 АК соединены 2мя дисульфидными мостиками; цепь А – 21членный пептид; В-пептид – 30АК. Короткоживущий белок. Период п/распада = 10мин.

Механизм действия: увеличение содержания глю в крови => усил.секреции инсулина(по типу обратной связи). Также секреция инсулина – Са-зависимый процесс: при дефиците Са, даже при повышенном уровне сахара, секреция инсулина снижается.

Секреция: 1)Быстрая фаза. Немедленная секреция инсулина после глюкозного стимула(5-10мин). 2)Медленная фаза. Медленная секреция из гранул бета-клеток до понижения уровня сахара в крови до 3,5-5,5ммоль/л. Идет до прекращения глюкозного стимула.

Биологическая роль: сниж.уровня глю в крови, увеличение запасов глк в липидах, усил.анаболических процессов, увелич.скорости утилизации глю в тканях. +апосредованное влияние на вод.и минер.обмены.

Гипофункция:сахар.диабет:полиурия,полидипсия, полифагия, гипергликемия, глюкозурия; усил.распад глк в печени и мышцах, замедление биосинтеза Б и Ж, уменьш.скорости окисл.глю в тканях; развитие «-»азотистого баланса, увелич.содерж.ХС и др.липидов в крови.

Глюкагон. Альфа-кл. -//-. 1 линейная п/п цепь из 29 АК.

Механизм действия: связ.со специфич.рецепторами мембраны клеток =>глюкагон-рецепторный комплекс, активирующий аденилатциклазу и образ-е цАМФ =>активир.протеинкиназу =>фосфорилирует киназу фосфорилазы и гликогенсинтетазу =>ускорение распада глк и торможение его синтеза в печени.

Биологическая роль: гипергликемический фактор. Увелич.конц.глю в крови за счет распада глк в печени. Органы-мишени:печень, миокард, жир.ткань, но не скелет.мышцы.

4. Мышечная ткань. Химический состав, возрастные особенности. Химизм мышечного сокращения. Источники энергии.

Составляет 40-42%от массы тела. Основная f-обеспечить подвижность путем сокращения и последующего расслабления. При этом осущ.работа, связанная с превращением химической Е в механическую.

Мышцы: 1)гладкие(непроизвольные) 2)П/п: 1.скелетные(произвольные), 2.сердечная(непроизв.)

Имеют разный механизм регуляции.

Гладкие иннервируются ВНС;представлены в киш.тракте, мочев.пузыре, кров.сосудах, матке, мочеточнике, семявыв.протоке. Клетки одноядерные, веретенообразные, актин(А)расположен прод.тяжами, формируя многочисл.тонкте нити. В расслаб.мышце миозин(М)в неполяриз.форме. Полимеризация М(формирование толстых нитей)просих.в процессе сокращения.

Скелет.мышцы сокр-ся с большей скоростью, иннерв.соматич.НС; кл.серд.мышцы не явл.многоядер. и соед.с помощью вставочн.дисков(близки к z-дискам по f)

Поперечно-полосатые.

До 50мм в длину, толщиной до 50мкм;это многоядерные кл., т.к. возникли в онтогенезе в рез-те слияния неск.кл. Имеют: 1)мембр,(сарколемма) 2)цитоплазму(сарко-), 3)органеллы, ответственные за сокращение=миофибриллы, 4)ЭПР(депо Са), 5)глк и гликолитич.ферменты, АТФ и креатинфостат, 6)Б дистрофин.

Саркомер – повтор.элемент. полоса А, полоса Н, z-линия, М-линия.

Толстые d=15нм, содерж.М; тонкие d=3нм, содерж.А, тропомиозин, тропонин.

К z-пластинке присоед.концы:*ТМ, *Тинина – Б., соед.толстые филаменты с z-дисками, *А, кот.присоед.концы F-актина.

В М-линиях –миомезин – соед. «хвосты» М и КФкиназа.

Химич. состав

75-80%-Н2О

20-25%-сухой остаток: *85%-Б: стромин(коллаген и эластин), саркоплазматич.Б(миоальбумин, миоглобулин, ферменты гликолиза и гликогенолиза), сократит.(А,М,ТМ,Фн); *15%-другие: N-содерж.(глутамин, карнозин, ансерин, креатин, креатинин, своб.АК), Р-содерж. (КФ, АТФ и др.нуклеотиды), Л(фосфоглицериды, ХС), мин.в-ва, У(осн. – глк)

Карнозин:

Мышечные Белки:

• Миозин 520кДа

50% от всех миофибриллярных Б

Гл. f – при физ.значениях ионной силы, pH, Са2+ мол-лы М спонтанно обр.волокна

- обл. АТФ-азной активностью: АТФ+Н2О ⇄ АДФ + Фн + Н

- М связ. F-актин →мыш.сокращение.

Строение: 6 попарно идентич.субъед.; 2 тяж.и 4 легкие цепи

Глоб.головки имеют центры связ-я с АТФ и 2 участка – с лег.цепями. Головки прикреп.с помощью шарнира – деспирализ.участок. В филаменте они обращ.наружу, а хвосты стыкуются в центре линии М.

• А 42 кДа

20% от всех Б мышц

Актин+АТФ⇄ (Mg2+)F-актин –АДФ-Фн(АТФ для конформац.изменений)

• Тропомиозин 65кДа, 4-30%(в п/п мышцах мало, в гл.-много)

1 мол. ТМ на 7 мол.А→устойч.стра-ра тонк.филамент.

Тропониновый комплекс: -Тн-Т→обеспеч.связь с ТМ, -Тн-J→ингибир.АТФазную акт-ть М, -Тн-L→связ.Са2+

Субъед. J,L имеют глобуляр.головку, а Т-длинный хвост, кот.связ. с ТМ и опред.положение всего комплекса на тонкой филаменте.

Механизм мышечного сокращения.

При взаимод.нитей М и А происх.преобр-е хим. Е от макроэрг.связей в механич. Е.

1 стадия: гидролиз АТФ М-ом идет быстро

2 ст.: продукты р-ции – АДФ, Фн – высвоб.мелденно и связаны с головкой М, кот.может вращаться под большими углами.

3 ст.: при поступ.сигнала сокр-я головки М прочно связ.с А-филаментом под углом 90→обр-е актомиозин-АДФ и высвоб-ся Фн.

4 ст.: поскольку наим.Е актомиоз.связь имеет при угле 45, то происх.наклон миоз.головки на 45, что сопровожд.выделением АДФ и скольжением тонк.А-нити вдоль толстой→укорочение саркомера на 10-15нм, а затем новая АТФ связ-ся с М-головками в актомиозине→отсоединение А от М и возвращает систему к 1 фазе.

КПД ок.50% - довольно высок.

Источники АТФ:

Кол-во АТФ такое незначит., что его хватило бы на долю секунды→система регенерации.

1)КФК-реакция: КФ+АДФ(КФК)⇄К+АМФ

2)с помощью аденилаткиназы=миокиназы: АДФ+АДФ(Mg2+)⇄АТФ +АМФ

3)гликолиз и гликогеноллиз – в белых мышцах преобл.анаэробный гликолиз(быстрые мышцы)

4)аэробные процессы, связанные с окислит.фосфорилированием(преобл.в красных – медленных м.): аэробгликолиз, ЦТК, окисление ЖК, исп-е кетоновых тел.

Основные субстраты энегр.обмена:

1. В покоящ.мышцах – своб.ЖК и кет.тела

2. При умер. мыш. нагрузке – в доп.к ним: Глю→ПВК→АцКоА→ЦТК

3. При макс.мыш.наргузке – глк(путем анаэро.гликогенолиза до лактата)

Помогают дипептиды карнозина и ансерина.

БИЛЕТ № 35

1. Современные представления о строении белков. Уровни структуры белковой молекулы. Видовая специфичность белков. Конформация белковой молекулы (вторичная и третичная структуры). Типы связей в белках. Четвертичный уровень структуры.

Первичная структура белка: последовательность а/к в полипептидной цепи соединенные пептидной связью (ковалентная). Последовательность а/к, их количество, лежат в основе первичной структуры белка, в которой заложена информация о последующих уровнях структуры и биологических функциях белка. Вторичная структура белка: 1) а-спираль имеет жесткие параметры – правозакрученная спираль, шаг спирали между двумя витками 3,6 а/к, высота 0,54 нм, конформация повторяется через 5 витков или 18 а/к, многочисленные Н связи между группами NH и С-О от первой к четвертой а/к-те. 2) бета структура – слоисто-складчатая, удерживается водородными связями, пептидные цепи располагаются антипараллельно. 3) неупорядоченная нерегулярная структура – а+в структуры – перекрест где встречаются а/ альфа и бета. Третичная структура белка: упаковка полипептидной цепи в пространстве. 1) в фибриллярных белках – коллаген и эластин – 3 а-спираль, бета слой (актин, миозин) 2) в глобулярных белках – все три типа вторичных структур. Два типа связи в третичной структуре: 1) ковалентная – пептидная и дисульфидная 2) слабые связи – многочисленные водородные связи, ионные взаимодействия. Упаковка идет таким образом, что гидрофобные связи находятся ниже (по типу жирной капли) – легко разрываются при изменении рН, температуры, ионов. Четвертичная структура – это ассоциация 4х субъединиц, которые определенным образом ориентированны в пространстве относительно друг друга. Для того чтобы Нb удерживался в форме тетрамера возникают связи между одинаковыми полипептидными цепочками, а также между разными полипептидными цепочками. Субъединицы расположены в пространстве таким образом, что в центре Нb образуется центральная полость (впадина), в которой находятся 2,3-дифосфоглицириновая кислота. По мере присоединения кислорода к молекуле гемоглобина конформация четвертичной структуры меняется, при этом альфа цепи сближаются, бета расходятся, т.о. молекула Нb как бы дышит Присоединяется одна молекула кислорода к первой субъединице, что приводит к конформационным изменениям других субъединиц.

2. Переваривание и всасывание простых и сложных липидов в желудочно-кишечном тракте. Основные этапы: эмульгирование, липолиз, мицеллярная и мукозная стадии, транспорт продуктов гидролиза, их использование.

Расщепление липидов происходит в 12—перстной кишке, куда поступают липаза с соком поджелудочной железы и конъюгированные желчные кислоты в составе желчи. Эмульгирование жира — обязательное условие для переваривания, так как делает гидрофобный субстрат более доступным для действия гидролитических ферментов — липаз. Эмульгирование происходит при участии желчных кислот , которые из—за своей амфифильности, окружают каплю жира и снижают поверхностное натяжение, что приводит к дроблению капли.

Гидролиз жира осуществляется при участии панкреатической липазы , которая, сорбируясь на поверхности капель жира, расщепляет эфирные связи в триацилглицеринах (ТАГ). Жирные кислоты отщепляются прежде всего из  —положения. В результате образуется — диацилглицерин, затем  —моноацилглицерин, который является основным продуктом гидролиза:

Всасывание происходит также при участии желчных кислот, которые образуют вместе с моноацилглицеринами, холестерином и жирными кислотами смешанные мицеллы — растворимые комплексы, обеспечивающие переход продуктов гидролиза в клетки слизистой кишечника. Желчные кислоты с током крови доставляются в печень, затем снова секретируются желчью в кишечник, то есть повторно используются, циркулируя по кругу: печень — кишечник — печень.